Esbriet

KLINIKAI FARMAKOLÓGIA

Hatásmechanizmus

A pirfenidon hatásmechanizmusa az IPF kezelésében nem bizonyított.

Farmakodinamika

Kardiális elektrofiziológia

Az ESBRIET QT-intervallumra gyakorolt hatását 160 egészséges felnőtt önkéntes bevonásával végzett randomizált, placebo és pozitív kontrollált párhuzamos vizsgálatban értékelték. Az önkéntesek 10 napon keresztül kaptak ESBRIET 2403 mg/nap (ajánlott adag) és 4005 mg/nap (ajánlott adag 1,6-szorosa) vagy placebót, illetve 400 mg moxifloxacin egyszeri adagját (aktív kontroll).

A placebóhoz képest a vizsgálat-specifikus QT-intervallum maximális átlagos változása a kiindulási értékhez képest 3,2 milliszekundum (ms), illetve 2,2 ms volt az ESBRIET 2403 mg/nap és 4005 mg/nap esetében. Egyetlen önkéntesnél sem volt 480 ms-nál nagyobb QTc-intervallum vagy 60 ms-nál nagyobb változás a kiindulási értékhez képest. Bár ebben a vizsgálatban nem volt bizonyíték arra, hogy az ESBRIET meghosszabbította volna a QTc-intervallumot, végleges következtetést nem lehet levonni, mivel a pozitív kontroll (moxifloxacin) nem a várt módon teljesített ebben a vizsgálatban, és az ESBRIET 4005 mg/nap (a maximális ajánlott adag 1,7-szerese) nem fedezte a pirfenidon-expozíció maximális növekedését a fluvoxamin, egy erős CYP1A2-gátló együttes alkalmazásával.

Farmakokinetika

Az abszorpció

A 801 mg ESBRIET (három 267 mg-os kapszula) egyszeri szájon át történő beadása után a maximális megfigyelt plazmakoncentráció (Cmax) 30 perc és 4 óra között (medián idő 0,5 óra) alakult ki. Az étel csökkentette a felszívódás sebességét és mértékét. A medián Tmax 0,5 óráról 3 órára nőtt étkezés hatására. A maximális plazmakoncentráció (Cmax) és az AUC0-inf körülbelül 49%-kal, illetve 16%-kal csökkent étkezés hatására.

A 801 mg-os tabletta és három 267 mg-os kapszula összehasonlításakor éhgyomri állapotban kimutatták a bioekvivalenciát. Az étkezés pirfenidon-expozícióra gyakorolt hatása a tabletta és a kapszulaformulák között konzisztens volt.

A táplált csoportban a mellékhatások gyakoriságának csökkenését figyelték meg az éheztetett csoporthoz képest. Az IPF-betegekkel végzett kontrollált vizsgálatokban az ESBRIET-et étkezéssel szedték .

A pirfenidon abszolút biológiai hasznosulását emberben nem határozták meg.

eloszlás

Az ESBRIET a klinikai vizsgálatokban megfigyelt koncentrációtartományban koncentrációfüggetlen módon kötődik az emberi plazmafehérjékhez, elsősorban a szérumalbuminhoz. Az általános átlagos kötődés 58% volt a klinikai vizsgálatokban megfigyelt koncentrációkban (1-10 μg/ml). Az átlagos látszólagos orális megoszlási térfogat megközelítőleg 59-71 liter.

Metabolizmus

A hepatocitákon és májmikroszómákon végzett in vitro profilalkotó vizsgálatok kimutatták, hogy az ESBRIET elsősorban a CYP1A2 és több más CYP (CYP2C9, 2C19, 2D6 és 2E1) által metabolizálódik a májban. Az ESBRIET orális beadása négy metabolit képződését eredményezi. Emberben csak a pirfenidon és az 5-karboxi-pirfenidon van jelen jelentős mennyiségben a plazmában. Az átlagos metabolit-szülőanyag arány körülbelül 0,6 és 0,7 között mozgott.

A pirfenidon metabolizmusát emberben nem vizsgálták hivatalos sugárzással végzett vizsgálatok. In vitro adatok arra utalnak, hogy a metabolitok a megfigyelt metabolitkoncentrációk mellett várhatóan nem lesznek farmakológiailag aktívak.

Elimináció

Az átlagos terminális felezési idő egészséges személyeknél körülbelül 3 óra. A pirfenidon túlnyomórészt 5-karboxi-pirfenidon metabolitként választódik ki, főként a vizelettel (az adag kb. 80%-a). Az ESBRIET nagy része az 5-karboxi metabolitként választódott ki (a visszanyert mennyiség kb. 99,6%-a).

Specifikus populációk

Májelégtelenség

Az ESBRIET és az 5-karboxi-pirfenidon metabolit farmakokinetikáját 12 mérsékelten májkárosodott (Child Pugh B osztály) és 12 normál májfunkciójú alanyon vizsgálták. Az eredmények azt mutatták, hogy a pirfenidon átlagos expozíciója, AUC-je és C-je körülbelül 1,6-, illetve körülbelül 1,4-szeresére nőtt a mérsékelten májkárosodott alanyokban. Az 5-karboxipirfenidon expozíciója nem változott jelentősen a mérsékelten májkárosodott alanyokban.

Veseelégtelenség

A pirfenidon és az 5-karboxipirfenidon metabolit farmakokinetikáját 18 enyhe (CLcr 50-80 ml/perc), közepes (CLcr 30-50 ml/perc) és súlyos (CLcr 30 ml/perc alatti) vesekárosodásban szenvedő (n=6/csoport) és 6 normál CLcr (80 ml/percnél nagyobb vagy azzal egyenlő) vesefunkciójú alanyon vizsgálták. Az eredmények azt mutatták, hogy a pirfenidon szisztémás expozíciója (AUC0-inf) körülbelül 1,4, 1,5 és 1,2-szeresére nőtt az enyhe, közepes és súlyos vesekárosodásban szenvedő alanyoknál. Az 5-karboxi-pirfenidon megfelelő AUC0-inf értéke 1,7-, 3,4- és 5,6-szeresére nőtt, bár az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél a változás statisztikailag nem volt szignifikáns. Az 5-karboxi-pirfenidon veseklírenciája jelentősen csökkent a közepes vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél.

Az ESBRIET farmakokinetikáját és biztonságosságát nem vizsgálták dialízist igénylő, végstádiumú vesebetegségben szenvedő alanyokon.

Geriátriai

A populációs farmakokinetikai elemzés eredményei arra utalnak, hogy idős betegeknél nincs szükség az adagolás módosítására.

Nemek

A populációs farmakokinetikai elemzés eredményei az ESBRIET farmakokinetikájában nem mutattak jelentős különbségeket a férfiak és nők között.

elhízás

A populációs farmakokinetikai elemzés eredményei azt mutatták, hogy az elhízás (30 kg/m²-nél nagyobb vagy azzal egyenlő testtömegindex) nincs jelentős hatással az ESBRIET farmakokinetikájára.

Rasszus

A populációs farmakokinetikai elemzés azt mutatta, hogy a rassznak nincs jelentős hatása a pirfenidon farmakokinetikájára.

A gyógyszerinterakciós vizsgálatok

Citokróm P450 1A2 gátlók

A pirfenidon a citokróm P450 1A2 szubsztrátja. Egy 25 egészséges nemdohányzó és 25 dohányos személyen végzett egyszeri adagolású gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatban az ESBRIET-et fluvoxaminnal együtt adták (50 mg lefekvéskor 3 napig; 50 mg naponta kétszer 3 napig, valamint 50 mg reggel és 100 mg lefekvéskor 4 napig). Nemdohányzóknál a pirfenidon-expozíció körülbelül 4-szeresét, dohányosoknál pedig körülbelül 7-szeresét figyelték meg.

Egy 27 egészséges személyen végzett egyszeri adagolású gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatban 801 mg ESBRIET és 750 mg ciprofloxacin (a CYP1A2 mérsékelt gátlója) együttes alkalmazása a 6. napon (a ciprofloxacint a 2. naptól a 7. napig naponta kétszer 750 mg-ban adagolták) 81%-kal növelte a pirfenidon-expozíciót.

Citokróm P450 1A2 induktorok

25 dohányos és 25 egészséges nemdohányzó személynél egyszeri 801 mg ESBRIET orális adagját követően a szisztémás expozíció a dohányosoknál szignifikánsan alacsonyabb volt a nemdohányzókhoz képest. A pirfenidon AUC0-inf és Cmax értéke dohányosokban 46%-a, illetve 68%-a volt a nemdohányzókénak.

A pirfenidon gátló hatása a P-glikoproteinre (Pgp)

A pirfenidon potenciális gátló hatása a digoxin Pgp által közvetített transzportjára (5.0 μM) pirfenidon hiányában és jelenlétében vizsgáltuk 1 és 1000 μM közötti koncentrációban in vitro rendszerben. A pirfenidon gyenge gátlást (10-30%) mutatott a Pgp által elősegített digoxin B-A kiáramlásra 100 μM és magasabb koncentrációban. A pirfenidon hatását a Pgp-szubsztrát farmakokinetikájára és biztonságosságára emberben nem értékelték.

A pirfenidon gátló hatása a CYP2C9, 2C19 vagy 1A2, 2D6, 3A4

A pirfenidon CYP2C9, 2C19 vagy 1A2 gátlásának potenciálját in vitro 1000 μM-ig terjedő koncentrációban (körülbelül 10-szerese az átlagos humán C ) értékelték. A pirfenidon koncentrációfüggő gátlást mutatott a CYP2C9, 2C19 vagy 1A2, 2D6 és 3A4 esetében. 1000 μM-nál a pirfenidon 30,4%-kal, 27,5%-kal, 34,1%-kal, 21%-kal és 9,6%-kal gátolja ezen enzimek aktivitását. A pirfenidon hatását a CYP2C9, 2C19, 1A2, 2D6 és 3A4 szubsztrátok farmakokinetikájára és biztonságosságára emberben nem vizsgálták.

Klinikai vizsgálatok

Az ESBRIET hatékonyságát IPF-ben szenvedő betegeknél három 3. fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus vizsgálatban (1., 2. és 3. vizsgálat) értékelték.

Az 1. vizsgálat egy 52 hetes vizsgálat volt, amelyben az ESBRIET 2403 mg/nap (n=278) és a placebo (n=277) összehasonlítása történt IPF-ben szenvedő betegeknél. A 2. és a 3. vizsgálat felépítésében szinte teljesen megegyezett egymással, néhány kivételtől eltekintve, beleértve egy köztes dózisú kezelési kart a 2. vizsgálatban. A 2. vizsgálat az ESBRIET 2403 mg/nap (n=174) vagy ESBRIET 1197 mg/nap (n=87) kezelést hasonlította össze a placebóval (n=174), míg a 3. vizsgálat az ESBRIET 2403 mg/nap (n=171) és a placebo (n=173) kezelést hasonlította össze. A vizsgálati gyógyszert naponta háromszor, étellel együtt adták legalább 72 héten keresztül. A betegek addig folytatták a kezelést, amíg az utolsó beteg le nem töltötte a 72 hetes kezelést, amely magában foglalta a körülbelül 120 hetes vizsgálati kezelés megfigyeléseit. Az elsődleges végpont a százalékos előre jelzett erőltetett vitálkapacitás (%FVC) változása volt a kiindulási értéktől a vizsgálat végéig, amelyet az 1. vizsgálatban 52 hét után, a 2. és 3. vizsgálatban pedig 72 hét után mértek.

Az 1., 2. és 3. vizsgálatba olyan felnőtt betegek vettek részt, akiknél az IPF klinikai és radiográfiai diagnózisa (sebészeti tüdőbiopsziával vagy anélkül) fennállt, anélkül, hogy az intersticiális tüdőbetegség alternatív diagnózisának bizonyítéka vagy gyanúja fennállt volna. A támogatható betegeknek a kiinduláskor legalább 50%-os %FVC-vel és legalább 30%-os (1. vizsgálat) vagy 35%-os (2. és 3. vizsgálat) szén-monoxid-diffúziós kapacitással (%DLCO) kellett rendelkezniük. Mindhárom vizsgálatban a betegek több mint 80%-a fejezte be a vizsgálatot.

A három vizsgálatban összesen 1247 IPF-ben szenvedő beteget randomizáltak, akik 2403 mg/nap ESBRIET-et (n=623) vagy placebót (n=624) kaptak. A kiindulási jellemzők általában kiegyensúlyozottak voltak a kezelési csoportokban. A vizsgálati populáció életkora 40 és 80 év között volt (átlagéletkor 67 év). A legtöbb beteg férfi volt (74%), fehér bőrű (95%) és jelenlegi vagy korábbi dohányos (65%). A betegek körülbelül 93%-a felelt meg a nagyfelbontású komputertomográfia (HRCT) alapján a definitív IPF kritériumainak. A kiindulási átlagos %FVC és %DLCO 72%, illetve 46% volt. Megközelítőleg 15%-uk hagyta abba a kezelést mindkét kezelési csoportban.

Változás a kiindulási értéktől a százalékos előre jelzett forszírozott vitális kapacitásban

Az 1. vizsgálatban az elsődleges hatékonysági elemzés a %FVC változására vonatkozóan a kiindulási értéktől az 52. hétig az ESBRIET 2403 mg/nap (n=278) statisztikailag jelentős kezelési hatást mutatott a placebóval (n=277) összehasonlítva, rangsor ANCOVA-t használva, a halálozás miatt hiányzó adatok legalacsonyabb rangú imputálásával. A 2. vizsgálatban a 72. héten statisztikailag szignifikáns különbség volt a %FVC változásában a kiindulási értékhez képest. A 3. vizsgálatban a 72. héten nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a %FVC változásában a kiindulási értékhez képest.

Az 1. ábra az 1. vizsgálatban az 52. héten a kiindulási értékhez képest a %FVC változásának összes határértékre vonatkozó kumulatív eloszlását mutatja be. A tüdőfunkció minden kategorikus csökkenése esetében a csökkenő betegek aránya alacsonyabb volt az ESBRIET-kezelés alatt, mint a placebohatás alatt. A 2. vizsgálat hasonló eredményeket mutatott.

1. ábra: A betegek kumulatív eloszlása a százalékos előre jelzett FVC változás szerint a kiindulási értéktől az 52. hétig (1. vizsgálat). A szaggatott vonalak ≥10%-os csökkenést vagy ≥0%-os csökkenést jeleznek.

A FVC átlagos változása a kiindulási értékhez képest (ml)

Az 1. vizsgálatban az 52. héten az ESBRIET 2403 mg/napot kapó betegeknél az FVC átlagos csökkenése (ml-ben) csökkent (-235 ml) a placebóhoz képest (-428 ml) (átlagos kezelési különbség 193 ml) (lásd a 2. ábrát). A 2. vizsgálatban az ESBRIET 2403 mg/napot kapó betegeknél szintén az FVC térfogat csökkenésének csökkenését figyelték meg a placebóhoz képest (átlagos kezelési különbség 157 ml) a 72. héten. A 3. vizsgálatban nem volt statisztikailag szignifikáns különbség az FVC térfogat csökkenésében.

2. ábra: Az erőltetett vitálkapacitás átlagos változása a kiindulási értékhez képest (1. vizsgálat)

Túlélés

A túlélést az ESBRIET esetében a placebóhoz képest az 1., 2. és 3. vizsgálatban az elsődleges végpont (FVC) alátámasztására végzett feltáró elemzésként értékelték. A teljes halálozást a vizsgálat időtartama és a rendelkezésre álló követési időszak alatt értékelték, függetlenül a halál okától és attól, hogy a betegek folytatták-e a kezelést. Az összmortalitás nem mutatott statisztikailag szignifikáns különbséget (lásd a 3. ábrát).

3. ábra: Az összmortalitás Kaplan-Meier becslései az élethelyzetben – a vizsgálat végén: Az 1., 2. és 3. vizsgálat