Delzicol

KLINIKAI FARMAKOLÓGIA

Hatásmechanizmus

A mesalamin hatásmechanizmusa nem ismert, de úgy tűnik, hogy inkább helyi, mint szisztémás. Az arachidonsav-metabolitok nyálkahártya-termelődése, mind a ciklooxigenáz útvonalakon, azaz a prosztanoidokon, mind a lipoxigenáz útvonalakon, azaz a leukotriéneken és a hidroxi-eicosatetraénsavakon keresztül, fokozott a krónikus fekélyes vastagbélgyulladásban szenvedő betegeknél, és lehetséges, hogy a mezalamin a ciklooxigenáz blokkolásával és a prosztaglandin-termelés gátlásával csökkenti a gyulladást a vastagbélben.

Farmakokinetika

A felszívódás

A mesalamin körülbelül 28%-a a mesalamin késleltetett felszabadulású készítményekben a szájon át történő bevételt követően felszívódik. A Tmax formesalamin és metabolitja, általában késleltetett, ami tükrözi a késleltetett felszabadulást, és 4 és 16 óra között mozog. A magas zsírtartalmú étkezés megnövelte a mezalamin szisztémás expozícióját (Cmax mértani átlaga: 64%; AUC: 48%) és 3,3 órával késleltette a tmax-ot az éhgyomri állapotban mért eredményekhez képest.A táplált állapotban lévő alanyok többségének (85-90%) szisztémás expozíciója az éhgyomri állapotban mért tartományba esett, kivéve néhányat, akiknél ismeretlen okokból sokkal magasabb expozíciót mértek. A mezalamin-expozícióban az egyidejű táplálékbevitel miatt megfigyelt különbségek nem tekinthetők klinikailag relevánsnak a napi 2,4 g/nap teljes dózis mellett. Ezért a DELZICOL étkezéstől függetlenül is bevehető.

Metabolizmus

A felszívódott mezalamin a bélnyálkahártya falában és a májban gyorsan acetilálódik N-acetil-5-aminosalicilsavvá.

Kiválasztás

A felszívódott mezalamin elsősorban a vesével választódik ki N-acetil-5-aminosalicilsavként. A fel nem szívódott mezalamin a széklettel ürül.

Az intravénás beadást követően a mezalamin eliminációs felezési ideje a jelentések szerint körülbelül 40 perc. Orális adagolást követően a mezalamin és az N-acetil-5-aminosalicilsav terminális t½ értéke általában körülbelül 12 óra, de változó, 2 és 15 óra között változik.A DELZICOL beadását követően a mezalamin és az N-acetil-5-aminosalicilsav plazmakoncentrációjában és terminális felezési idejében nagy az alanyok közötti és az alanyon belüli eltérés.

specifikus populációk

gyermekek

A 12. pontban bemutatott gyermekgyógyászati adatok 400 mg-os késleltetett hatóanyag-leadású mezalamin tablettával végzett klinikai vizsgálatokból származnak.A DELZICOL bioekvivalens ezekkel a késleltetett hatóanyag-leadású mezalamin tablettákkal.

A négy héten keresztül naponta kétszer adagolt, késleltetett hatóanyag-leadású 400 mg-os mesalamin tabletta 30, 60 és 90 mg/kg/nap dózisát értékelő PK-vizsgálatban a gyermekkori fekélyes vastagbélgyulladásos betegeknél a mesalamin átlagos Cavg-értékei körülbelül 400 ng/ml és 2100 ng/ml között mozogtak az összes dózisszint adatai alapján.

Egy gyermekkori fekélyes vastagbélgyulladásos betegeken végzett vizsgálatban (3. vizsgálat) a mezalamin átlagos plazmakoncentrációja (ritka mintavétel alapján)820 és 988 ng/ml között volt az alacsony dózisszinteken (azaz 1,2, 2,0 vagy 2.4 g/nap a 17-33 kg-nál kevesebb, 33-54 kg-nál kevesebb, illetve 54-90 kg testtömegű rétegek alapján).

Toxikológia és/ vagy farmakológia állatokon

Az állatkísérletekben (patkányok, egerek, kutyák) a toxicitás fő szerve a vese volt. (A következőkben az állati adagok és az ajánlott emberi adagok összehasonlítása a testfelületen és egy 60 kg-os személyre vonatkozó 2,4 g/nap adagon alapul.)

A mesalamin patkányoknál kb. 750 mg/kg és 1000 mg/kg közötti egyszeri adagoknál (kb. a testfelület alapján ajánlott emberi adag 3-4-szerese) vese papilláris nekrózist okoz. Patkányoknak hat hónapon keresztül adott 170 és360 mg/kg/nap dózisok (a testfelület alapján ajánlott emberi dózis kb. 0,7 és 1,5-szerese) papilláris nekrózist, papilláris ödémát, tubuláris degenerációt, tubuláris mineralizációt és urotheliális hiperpláziát okoztak.

Egereken 4000 mg/kg/nap mesalamin (a testfelület alapján ajánlott humán dózis kb. 8-szorosa) három hónapon át szájon át adott adagja tubuláris nefrózist, multifokális/diffúz tubulo-intersticiális gyulladást és multifokális/diffúz papilláris nekrózist okozott.

Kutyáknál 6000 mg (a testfelület alapján az ajánlott emberi adag kb. 8-szorosa) késleltetett felszabadulású mezalamintabletta egyszeri adagja vese papilláris nekrózist eredményezett, de nem volt halálos kimenetelű. Kutyáknál 80 mg/ttkg/nap dózisban (a testfelületre vonatkoztatott ajánlott emberi adag 1,1-szerese) krónikusan adagolt mezalamin esetén veseelváltozás lépett fel.

Klinikai vizsgálatok

A 14. szakaszban bemutatott adatok a késleltetett hatóanyag-leadású mezalamin tablettával végzett klinikai vizsgálatokból származnak. A DELZICOL bioekvivalens ezekkel a mezalamin késleltetett hatóanyag-leadású tablettákkal.

Enyhe vagy közepesen aktív fekélyes vastagbélgyulladás kezelése

Két placebo-kontrollált vizsgálat (1. és 2. vizsgálat) igazolta a mezalamin késleltetett hatóanyag-leadású tabletta hatékonyságát enyhe vagy közepesen aktív fekélyes vastagbélgyulladásban szenvedő betegeknél.

Egy véletlen besorolásos, kettős vak, többközpontú vizsgálatban, amelyben 158 beteg vett részt (1. vizsgálat), a mezalamin késleltetett hatóanyag-leadású, 1,6 g/nap és 2,4 g/nap adagját 6 héten keresztül hasonlították össze a placebóval. A kezelés hatékonyságának meghatározására szolgáló pontozási rendszer a székletürítés gyakoriságának, a végbélvérzésnek, a szigmoidoszkópos leleteknek, a beteg funkcionális értékelésének és az orvos globális értékelésének értékelését foglalta magában. A 2,4 g/nap dózisban a meszalamin késleltetett hatóanyag-leadású tablettát alkalmazó 43 beteg közül 21-nél (49%) javult a belek szigmoidoszkópos megjelenése, szemben a placebót alkalmazó 44 beteg közül 12-vel (27%) (p = 0,048). Ezenkívül a 2,4 g/nap késleltetett hatóanyag-leadású meszalamin tablettát szignifikánsan több betegnél javult a rektális vérzés és a székletürítés gyakorisága. Az 1,6 g/nap dózis nem hozott következetes bizonyítékot a hatékonyságra.

Egy második randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban, amely 6 hétig tartott 87 beteggel (2. vizsgálat), a meszalamin késleltetett hatóanyag-leadású tabletta 4,8 g/nap dózisban, 6 héten keresztül, 38 betegből 28 betegnél (74%) eredményezett szigmoidoszkópos javulást, szemben a placebóval kezelt 38 betegből (26%) 10 beteggel (p kevesebb, mint 0,001). Továbbá a 4,8 g/nap késleltetett hatóanyag-leadású temalamin tabletta 4,8 g/nap csoportjában több betegnél javultak az általános tünetek, mint a placebocsoportban.

A 4,8 d/nap dózis nem engedélyezett dózis az enyhe vagy közepesen aktív fekélyes vastagbélgyulladás kezelésére.

GYermekgyógyászat

A mezalamin késleltetett hatóanyag-leadású 400 mg-os tabletta biztonságosságát és hatékonyságát az 5-17 éves gyermekbetegeknél enyhe vagy közepesen aktív fekélyes vastagbélgyulladás kezelésére a felnőtteken végzett megfelelő és jól kontrollált, a mezalamin késleltetett hatóanyag-leadású 400 mg-os tablettával végzett vizsgálatok és a gyermekbetegeken végzett egyetlen vizsgálat bizonyítékai támasztják alá.

Egy randomizált, kettős vak, 6 hetes vizsgálatot végeztek a 400 mg-os késleltetett hatóanyag-leadású mezalamin tabletta 2 dózisának (3. vizsgálat) 82, 5-17 éves, enyhe vagy közepesen aktív fekélyes vastagbélgyulladásban szenvedő gyermekbeteggel. A betegeket súlycsoportok szerint osztották fel (17-33 kg-nál kisebb, 33-54 kg-nál kisebb és 54-90 kg), és véletlenszerűen osztották el őket alacsony dózisú (1,2, 2,0 és 2,4 g/nap az adott súlycsoportban) vagy magas dózisú (2,0, 3,6 és 4,8 g/nap) kezelésre. A dózisokat 12 óránként adták be.

A kezelés 6 hete után megmérték azon betegek arányát, akik a csonka Mayo-pontszám (TM-Mayo) (a Mayo-pontszám székletürítési gyakoriság és végbélvérzés részpontszámai alapján) és a gyermekkori fekélyes vastagbélgyulladás aktivitási indexe (PUCAI) alapján (amely a hasi fájdalom, a végbélvérzés, a széklet állaga és gyakorisága, az éjszakai bélmozgás jelenléte és az aktivitás mértéke) sikeresen vizsgálták.A TM-Mayo alapján a sikert részleges válaszként (a székletürítési gyakoriság vagy a végbélvérzés részpontszámának javulása a kiindulási értékhez képest, a másik érték romlása nélkül) vagy teljes válaszként (mind a székletürítési gyakoriság, mind a végbélvérzés részpontszáma egyenlő 0-val) határozták meg. A PUCAI alapján a sikert részleges válaszként (a PUCAI legalább 20 pontos csökkenése a kiindulási értéktől a 6. hétig, és a 6. heti pontszám legalább 10 pont) vagy teljes válaszként (a PUCAI kevesebb, mint 10 a 6. héten) határozták meg.

Az alacsony dózisú csoportban 41 beteg, a magas dózisú csoportban 41 beteg kapott legalább egy adag 400 mg késleltetett hatóanyag-leadású mezalamin tablettát; mindkét dóziscsoportban 36 beteg fejezte be a vizsgálatot. A betegeket akkor tekintették a kezelés sikertelenségének, ha nem értek el sikert, vagy nemkívánatos reakció vagy a hatékonyság hiánya miatt kiestek.

A 6. héten az alacsony dózisú csoportban a betegek 73,2%-a, a magas dózisú csoportban a betegek 70,0%-a ért el sikert azTM-Mayo alapján; az alacsony dózisú csoportban a betegek 34,1%-a, a magas dózisú csoportban a betegek 42,5%-a ért el teljes választ. A 6. héten az alacsony dózisú csoportban a betegek 56,1%-a, a magas dózisú csoportban a betegek 55,0%-a ért el sikert a PUCAI alapján; az alacsony dózisú csoportban a betegek 46,3%-a, a magas dózisú csoportban a betegek 42,5%-a ért el teljes választ.

A magas dózis nem volt hatékonyabb, mint az alacsony dózis, és nem engedélyezett dózis .

A fekélyes vastagbélgyulladás remissziójának fenntartása

4 fenntartó vizsgálat összevont hatékonysági elemzése összehasonlította a napi 0,8 g/nap és 2,8 g/nap közötti dózisú, naponta kétszer és négyszer osztott dózisú, késleltetett hatóanyag-leadású mesalamin tablettát a napi 2 g/nap és 4 g/nap közötti dózisú szulfaszalazinnal. A kezelés sikere a mezalamin késleltetett hatóanyag-leadású tablettát alkalmazó 98 beteg közül 59-nél (59%), a szulfaszalazint alkalmazó 102 beteg közül 70-nél (69%) volt tapasztalható, ami nem jelentett szignifikáns különbséget.