Dietilénglikol mérgezés

által Alicia Minns, MD

Bevezetés

A dietilénglikol (DEG) egy tiszta, színtelen, szagtalan, édes ízű folyadék, amely kiváló oldószer vízben nem oldódó vegyi anyagok és gyógyszerek számára. A DEG-t számos különböző termék összetevőjeként használják, többek között fagyálló készítmények, kozmetikumok, kenőanyagok, fékfolyadékok, tapétaeltávolítók, fűtő/hűtő üzemanyag és lágyítószer összetevőjeként. A DEG-t gyógyszerkészítményekben helytelenül helyettesítették nem mérgező összetevőkkel, ami több mint egy tucat emberi mérgezéses járványt eredményezett, magas halálozási arányokkal. A DEG-toxicitás jellemzője az akut veseelégtelenség, és a hemodialízissel történő agresszív kezelés ellenére halálesetekről számoltak be.

Az eset bemutatása

Egy 55 éves férfi hasi fájdalommal, hányással és hasmenéssel jelentkezett egy helyi sürgősségi osztályon Panamában. Az előző napokban egy vírusos betegség kezelésére vényköteles köhögéscsillapító szirupot használt. Intravénás folyadékpótlás és támogató kezelés céljából felvették a kórházba. 24 órával az első megjelenés után a betegnél anionhézagos metabolikus acidózis és akut anuriás veseelégtelenség alakult ki 11 mg/dl szérumkreatininnel. Hemodialízist indítottak, azonban a vesefunkciója nem tért vissza, és egy héttel a kórházi kezelés után petyhüdt végtaggyengeség és kétoldali arcgyengeség alakult ki nála. A folyamatos dialízis és a szupportív ellátás ellenére a beteg 12 nappal a kezdeti megjelenés után meghalt. A köhögés elleni szirup további elemzése kimutatta, hogy 8% DEG-t tartalmazott.

Kérdések

1. Milyen a DEG-mérgezés tipikus klinikai megjelenése?
2. Hogyan kezelik a DEG-mérgezést?

Epidemiológia

A DEG-mérgezés dokumentált eseteinek többsége olyan járványok voltak, amikor a DEG-t a drágább, de nem mérgező glikolok vagy glicerinek helyettesítésére használták a gyógyszerkészítményekben. Ezeknek a biztonságos hígítószereknek más a gyártási módszere, és a DEG nem melléktermék, ezért a keresztszennyeződés egyszerű hibája nem magyarázza a DEG helyettesítését a gyógyszerekben. Az első tömeges mérgezés a szulfanilamid-Massengil katasztrófa volt az Egyesült Államokban 1937-ben. A DEG-t oldószerként használták a szulfanilamid, egy antibiotikum elixírjében. Röviddel azután, hogy az egész Egyesült Államokban elterjedt, halálesetekről érkeztek jelentések. Több mint 100 haláleset történt, egyharmaduk gyermek volt. A forgalomba hozatal előtt sem az összetevőkön, sem a kész terméken nem végeztek toxikológiai vizsgálatot. Ez a katasztrófa vezetett az 1948-as szövetségi élelmiszer-, gyógyszer- és kozmetikai törvény elfogadásához, amely előírja a gyógyszergyártók számára, hogy a forgalomba hozatal előtt bizonyítsák a termék biztonságosságát.

Később tucatnyi további járvány volt, amelyek számos megbetegedéssel és sok halálesettel jártak, gyakran az agresszív kezelés ellenére. E járványok többsége fejlődő országokban fordult elő, ahol az orvosi ellátáshoz való hozzáférés korlátozott, a biztonságos gyártási gyakorlatok nem megfelelő betartása, és időnként a jelek szerint szándékosan megtévesztő gyógyszergyártási gyakorlatok is előfordulnak. A DEG a gyógyszereken kívül más fogyasztói termékekben is megjelent. Egy osztrák borról kiderült, hogy DEG-vel hamisították, hogy édesebb ízt adjanak neki, ami legalább egy esetben veseelégtelenséghez vezetett. Egy Kínából importált és több országban, köztük az Egyesült Államokban is értékesített fogkrémet DEG-szennyezés miatt visszahívtak. A fogkrém miatt nem jelentettek súlyos megbetegedéseket.

Patofiziológia

A DEG-vel kapcsolatban korlátozott számú adat áll rendelkezésre, és a legtöbb információ közzétett kísérleti tanulmányokból származik. A DEG könnyen felszívódik szájon át. Bőrön keresztüli felszívódásról nagy felületet érintő sérült bőrön keresztül számoltak be. 1985-ben Spanyolországban 5 égési sérüléssel kezelt betegnél veseelégtelenség alakult ki és meghaltak a szennyezett helyi ezüst-szulfadiazin kenőcs miatt. A DEG a májban ugyanazon a NAD-függő úton metabolizálódik, mint az etanol és más toxikus alkoholok. A DEG-t a NAD-függő alkohol-dehidrogenáz oxidálja 2-hidroxietoxi-acetaldehiddé, majd az aldehid-dehidrogenáz tovább metabolizálja 2-hidroxietoxi-ecetsavvá (HEAA). A DEG és metabolitjai renálisan kiválasztódnak.

A DEG toxicitásának pontos mechanizmusai nem teljesen ismertek. Mivel a DEG két összekapcsolt etilénglikol molekulából áll, eredetileg úgy gondolták, hogy az etilénglikollá történő metabolizmus felelős a toxicitásért. Vizsgálatok azonban kimutatták, hogy jelentős mennyiségű etilénglikollá történő metabolizmus nem következik be, és hogy a DEG-nél megfigyelhető vese-toxicitás típusa eltér az etilénglikolnál megfigyelhetőtől. További vizsgálatok kimutatták, hogy a DEG fő metabolitja, a HEAA járul hozzá leginkább a toxicitáshoz, és más metabolitok is szerepet játszhatnak.

A toxicitáshoz szükséges minimális dózis nem ismert. A rendelkezésre álló adagolási információk a tömeges mérgezések retrospektív elemzésén alapulnak, ahol a betegek több adagot kaptak különböző időtartamok alatt. Jelentős átfedés van a bejelentett nem halálos és a halálos dózisok között. A becslések szerint a tipikus emberi halálos dózis körülbelül 1mg/kg, azonban a toxikus dózisokra vonatkozó bizonytalanságok miatt minden lenyelt dózist a legjobb lenne egészségügyi intézményben történő értékeléssel értékelni.

Klinikai megjelenés

A DEG klinikai hatásai három intervallumra oszthatók. Az első szakasz jellemzően gyomor-bélrendszeri hatásokkal jár, mint például hányinger, hányás, hasi fájdalom és hasmenés. A betegek részegek lehetnek, és enyhe hipotenzióról is beszámoltak. A betegeknél kóros ozmolális rés alakulhat ki, és anionhézag metabolikus acidózis alakulhat ki. A tünetek megjelenése a lenyelést követően hamarosan kialakulhat, vagy késleltethető a bevitt mennyiségtől és a kísérőanyagoktól (pl. etanol) függően. Kisebb mennyiségű bevitel esetén a tünetek további következmények nélkül megszűnhetnek.

A második fázisba való átmenet az expozíciót követően 1-3 nappal következik be, és szintén a bevitt mennyiségtől függ. A második fázis jellemzője az akut veseelégtelenség. Ha nem kezelik, a betegek az anúria kialakulását követő egy héten belül meghalhatnak. Emellett gyakran enyhe vagy mérsékelt hepatotoxicitás is megfigyelhető. Számos egyéb hatásról számoltak be, beleértve a szívritmuszavarokat és a hasnyálmirigy-gyulladást, amelyek másodlagosak lehetnek a metabolikus acidózis és a veseelégtelenség következtében.

A vesekárosodás mértéke előre jelzi e mérgezés harmadik fázisának súlyosságát, amelyek a neurológiai szövődmények. Ezek a hatások az elfogyasztást követő 1-2 hétig elhúzódhatnak. Többféle, változó neurológiai következményt írtak le. A perifériás neuropathiák gyakoriak. Koponyaideg-rendellenességekről számoltak be, beleértve a kétoldali arcbénulást is. A végtagok izmainak széles körű denerválódását mutatták ki; a betegek kvadraparetikusak és érzéketlenek lehetnek. A klinikai durva ebben a fázisban kiszámíthatatlan, egyes betegeknél hosszú távú gyógyulással, másoknál maradandó neurológiai károsodással és halállal.

Diagnózis

A szérum DEG koncentrációjának mérése a legpontosabb módja a mérgezés diagnózisának, ez a vizsgálat azonban a legtöbb kórházban nem könnyen elérhető. Ezért a DEG-mérgezés diagnózisát gyakran a beteg kórtörténete, klinikai képe és laboratóriumi eltérései alapján feltételezik. Ha nincs egyértelmű kórelőzmény a lenyelésről, a diagnózis felállítása nehéz. Más toxikus alkoholfogyasztásokhoz hasonlóan az ozmolális rés hasznos diagnosztikai vizsgálat lehet. A megnövekedett ozmolális rés hiánya azonban nem zárja ki a DEG-mérgezést, különös tekintettel arra, hogy a DEG nagy molekulatömegű, és kevésbé járul hozzá az ozmolális réshez.

Amint a DEG toxikus metabolitjaivá metabolizálódik, az emelkedett ozmolális rés normalizálódik, és az anion rés növekszik. A kialakuló metabolikus acidózis lehet enyhe vagy súlyos, és általában az elfogyasztást követő 24 órában jelentkezik.

Az ozmolális rés és az anion rés egyaránt fontos diagnosztikai támpontok, amelyek alátámasztják a DEG diagnózisát, de e laboratóriumi eltérések hiánya nem zárja ki a DEG-expozíció diagnózisát. A DEG-mérgezés feltételezett diagnózisát kell fontolóra venni, ha emelkedett anionhézag metabolikus acidózis vagy emelkedett ozmolális rés áll fenn, és fennáll a kórtörténet vagy a lenyelés gyanúja.

Kezelés

A sürgősségi osztályon a kezelésnek a kezdeti stabilizálásra kell összpontosítania, prioritást adva a sav-bázis állapot, a szérumelektrolitok és a folyadékegyensúly ellenőrzésének és korrekciójának. Az aktív szénnel történő fertőtlenítés nem ajánlott, mivel az általában alacsony kötődési affinitással rendelkezik az alkoholokhoz. Mivel a DEG metabolitjai felelősek túlnyomórészt a vesetoxicitásért, a toxikus metabolitokká való átalakulás csökkentésére szolgáló antidotumok alkalmazása ajánlott. A fomepizol az előnyben részesített szer. Az adagolási séma 15 mg/kg betöltő adagot tartalmaz 100 ml normál sóoldatban vagy 5%-os vízben oldott dextrózban hígítva, intravénásan 30 perc alatt beadva; ezt 12 óránként 10 mg/kg fenntartó adagolás követi, amíg a beteg tünetmentes nem lesz, és a pH értéke normális nem lesz. Ha a beteg hemodialízisben részesül, a fomepizolt 4 óránként kell adni a dialízis alatt. Ha a fomepizol nem áll rendelkezésre, etanol is szóba jöhet, amelyet olyan infúziós sebességgel kell adni, hogy a vér etanol-koncentrációja 100-150 mg/dl (22-33 mmol/l) legyen. Mivel az etanol is dializálható, az infúziós sebességet általában két-háromszorosára kell növelni a célszérumkoncentráció fenntartásához.

A DEG-mérgezést követő hemodialízis alkalmazásáról korlátozott információ áll rendelkezésre. Azonban sikeresen alkalmazzák mind metanol-, mind etilénglikol-toxicitás esetén, és a DEG tulajdonságai alapján azt jósolják, hogy hasznos lehet. A hemodialízist mérgezést követően meg kell fontolni, különösen a későn jelentkező kritikusabb állapotú betegek esetében. A késői neurológiai következményekre nem áll rendelkezésre kezelés. A járványos mérgezést követő bejelentett halálozási arányok magasak, az agresszív kezelés ellenére is.

Az eseti kérdések megvitatása

1. A DEG-mérgezésnek három fázisa van. Az első fázist a GI tünetek, a részegség és a metabolikus acidózis kialakulása jellemzi. A második fázist a veseelégtelenség jellemzi. A harmadik fázisban a betegeknél különböző neurológiai szövődmények alakulnak ki. A halálozási arány az agresszív terápia ellenére is magas.
2. A kezelés 1) szupportív terápiából 2) vagy etanolból áll a DEG toxikus metabolitjaivá történő átalakulásának gátlására, és 3) hemodialízisből a DEG és a metabolitok eltávolítására, a sav-bázis zavarok korrigálására és a vesefunkció támogatására.