Epoprostenol 0,5 mg por és oldószer oldatos infúzióhoz

Farmakoterápiás csoport: Antitrombotikus szerek; Trombocita aggregáció gátlók, kivéve heparin, ATC kód: B01AC09

Hatásmechanizmus:

Az epoprostenol az epoprostenol-nátrium, az epoprostenol mononátriumsója, egy természetesen előforduló prosztaglandin, amelyet az erek intimája termel. Az epoprosztanol a vérlemezke-aggregáció eddig ismert legerősebb gátlója. Emellett erős értágító hatású is.

Az epoprosztanol számos hatása az adenilát-cikláz stimulálásán keresztül érvényesül, ami a ciklikus adenozin-3’5′ monofoszfát (cAMP) intracelluláris szintjének emelkedéséhez vezet. Az adenilát-cikláz szekvenciális stimulációját, majd a foszfodiészteráz aktiválását írták le a humán vérlemezkékben. Az emelkedett cAMP-szintek a kalcium eltávolításának serkentésével szabályozzák az intracelluláris kalciumkoncentrációt, és így a vérlemezke-aggregációt végső soron a citoplazmatikus kalcium csökkenése gátolja, amelytől a vérlemezke alakváltozása, az aggregáció és a felszabadulási reakció függ.

Farmakodinamikai hatások

A 4ng/kg/min 30 percen át történő beadásának nem mutattak jelentős hatást a szívfrekvenciára vagy a vérnyomásra, bár arcpirulás előfordulhat ezeken a szinteken.

Tüdőartériás hipertónia

Az epoprosztanol akár 15 perces intravénás infúziója a szívindex (CI) és a lökettérfogat (SV) dózisfüggő növekedését, valamint a pulmonális érellenállás (PVR), a teljes pulmonális ellenállás (TPR) és az átlagos szisztémás artériás nyomás (SAPm) dózisfüggő csökkenését eredményezte. Az epoprosztanol hatása a tüdőartéria középnyomására (PAPm) PPH-s betegeknél változó és kisebb mértékű volt.

Az epoprostenol krónikus folyamatos infúzióját idiopátiás vagy örökletes PAH-ban szenvedő betegeknél 2 prospektív, nyílt, randomizált, 8 és 12 hetes időtartamú (N=25, illetve N=81) vizsgálatban vizsgálták, amelyben az epoprostenolt és a hagyományos terápiát hasonlították össze a csak hagyományos terápiával. A hagyományos terápia a betegek között változott, és a következők egy részét vagy mindegyikét tartalmazta: véralvadásgátlók lényegében minden betegnél; orális értágítók, diuretikumok és digoxin a betegek felénél-kétharmadánál; és kiegészítő oxigén a betegek körülbelül felénél. Két New York Heart Association (NYHA) II. funkcionális osztályba sorolt beteg kivételével minden beteg III. vagy IV. funkcionális osztályba tartozott. Mivel a két vizsgálat eredményei hasonlóak voltak, az összevont eredményeket ismertetjük. A 6 perces sétapróba együttes kiindulási mediánértéke a hagyományos terápiás csoportban és az epoprostenol plusz hagyományos terápiás csoportban 266 méter, illetve 301 méter volt

A kiindulási értékhez képest javult a szívindex (0,33 vs. -0,12 L/min/m2), a stroke-térfogat (6,01 vs. -1,32 ml/ütés), az artériás oxigéntelítettség (1,62 vs. -0.85%), az átlagos tüdőartériás nyomás (-5,39 vs. 1,45 mm Hg), az átlagos jobb pitvari nyomás (-2,26 vs. 0,59 mm Hg), a teljes tüdőellenállás (-4,52 vs. 1,41 Wood U), a pulmonális érellenállás (-3,60 vs. 1,27 Wood U) és a szisztémás érellenállás (-4,31 vs. 0,18 Wood U) statisztikailag különbözött az epoprostenolt krónikusan kapó és a nem kapó betegek között. Az átlagos szisztémás artériás nyomás nem különbözött szignifikánsan a két csoport között (-4,33 vs. -3,05 mm Hg). Úgy tűnt, hogy ezek a hemodinamikai javulások fennmaradnak, ha az epoprostenolt legalább 36 hónapig adták egy nyílt, nem randomizált vizsgálatban.

Statisztikailag szignifikáns javulást figyeltek meg a 6MWT-vel mért terhelhetőségben (p=0,001) a 8 vagy 12 héten keresztül folyamatos intravénás epoprostenolt és hagyományos terápiát kapó betegeknél (N=52) a csak hagyományos terápiát kapó betegekhez képest (N=54) (8. és 12. heti kombinált változás a kiindulási értékhez képest – medián: 49 vs. -4 méter; átlag: 55 vs. -4 méter). A javulás már a terápia első hetében megmutatkozott. A 12 hetes vizsgálatban a kezelési időszak végén a túlélés javult a NYHA III. és IV. funkcionális osztályba tartozó betegeknél. A csak hagyományos terápiát kapó 40 beteg közül nyolc (20%) meghalt, míg az epoprostenolt kapó 41 beteg közül egy sem (p=0,003).

Az epoprostenol krónikus folyamatos infúzióját PAH/SSD-s betegeknél egy 12 hetes prospektív, nyílt, randomizált vizsgálatban vizsgálták, amelyben az epoprostenolt és a hagyományos terápiát (N = 56) hasonlították össze a csak hagyományos terápiával (N = 55). Az 5 NYHA II. funkcionális osztályú beteg kivételével valamennyi beteg III. vagy IV. funkcionális osztályú volt. A hagyományos terápia a betegek között eltérő volt, és a következők közül néhányat vagy az összeset tartalmazta: véralvadásgátlók lényegében minden betegnél, kiegészítő oxigén és vízhajtók a betegek kétharmadánál, orális értágítók a betegek 40%-ánál, és digoxin a betegek egyharmadánál. A vizsgálat elsődleges hatékonysági végpontja a 6MWT javulása volt. A medián kiindulási érték a hagyományos terápiás csoportban és az epoprostenol plusz hagyományos terápiás csoportban 240 méter, illetve 270 méter volt. Az epoprostenolt krónikusan kapó betegeknél a 12 hetes kezelés után statisztikailag szignifikánsan nőtt a CI, és statisztikailag szignifikánsan csökkent a PAPm, a RAPm, a PVR és a SAPm a nem epoprostenolt kapó betegekhez képest.

12 hét alatt statisztikai különbség (p<0.001) a 6MWT kiindulási értékéhez viszonyított változásában az epoprostenolt és hagyományos terápiát kapó csoportban a csak hagyományos terápiát kapó csoporthoz képest (medián: 63,5 vs. -36,0 méter; átlag: 42,9 vs. -40,7 méter).

A kezelés első hetének végén néhány betegnél már javulás volt tapasztalható. A terhelhetőség növekedését a Borg Dyspnoe Indexszel mért dyspnoe statisztikailag szignifikáns javulása kísérte. A 12. héten az epoprostenollal kezelt 51 beteg közül 21-nél (41%) javult a NYHA funkcionális osztály, míg a csak hagyományos terápiával kezelt 48 beteg közül senkinél. Ugyanakkor mindkét kezelési csoportban több betegnél (28/51 epoprostenollal kezelt és 35/48 csak hagyományos terápiával kezelt betegnél) nem változott a funkcionális osztály, és 2/51 (4%) epoprostenollal kezelt és 13/48 (27%) csak hagyományos terápiával kezelt betegnél romlott.

A 12 hetes túlélésben nem volt statisztikai különbség az epoprostenollal kezelt PAH/SSD betegeknél a csak hagyományos terápiát kapó betegekhez képest. A kezelési időszak végén az epoprostenolt kapó 56 betegből 4 (7%) halt meg, míg a csak hagyományos terápiát kapó 55 betegből 5 (9%).

Renális dialízis:

Az epoprostenol trombocitaaggregációra gyakorolt hatása dózisfüggő, ha 2 és 16 ng/kg/min között intravénásan adják, és az adenozin-difoszfát által kiváltott aggregáció jelentős gátlása 4ng/kg/min vagy annál nagyobb dózisban figyelhető meg.

A vérlemezkékre gyakorolt hatás az infúzió megszakítását követő 2 órán belül megszűnik, és az epoprosztanol okozta hemodinamikai változások az 1-16 ng/kg/min adagban adott 60 perces infúzió befejezését követő 10 percen belül visszatérnek a kiindulási szintre.

Az epoproszténol-nátrium nagyobb keringő dózisai (20 nanogramm/kg/min) szétszórják a keringő trombocitaaggregátumokat és akár kétszeresére növelik a bőrvérzési időt.

Az epoprostenol körülbelül 50%-kal potencírozza a heparin véralvadásgátló hatását, valószínűleg csökkentve a heparin semlegesítő faktor felszabadulását.

Hat heparinkontrollált vizsgálat és öt sürgősségi vizsgálat vizsgálta az epoprostenol helyét a vesedialízis általános kezelésében, különböző technikákkal. A hatékonyság elsődleges mérései közé tartozott a BUN és a kreatinin intradialitikus eltávolítása, a folyadék intradialitikus eltávolítása (ultrafiltráció) és a véralvadás az extrakorporális körön belül.

Súlyos alvadás (a dialízis tartósan felfüggesztve, vagy művese cseréjét igénylő) az epoprostenol-dialízisek kb. 9%-ában (n=56) és a heparin-dialízisek <1%-ában (n=1) fordult elő a nagyobb kontrollált vizsgálatok és a sürgősségi vizsgálatok során. A legtöbb epoprostenol-dialízist (67%), amelynél művese cseréjére volt szükség, később epoprostenollal végezték el vérrögképződés nélkül. A 27 epoprosztanolos dialízisből 9 azonban többszöri próbálkozást követően sikertelen volt.

A technikai nehézségektől függetlenül, amelyek mindkét kezelésnél ritkán fordultak elő, az epoprosztenol-dialízisek 93%-ában és a heparin-dialízisek 99%-ában nem fordult elő súlyos, dialízist korlátozó vérrögképződés.

Kisebb mértékű (beavatkozást igénylő, de a dialízist tartósan nem felfüggesztő vagy a művese cseréjét nem igénylő) vérrögképződésről gyakrabban számoltak be epoprostenol-, mint heparin-dialízisek során. A heparinnal végzett dialízisek egyikénél sem, az epoprostenollal végzett dialízisek 5%-ánál (n=32) fordult elő kisebb mértékű vérrögképződés.

Látható (beavatkozást nem igénylő) vérrögképződésről az epoprostenolos dialízisek további 31%-ában és a heparinos dialízisek 5%-ában számoltak be.

Azért, hogy megállapítsák, hogy a fokozott vérzésveszélynek kitett vesedializált betegek epoprostenollal ritkábban véreznek, mint heparinnal, 2 nagy prospektív, kontrollált vizsgálatot végeztek. Minden beteget véletlenszerűen osztottak be heparin- vagy epoproszténol-dialízisek sorozatába, és az egyik vizsgálatban legfeljebb 6 dialízist, a másik vizsgálatban legfeljebb 3 dialízist kaptak bejárásonként.

A vérzésveszélyt a következőképpen határozták meg:

Nagyon magas kockázat – aktív vérzés jelenléte a dialízis megkezdésekor

Nagy kockázat – a dialízist megelőző 3 napon belül volt olyan aktív vérzés, amely a dialízis előtti szakaszban megszűnt; vagy a dialízist megelőző 3 napon belül műtéti vagy traumás sérülés

Tizenkét, a vérzés szempontjából nagyon magas kockázatú beteg 35 epoprostenol-dialízist, 11 beteg pedig 28 heparin-dialízist kapott a nagyobb kontrollált vizsgálatokban. Tizenhat beteg 24 epoprostenol-dialízist kapott sürgősségi vizsgálatokban.

A nagyobb kontrollált vizsgálatokban, amikor az összes dialízist összevonták az egyes kezelések (heparin vagy epoprostenol) esetében, több heparinos beteg vérzett a dialízist megelőző napon (N=13/17 vs. 8/23), a dialízis napján (N=25/28 vs. 16/35) és a dialízist követő napon (N=16/24 vs. 5/24), mint az epoprostenolos betegek ugyanezen időszakokban.

Azokat a betegeket, akik továbbra is véreztek, a vérzés súlyosságának változása szempontjából értékelték. E betegeknél a vérzés súlyossága a dialízist megelőző napon és a dialízis napján gyakrabban javult epoprostenol (predialízis: N=4/8; dialízis: N=6/16), mint heparin (predialízis: N=4/13; dialízis: N=4/25) mellett. A dialízis utáni napokon azonban az epoprostenol (N=1/5) esetében a heparinhoz (N=8/16) képest fordított arányt figyeltek meg. A vérzés súlyossága csak 1 dialízisnap alatt romlott epoprostenollal (N=1/16), míg heparinnal 5 dialízisnap (N=5/25) és 2 dialízis előtti nap (N=2/13) alatt romlott.

A betegeket, akiknél nem volt egyértelmű bizonyíték a vérzésre közvetlenül az első vizsgált dialízis előtt, de akik az azt megelőző 3 napon belül véreztek, magas vérzésveszélyűnek minősítették. Tizenkilenc beteg 51 heparin-dialízist és 19 beteg 44 epoprostenol-dialízist kapott a nagyobb kontrollált vizsgálatokban.

Az összes dialízist összevetve úgy tűnt, hogy a dialízis előtti (N=12/25 vs. 8/32), a dialízis előtti (23/44 vs. 14/51) és a dialízis utáni (8/34 vs. 5/44) napokban valamivel több epoprostenolos beteg vérzett, mint a heparinos betegek ugyanezen időszakokban.