Degludec: az új ultrahosszú inzulin analóg

A diabétesz mellitusz (DM) krónikus szövődményeinek megelőzésében a szoros glikémiás kontroll fontosságát bizonyító bizonyítékok ellenére a diabétesz társaságok iránymutatásaiban ajánlott célok elérése továbbra is nehéz feladat. A klinikai kihívás magyarázatára javasolt okok között szerepelnek a betegséggel kapcsolatos tényezők, mint például a DM progresszív jellege, valamint a betegekkel kapcsolatos tényezők, mint például a megfelelő diabéteszoktatás hiánya, és ennek következtében a terápia és az önmenedzselés gyenge betartása. Ezenkívül az inzulin szubkután úton történő beadásának belső korlátai vannak, amelyek az inzulinkészítmények farmakokinetikai (PK) profiljával együtt nem reprodukálják az inzulinszekréció fiziológiás mintáit.

Az inzulinterápia nagymértékben fejlődött az elmúlt mintegy 40 évben; a szarvasmarha és sertés tisztátalan inzulinkészítményektől kezdve a nagymértékben tisztítottakon (monokomponensű inzulinok) át a humanizált sertés inzulinig csak a 70-es évek végén, a rekombináns DNS technológia megjelenésével vált bioszintetizálhatóvá az inzulin. A rekombináns DNS-technológia megnyitotta az utat az inzulinanalógok szintéziséhez, olyan molekulákhoz, amelyek az aminosavak helyzetében átrendeződéseket tartalmaznak az inzulin PK-profiljának módosítása érdekében, jobban utánozva a prandialis (gyors hatású inzulinanalógok) és a bazális (hosszabb hatású inzulinanalógok) inzulinszekréciót .

Az első sikeres kísérlet az oldható rövid távú inzulin hatásának meghosszabbítására a protaminhoz való nem kovalens kötés volt, ami csökkentette az oldhatóságát fiziológiás pH-n és késleltette a felszívódását a bőr alatti szövetből, ami az intermedier hatású NPH (semleges protamin Hagedorn) inzulint eredményezte. Különböző mennyiségű cink-sók hozzáadása protamin nélkül szintén csökkenti az inzulin oldhatóságát, és ebből keletkezett a Lente inzulincsalád . Az e hosszú hatású készítményekkel kapcsolatos fő hátrányok a jelentős inter- és intra-beteg variabilitás, amely a napi glikémiás ingadozás nagy részét teszi ki ; a markáns hely- és dózisfüggő hatásváltozások; és az injekció beadása előtti reszuszpendálás nagyságával kapcsolatos variabilitás . Mindezek a korlátok, valamint az inzulinterápia eredendő képessége, hogy hipoglikémiát és súlygyarapodást okoz, ösztönözték az új inzulinanalógok, a glargin és a detemir kifejlesztését. A glargin (IGlar) egy di-arginil inzulin analóg, amelynek izoeletrikus pontja 5,4-ről a semleges pH felé emelkedett, következésképpen az injekció beadásának helyén kicsapódott, késleltetett felszívódást és elhúzódó hatást eredményezett. A detemir protrakciós mechanizmusa a Thr B30 delécióját és a Lys B29 kovalens acilezését foglalja magában, ami meghatározza az inzulin reverzibilis kötődését az albuminhoz, a késleltetett felszívódást és az elhúzódó hatást .

A degludec formulában lévő inzulin protrakció mechanizmusának hátterében álló szerkezet és tulajdonságok

A hasnyálmirigy β-sejtjeiben történő szintézis során az inzulin molekulák önasszociálódnak dimerekké, amelyek cink jelenlétében hexamerekké állnak össze (három dimerből állnak, amelyek két cinkion körül helyezkednek el), lehetővé téve a hatékony tárolást a szekréciós granulumokba. Az exocitózist követően a hígulás a hexamereket azonnal dimmerekre, majd a biológiailag aktív monomerekre disszociálja. A hexamerek kialakulásának és disszociációjának ezeket a tulajdonságait kihasználják az inzulin analógok gyógyszeripari fejlesztése során, hogy felgyorsítsák vagy lelassítsák azt a sebességet, amellyel az inzulin a szubkután injekció beadásának helyéről a véráramba kerül.

Az új ultrahosszú inzulin analóg degludec (IDeg) aminosav szekvenciája megegyezik a humán inzulinéval, kivéve a B lánc 30-as pozíciójában lévő treonin eltávolítását (Des-B30, “De”) és a B lánc 29-es pozíciójában lévő lizinhez egy 16 szénatomos zsírsav (hexadecanoic diacid, “dec”) kötését egy glutaminsav linker (“glu”) segítségével (1. ábra). Az IDeg formulában a cink és a rezorcin jelenléte határozza meg a hexamerek képződését, a cink és a fenol jelenléte pedig a dihexamerek képződését. Az IDeg beadása után a fenol kimerülése elősegíti a dihexamerek önasszociációját lineáris multihexamerekké, amelyek kicsapódnak a bőr alatti szövetben (2. ábra). A B29 lizin acilálása is részt vesz a protrakciós mechanizmusban, lehetővé téve a véráramban lévő albuminhoz való kötődést, hasonlóan az inzulin detemirhez . A cinkionok lassú diszperziója a szubkután depóból lehetővé teszi az inzulin monomerekké történő, jól kiszámítható fokozatos disszociációját, amelyek pontosan úgy viselkednek, mint a humán inzulin az inzulinreceptorhoz való kötődés és aktiválás, valamint az ezt követő metabolikus hatások tekintetében. Az IDeg beadását követően az inzulin koncentrációja azonnal, de enyhén emelkedik, és 10-12 óra múlva éri el a maximális plazmatikus koncentrációt (Cmax); a 17-25 órás átlagos terminális felezési idő (t1/2) majdnem kétszerese az IGlarénak, az eddig leghosszabb hatású inzulin-analógnak (ábra). 1) .

Az inzulin degludec szerkezeti képlete. Adaptálva a hivatkozásból

Az inzulin degludec formulázásának oldószeres körülményei között a cink és a rezorcin jelenléte határozza meg a hexamerek, a cink és a fenol jelenléte pedig a dihexamerek képződését (felső panel). A szubkután szövetben az inzulin degludec injekció beadása után a fenol kimerülése elősegíti a dihexamerek önasszociációját lineáris multihexamerek kialakulásához, amelyek kicsapódnak (alsó panel). A degludec-hexamerek közötti fekete sávok a LysB29 acil-modifikációját jelölik. Adaptálva a hivatkozásból (Steensgaard és mtsai.)

IDeg koncentráció 2-3 napos napi egyszeri adagolás után éri el az állandósult állapotot, és ezt követően nincs további felhalmozódás, mert ettől kezdve a naponta beadott adag megegyezik a naponta eliminált inzulinmennyiséggel, ha megfelelő időközönként ismételt, egyenértékű adagokat adunk be .

Az egyénen belüli variabilitást illetően az IGlar és a detemir inzulinanalógok már kisebb vizsgált személyen belüli variabilitást mutatnak, mint az NPH, amint azt Heise és munkatársai kimutatták 1-es típusú cukorbetegek (T1D) esetében, akiket euglikémiás clamp körülmények között e hosszú hatású készítmények (napi egyszeri 0,4 U/kg négy azonos vizsgálati napon) három csoportra osztottak. A farmakodinamikai végpont GIR-AUC (0-24h) (a görbe alatti terület a glükóz infúziós sebességére 0-24 óra között) variációs együtthatója (CV) az NPH esetében 68 %, az IGlar esetében 48 % és a detemir esetében 27 % volt. Heise és munkatársai szintén összehasonlították az IDeg és az IGlar közötti intraindividuális változékonyságot T1D-s betegeknél, most már steady-state körülmények között (ami megmagyarázhatja az IGlar esetében megfigyelt eltérő eredményeket), a kezelés 6., 9. és 12. napján 0,4 U/kg inzulinkészítménnyel végzett 24 órás euglikémiás clampok során. A GIR-AUC (0-24 óra) CV értéke az IDeg esetében 20 %, az IGlar esetében 82 % volt (3. ábra); ez a különbség valószínűleg a két készítmény eltérő protrakciós mechanizmusával függ össze; az IDeg multihexamerei az injekció beadásának helyén lassan disszociálnak, hogy monomereket szabadítsanak fel, míg az IGlar esetében az injekció beadásának helyén képződött mikrocsapadékoknak a felszívódás előtt újra fel kell oldódniuk, ami természeténél fogva változó folyamat.

Az inzulin degludec (IDeg) és az inzulin glargin (IGlar) glükóz – csökkentő hatásának napról-napra történő változékonysága 24 óra alatt állandósult állapotban, amint azt a farmakodinamikai végpontra vonatkozó variációs együttható (CV) (a görbe alatti terület a 0-24 óra közötti glükózinfúziós sebességekre) mutatja. Adaptálva a hivatkozásból (Heise és mtsi.)

Az IDeg fent említett farmakodinamikai és PK tulajdonságainak klinikai következményei állandósult állapotban a napi egyszeri adagolás, ami alacsony csúcs: nadir arányt és ebből következően kisebb hatásváltozékonyságot eredményez, valamint a plazmakoncentráció kevésbé függ az injekciók időpontjától, ami lehetővé teszi az adagolás időzítésének rugalmasságát .

Klinikai fejlesztési program (BEGIN)

Az IDeg klinikai fejlesztési programja 3 rövid időtartamú (6-16 hét) terápiás feltáró vizsgálatot és 9 hosszabb időtartamú (26-52 hét) terápiás megerősítő vizsgálatot tartalmazott. A vizsgálatok elsődleges célja az volt, hogy megerősítsék a naponta egyszer alkalmazott IDeg hatékonyságát a glikémia szabályozásában (a HbA1c kiindulási értékhez viszonyított változása). Az 1. táblázat összefoglalja a T2D-ben (6 vizsgálat; n =2733 IDeg-t és n =1343 aktív komparátorokat kapott) és a T1D-ben (3 vizsgálat; n =1104 IDeg-t és n =474 aktív komparátorokat kapott) végzett vizsgálatokat. Valamennyi megerősítő vizsgálat randomizált, kontrollált, párhuzamos csoportos, nyílt, multicentrikus, multinacionális és célzottan kezelt vizsgálat volt, amelyben az IDeg-t egy aktív komparátorral hasonlították össze; a megerősítő vizsgálatok közül 5 vizsgálatot (3 T1D-ben és 2 T2D-ben) további 26 vagy 52 héttel meghosszabbítottak a hosszú távú biztonságosság értékelése céljából. Egy T1D-vel és egy T2D-vel végzett vizsgálat tartalmazott egy harmadik kezelési kart, amelyben az IDeg-t reggel és este, váltakozó napokon adták be (Fixed Flexible dose schedule), azzal a céllal, hogy értékeljék az adagolási időközök (8-12 órától 36-40 óráig) szélsőséges napi eltéréseinek hatását.

Az antidiabetikus terápiára és a betegség időtartamára (T1D esetében átlagosan 17,3 év, T2D esetében 10,5 év) vonatkozó felvételi kritériumok biztosították, hogy minden alany alkalmas legyen az intenzív kezelésre. A HbA1c határértéke 7,0 vagy 7,5 és 10 vagy 11,0 % között volt (átlagosan 7,8 % a T1D és 8,4 % a T2D esetében), a testtömegindex (BMI) felső határa pedig 35,0 volt a T1D esetében és 40,0 kg/m2 a T2D esetében (kivéve a 3586-os vizsgálatot, amely ázsiai alanyokat tartalmazott, akik esetében a felső határérték 35,0 kg/m2 volt, és a 3672-es vizsgálatot, amelyben a felső határérték 45,0 kg/m2 volt). Az inzulin-naiv T2D-s betegeknél a napi egyszeri bazális inzulint 10 U/nap dózisban kezdték, míg az inzulinnal kezelt alanyoknál egységenkénti átcsoportosítást javasoltak, a vizsgálatvezető belátása szerint végzett módosításokkal.

A terápiás megerősítő vizsgálatokban megfigyelt HbA1c-változásokat a 4. ábra mutatja; az IDeg hatékonyságát T1D-s és T2D-s betegeknél különböző kor-, BMI- és etnikai csoportokban, valamint különböző OAD-okkal kombinálva bizonyították. A Fixed Flexible adagolási séma ugyanolyan hatásos volt, mint a minden nap este adagolt IDeg mind a T1D-s, mind a T2D-s betegek esetében. Az igazolt éjszakai hipoglikémia gyakorisága T2D-ben alacsonyabb volt az IDeg, mint az IGlar esetében (5. ábra), míg a T1D-s betegeknél nem volt szignifikáns különbség, ezt az elemzést valószínűleg befolyásolta a klinikai vizsgálatok során megfigyelt súlyos éjszakai epizódok alacsony száma .

A 9 terápiás megerősítő vizsgálatban megfigyelt HbA1c-értékek átlagértékei a kiinduláskor és a vizsgálat végén (EOT) az inzulin degludec (IDeg) és a komparátorok (inzulin glargin, kivéve a 3585 és 3580 vizsgálatokat ) esetében. FF: fix-flexibilis ütemterv; OAD: orális antidiabetikus gyógyszerek; T1D: 1-es típusú cukorbetegség; T2D: 2-es típusú cukorbetegség. Adaptálva a hivatkozásból

A megerősített éjszakai hipoglikémia (00:01 és 5:59 között) gyakorisága inzulin degludec (IDeg) és komparátorok (inzulin glargin, kivéve a 3580-as vizsgálatban ) mellett 6 terápiás megerősítő vizsgálatban részt vevő 2-es típusú cukorbetegeknél. FF: fix-flexibilis ütemterv; PYE: a betegek expozíciós évei; T1D: 1-es típusú cukorbetegség; T2D: 2-es típusú cukorbetegség. Adaptálva a hivatkozásból

A T2D-s betegeknél a hipoglikémia kockázatát emellett 5 megerősítő vizsgálat (3582, 3579, 3672, 3586, 3668) metaanalízisében is értékelték, amely figyelembe vette a vizsgálati alanyok azon alcsoportját, akik a vizsgálatok végén magas bazális inzulinadagokat (>60 U) igényeltek (n = 795 beteg kapott IDeg-t versus n = 374 kapott IGlar-t 26 vagy 52 hétig). A két kezelési ágban a betegek hasonló átlagos HbA1c-értékeket értek el (7,2 %), míg az átlagos éhomi plazma glükóz szignifikánsan alacsonyabb volt az IDeg (115,4 mg/dl), mint az IGlar (119,8 mg/dl, P = .04) mellett. Az összes megerősített hipoglikémiás epizódok és az éjszakai megerősített hipoglikémiás epizódok alacsonyabb arányát figyelték meg az IDeg alkalmazásával az IGlarhoz képest (P < .01) .

A közelmúltban 3 megerősítő vizsgálat kiterjesztésének eredményeit tették közzé. A 3579-es vizsgálatban (BEGIN Once Long) a 773 randomizált inzulin-naiv T2D-s beteg közül 505-en fejezték be a 104 hetes vizsgálatot (52 hetes fő vizsgálat + 52 hetes hosszabbítási időszak). Az átlagos HbA1c a kiindulási 8,1 ± 0,8%-ról és 8,2 ± 0,8%-ról 104 hétre 7,0 ± 0,9%-ra és 6,9 ± 0,8%-ra csökkent az IDeg és az IGlar alkalmazásával. A teljes vizsgálati időszakot figyelembe véve az IDeg és az IGlar között hasonló volt a teljes megerősített hipoglikémia aránya, de az éjszakai megerősített hipoglikémia 43 %-kal alacsonyabb volt az IDeg esetében a 104 hét végén (arányszám 0,57, 95 %-os konfidenciaintervallum 0,40-0.81, P = .002), valamint a súlyos hipoglikémia (RR 0,31, 95 %-os CI 0,11-0,85, P = .023) .

A 3583-as vizsgálatban (BEGIN Basal-Bolus Type 1) a 629 randomizált T1D-s beteg közül 469-en fejezték be a 104 hetes vizsgálatot (52 hetes fő vizsgálat + 52 hetes hosszabbítási időszak). Az átlagos HbA1c a kiindulási 7,7%-ról mindkét csoportban 7,4%-ra, illetve 7,5%-ra csökkent 104 hétre az IDeg és az IGlar alkalmazásával; ezeket az eredményeket úgy érték el, hogy az IDeg kezelési ágban a betegek 12%-kal kevesebb bazális és 9%-kal kevesebb teljes napi inzulint kaptak, mint az IGlar kezelési ágban (P < .01). A teljes vizsgálati időszakot figyelembe véve az IDeg és az IGlar között hasonló volt a teljes megerősített hipoglikémia aránya, de az éjszakai megerősített hipoglikémia 25 %-kal alacsonyabb volt az IDeg esetében a 104 hét végén (RR 0.75, 95 %-os CI 0,59-0,95, P = .02) .

Végezetül a 3770-es vizsgálatban (BEGIN: Flex T1) az IDeg fix, rugalmas adagolási ütemezését hasonlították össze az IDeggel vagy az IGlarral, mindkettőt naponta ugyanabban az időpontban adva 26 héten keresztül T1D-s betegeknek. A 26 hetes hosszabbítási időszakban minden IDeg-beteget átállítottak egy szabad-flexibilis adagolási ütemtervre (Free-Flex; az adagolás a nap bármely szakában megengedett), és összehasonlították az IGlar-t továbbra is kapó betegekkel. Az átlagos HbA1c a kiindulási 7,7%-hoz képest mindhárom csoportban -0,40%-kal, -0,41%-kal és -0,58%-kal csökkent az IDeg Fix-Flexi, az IDeg és az IGlar esetében a 26. hétre. A hosszabbítási időszak végén a HbA1c 7,6 % volt az IDeg Free Flex kezelési ágban és 7,5 % az IGlar kezelési ágban, és az átlagos napi bazális, bolus és teljes inzulinadag 4 %-kal, 18 %-kal és 11 %-kal volt alacsonyabb az IDeg Free Flex esetében. A megerősített és súlyos hipoglikémia aránya 26 hét után hasonló volt a három csoportban, de az éjszakai megerősített hipoglikémia az IDeg Fixed Flex esetében alacsonyabb volt, mint az IGlar (40%-kal) és az IDeg (37%-kal) esetében. Az 52. héten az éjszakai megerősített hipoglikémia 25 %-kal alacsonyabb volt az IDeg Free-Flex esetében, mint az IGlar esetében (P = .026) .

Az IDeg és a hipoglikémia tekintetében egy kettős vak, fokozatos hipoglikémiás clampet alkalmazó randomizált crossover vizsgálat kimutatta, hogy az indukált hipoglikémiára adott tüneti és kognitív reakciók, valamint a glikémia helyreállásához szükséges idő hasonló az IDeg és az IGlar között, ami megerősíti az IDeg biztonsági profilját a hipoglikémiás tudatosság tekintetében .

A speciális populációkban történő alkalmazás

A normál májfunkciót és enyhe (Child-Pugh A fokozatú), közepes (Child-Pugh B fokozatú) vagy súlyos (Child-Pugh C fokozatú) májkárosodást mutató cukorbeteg és nem cukorbeteg alanyoknál az IDeg PK-profiljának értékelése egyszeri adagot követően nem mutatott különbséget a plazmatikus IDeg koncentráció-idő görbe AUC120-h értékében, a Cmax értékben és a látszólagos clearance-ben (CL/F) a károsodott és normál májfunkciójú egyének esetében. A szérum albumin koncentrációjának különbségei nem befolyásolták az AUC 120-h értékét .

Az IDeg egyszeri adagjának PK-ját értékelték DM-mel járó vagy nem járó vesekárosodásban szenvedő személyeknél is (a kreatinin clearance-t a Cockcroft és Gault képlettel becsülték: CLCR 50-80 ml/min , CLCR 30-49 ml/min , CLCR <30 ml/min vagy hemodialízist igénylő végstádiumú vesebetegség) a normál vesefunkciójú alanyokhoz képest (CLCR >80 ml/min). Ismét nem figyeltek meg különbséget az AUC120-h-ban, a Cmax-ban és a CL/F-ben a károsodott és a normál vesefunkciójú egyének esetében . Ezeknek az eredményeknek az egyik lehetséges magyarázata az, hogy bár a máj és a vese részt vesz az inzulin clearance-ben, ahhoz az inzulinreceptor internalizációja is szükséges a célsejtekben, amely folyamat talán jobban érvényesül az albuminhoz kötött inzulinok esetében, amelyeket a vese nem szűr olyan könnyen, mint a nem kötött inzulinokat. Így a máj- és vesekárosodás nem befolyásolja jelentősen ezen inzulin analógok PK tulajdonságait .

Az időskorú populáció tekintetében az IDeg PK tulajdonságaiban csak kisebb különbségek voltak a fiatal és az idős alanyok között . Egy nemrégiben végzett metaanalízis 917 ≥ 65 éves T1D-s és T2D-s betegnél értékelte a hipoglikémia gyakoriságát, akik 7 megerősítő vizsgálatban vettek részt, amelyekben az IDeg és az IGlar-t hasonlították össze (3582, 3579, 3672, 3586, 3668, 3583, 3770). A T1D + T2D betegek összevont populációjában az igazolt éjszakai hipoglikémia aránya 35 %-kal alacsonyabb volt az IDeg alkalmazásával, mint az IGlarral a teljes kezelési időszak alatt (OR 0,65, CI 95 % 0,46-0,93, P < .05) .

A klinikai vizsgálatok eredményei alapján az idős betegeknél és a vese- vagy májkárosodott betegeknél megfigyelt mellékhatások típusa, gyakorisága és súlyossága nem különbözik az általános populációétól .

.