Első lábközépcsont

Heterotóp csontképződés/ektópiás meszesedés

A heterotóp csontosodás olyan betegségei, amelyekben a csont a csontvázon kívül, a lágyrészekben alakul ki (18-13C táblázat).53 A differenciálódási és érési folyamatok diszregulációja teszi lehetővé, hogy a prekurzor sejtek oszteoblasztokká fejlődjenek, amelyek aztán normális endokondrális vagy membráncsontot termelnek, de abnormális, vázon kívüli helyeken. Sporadikus heterotóp csontképződés fordul elő súlyos sebek és égési sérülések helyén, gerincvelő-sérülések után és nyomásfekélyek területén. A Fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP, MIM 135100) az ektopikus csontképződés fogyatékosságot okozó rendellenessége, amely spontán vagy sérülések helyén alakulhat ki, és az összes nagy ízület ankylosisához vezet, ami súlyosan korlátozza a mozgást.53,487 Jellemzője a vázizomzat és a kötőszövet (fascia, inak, szalagok) progresszív ektopikus csontosodása, ami az állkapocs, a nyak, a gerinc, a csípő és más ízületek mozdulatlanságához és összeolvadásához, valamint egy “második csontváz” kialakulásához vezet, amely körülveszi és bebörtönzi a testet. A rendellenesség már születéskor jelen lehet, és gyakran 5 éves korig manifesztálódik. A FOP a nagylábujjak veleszületett rendellenességeivel (hallux valgus, rosszul kialakult első lábközépcsontok, monophalangizmus), jellegzetes arcvonásokkal (hosszú, keskeny arc, kis állkapocs, alacsonyan ülő fülek), süketséggel, fejbőrkopaszsággal és enyhe fejlődési késéssel is jár.488 Mikroszkóposan normális, de ektopikus endokondriális oszteogenezis figyelhető meg, amely egy megelőző gyulladásos fázis után következik be, amely trauma hiányában vagy kisebb sérülést, például immunizációt követően alakul ki; a patológiai lefolyás a monocitás infiltráció, izomrost-degeneráció, rostos proliferáció, angiogenezis, kondrogenezis és oszteogenezis fázisain keresztül zajlik.53 Bár általában sporadikus, mivel az érintettek ritkán szaporodnak, a FOP autoszomális domináns tulajdonságként öröklődhet. Ez a betegség elsősorban az ACVR1 (amely az 1-es típusú aktivin-A receptort kódolja) egy nagyon specifikus (c.617G > A átmenet, amely Arg206Hishez vezet) mutációjának következménye; egy másik leírt ACVR1 mutáció a klasszikus FOP-ban szenvedő betegeknél a c.744G > C transzverzió, amely Arg258Ser-hez vezet.53,489 Az aktivinok a TGFβ szupercsalád tagjai, amely a csontmorfogenetikus fehérjéket (BMP-k), valamint az inhibineket és a Mullerian ductus gátló faktort foglalja magában. Az ACVR1 egy I. típusú BMP-receptort kódol, amely a kondrocitákban és az oszteoblasztokban fejeződik ki.53 Az Arg206His mutáció az ACVR1-ben a receptor citoplazmatikus glicin-szerin aktiváló és tirozin-kináz domének találkozásánál található, és egy konstitutívan aktív I. típusú BMP receptor terméket eredményez, amely a SMAD és a mitogén-aktivált protein-kináz transzdukciós útvonalakon keresztül jelez, hogy a pluripotens mesenchymális őssejteket a kondrogén útvonalra irányítsa, ami (ektopikus) endochondrális új csontképződéshez vezet. A BMP-k önmagukban képesek a teljes endokondrális oszteogenezist serkenteni az ektopikus helyeken.490 Leírtak olyan betegeket, akiknél a FOP klinikai változatai és az Arg206His és Arg258Ser mutációktól eltérő ACVR1 mutációk fordulnak elő; ezeket a betegeket az agy, a szem vagy a csontvelő rendellenességeivel kiegészített FOP-változatokkal, illetve a nagylábujjak rendellenességei nélküli, vagy kevésbé súlyos heterotópiás oszteogenezissel rendelkező betegek közé sorolták; a 328-as kodonban mutációval rendelkező betegek súlyossága a klasszikus és a késői FOP között változik; az ACVR1-ben Arg201Ile mutációval rendelkező betegeknél felnőttkorban kezdődik a csontozaton kívüli csontosodás és a lábujjak normálisak.53,491 Ezeknek a betegeknek a kezelése elsősorban tüneti és a lehetőségekhez mérten palliatív, bár az immunszuppresszió csökkentheti az extraskeletális csontosodás intenzitását.53,492

A progresszív csontos heteroplasia (POH, MIM 166350) jellemzője a zsírszövethez társuló dermális intramembranózus csontképződés (osteoma cutis) több fókuszában (törzs, végtagok vagy ujjpercek), amely csecsemőkorban kezdődik, bármilyen helyi sérülés vagy gyulladásos inzultus hiányában.53 Az elváltozások lehetnek tünetmentesek vagy fájdalmasak. Idővel a heterotópos csontosodás a vázizomzatba és a mély kötőszövetbe fejlődik, és beépülhet a vázcsontba. A POH autoszomális domináns tulajdonságként öröklődik, és fiúknál és lányoknál egyaránt előfordul; a GNAS allél inaktiváló mutációi okozzák, amelyek általában az apától öröklődnek.493,494 A mutáns GNAS apai átadása jelentős intrauterin növekedési korlátozással és a POH súlyosabb klinikai manifesztációival jár, mint amikor a GNAS mutációt az anya örökli.494 A GNAS azonos mutációi ugyanazon család különböző tagjainál klinikailag POH, pszeudohypoparathyreosis (PHP) vagy pszeudohypoparathyreosis (PPHP) formájában jelentkezhetnek (pl. 1 bp del, 725C); mindezek a rendellenességek szubkután (bőr alatti) csontosodással járnak (mint korábban tárgyaltuk). A POH-ban szenvedő betegek azonban nem rendelkeznek az Albright-féle örökletes oszteodisztrófia fizikai jellemzőivel, és nem is hormonrezisztensek. Jelenleg csak tüneti kezelés áll rendelkezésre a POH-ban szenvedő betegek számára.

Extraskeletális meszesedés/osztifikáció sporadikusan előfordulhat számos hiperkalcémiás, hiperfoszfatémiás vagy dystrophiás állapotban (veseelégtelenség, hypo- és hyperparathyreosis, sarcoidosis, rák kemoterápia által kiváltott sejtlízis után, szubkután zsírnecrosis, dermatomyositis, atherosclerosis), valamint specifikus betegségekben (pl., IA típusú pszeudohypoparathyreosis, McCune-Albright-szindróma).495 A familiáris tumoros kalcinózis olyan rendellenesség, amelyet bázikus kalcium-foszfát kristályok lerakódása jellemez a lágyrészekben, a periartikuláris terekben és időnként a csontban. A familiáris tumorkalcinózis hiperfoszfatémiás és normofoszfatémiás formáit írták le. A hiperfoszfatémiás familiáris tumorkalcinózis gyermekkorban visszatérő csontfájdalommal, kiterjedt és nagyméretű bőr-, periartikuláris és érrendszeri kalcium-foszfát lerakódásokkal jelentkezik; egyes betegeknél az ektopikus meszesedés a szemhéjakra korlátozódhat; röntgenképen a kortikális hiperosztózis, a periartikuláris reakció és a nagy ízületek, különösen a csípő és a vállak körüli ásványi lerakódások jellemzik.496,497 Mikroszkóposan hisztiocita reakció jelentkezik meszes bursa-szerű struktúrák kialakulásával.498 A laboratóriumi vizsgálatok kifejezett hyperfoszfatémiát és relatív hypofoszfatúriát mutatnak a foszfát fokozott renális tubuláris reabszorpciója és a nem megfelelően normális vagy emelkedett szérum kalcitriolszint miatt, mivel a hyperfoszfatémia ellenére a PTH-szekréció nem emelkedik, és a kalcitriol szintézise és a bélrendszeri kalciumfelszívódás fennmarad. A rendellenesség az FGF23 hatásának funkcionális elvesztése és ennek következtében a foszfát akadálytalan vese-tubuláris reabszorpciója miatt alakul ki. E rendellenesség patofiziológiája tehát tükörképe annak, ami a hipofoszfatémiás rachitis és a tumorindukált osteomalacia X-kapcsolt és autoszomális domináns formáihoz társul, amelyekben az FGF23 túlzott termelése és aktivitása hyperfoszfatúriához és ennek következtében hipofoszfatémiához, rachitishez és osteomalaciához vezet. A hiperfoszfatémiás familiáris tumorkalcinózis genetikailag heterogén. Homozigóta inaktiváló mutációkat (Ser71Gly; Met96Thr, Ser129Phe) azonosítottak az FGF23-ban az ebben a rendellenességben szenvedő betegeknél; az FGF23 hiányában a szűrt foszfát vese tubuláris reszorpciója nem akadályozott.496 A hyperfoszfatémiás familiáris tumorkalcinózisban szenvedő betegeknél gyakrabban észleltek a GALNT3 (UDP-N-acetil-alfa-D-galaktozamin: polipeptid N-acetilgalaktozaminyltranszferáz 3) biallelikus funkcióvesztéses mikrodelécióit, splice site és missense vagy nonsense mutációit (Arg162Stop, Thr272Lys, Cys574Gly, Gln592Stop).499 A GALNT3 terméke egy glikoziltranszferáz, amely O-glikozilációt kezdeményez, amelyben az N-acetilgalaktozamin az első cukor az oldalláncban, ez a lépés elengedhetetlen az intakt és funkcionális FGF23 szekréciójához. Az FGF23 O-glikozilációjának elmaradása a Thr178-nál a Golgi-apparátusban lehetővé teszi az Arg179 és Ser180 közötti gyors intracelluláris hasítását biológiailag inaktív amino- és karboxilterminális fragmentumokká.500 Az intakt FGF23 szérumkoncentrációja alacsony vagy nem kimutatható, míg a karboxilterminális FGF23 szintje emelkedett az egyik génmutáció miatt familiáris tumorkalcinózisban szenvedő betegeknél. Az orális foszfátkötővel és a karbonátanhidráz-gátló acetazolamiddal végzett terápia hyperfoszfatúriát és az ektopikus meszesedés visszaszívódását eredményezte a szérum foszfát- vagy kalciumkoncentrációjának változása nélkül.501 A hyperostosis hyperphosphatemia szindróma (MIM 610233) a familiáris tumoros kalcinózis klinikai változata, és szintén az FGF23 vagy a GALNT3 mutációjára vezethető vissza; a tünetek és a tünetek megelőzhetik a familiáris tumoros kalcinózis tipikusabb fenotípusának kialakulását.499,500 A hiperfoszfatémiás familiáris tumoros kalcinózist szintén egy homozigóta funkcióvesztéses mutációnak (His193Arg) tulajdonítják a KL-ben, amely az α-klothót kódolja, egy kofaktort, amely szükséges az FGF23 és receptora kölcsönhatásához a vese tubulusban.502 A normofoszfatémiás familiáris tumorkalcinózis a dystrophiás meszesedés egy formája, mivel a gyulladásos elváltozások mindig megelőzik az ektopikus meszesedést, amely inaktiváló mutációkra (Arg344Stop, Lys1495Glu) vezethető vissza a SAMD9-ben (amely a steril alfa motívum domént tartalmazó 9-es fehérjét kódolja), egy 1589 aminosavból álló fehérjében, amely a sejtosztódást, a motilitást és a hosszú élettartamot szabályozza.503 A SAMD9 generációja reagál a tumor nekrózis faktor-alfa (TNFα) és az interferon-gamma (IFNγ) hatására, és szabályozza az EGR1 (MIM 128990), a TGFB1 expresszióját szabályozó transzkripciós faktor expresszióját, amely részt vesz a sejtmigrációban, a gyulladásban és a szöveti meszesedésben.504