Deferoxamin

Antidotum

A deferoxamin a Streptomyces pilosus szervezet által termelt, viszonylag szelektív vaskelátor, amely a súlyos vasmérgezések antidotuma. A DFO alkalmazására, beadási módjára, a terápia időtartamára és adagolására vonatkozó irányelvek nem egyértelműek, bár a klinikai tapasztalatokból és számos tanulmányból30,31,36 általános ajánlások nyerhetők (72-1. keretes írás).

A DFO a vassal egyesülve a ferrioxamin néven ismert vas-DFO komplexet alkot, amely aztán a vesén keresztül kiválasztódik. A ferrioxamin adja a vizelet klasszikusan leírt “vin rose” színét, amely valójában narancssárga vagy vörösesbarna. A DFO eloszlási térfogata 0,6 l/kg, felezési ideje 10-30 perc, és a májban gyorsan metabolizálódik inaktív termékekké. A vasat 1:1 moláris arányban köti meg, 100 mg DFO 9 mg vasat köt meg. A ferrioxamin eloszlási térfogata 0,2 L/kg. A DFO a keringő szabad vasat vasas állapotban köti meg. A DFO a ferritinből és a hemosiderinből származó vasat is kelátképzi. A DFO nem köti meg a hemoglobinban, a mioglobinban, a transzferrinben vagy a citokrómokban jelen lévő vasat. A DFO védőhatásáért azonban valószínűleg más mechanizmusok is felelősek; mivel az eloszlási térfogata 0,6 L/kg (ami intracelluláris diffúzióra utal), valószínűleg mind a citoszolikus, mind az intramitokondriális vasat megköti, megakadályozva a mitokondriális károsodást.

A DFO kelátterápia indikációi: (1) 500 μg/dl-nél nagyobb vagy azzal egyenlő szérumvas csúcskoncentráció; (2) jelentős klinikai toxicitás (ill, súlyos GI-tünetek, megváltozott mentális állapot, metabolikus acidózis, hipoperfúzió, kardiovaszkuláris instabilitás); és (3) a kórtörténetben jelentős lenyelés és olyan hasi röntgenfelvétel, amely a GI-mentesítésre tett kísérletek ellenére jelentős számú tablettát mutat. A 350 és 500 μg/dl közötti vascsúcskoncentrációjú betegeket egyénileg kell értékelni a kelátterápia szempontjából; a jelentős klinikai tünetek jelenléte kötelezővé teszi a kezelést.

A múltban a pozitív DFO-kihívási tesztet javasolták a kelátterápia indikációjaként, különösen olyan körülmények között, ahol a vaskoncentráció szintjei nem könnyen elérhetőek. Ezt a tesztet úgy végezték, hogy intramuszkulárisan beadtak egy adag DFO-t, majd megfigyelték a vizeletet az ecet rózsaszínűségére. Ennek a vizeletszínváltozásnak az észlelése szubjektív, kvalitatív, és az összehasonlításhoz előzetes vizeletmintákra van szükség. Több tanulmány is úgy találta, hogy ez a vizelet színváltozás nem érzékeny marker a szignifikánsan emelkedett szérum vaskoncentráció vagy súlyos vasmérgezés jelenlétére.18,37 Így a vin rose vizelet hiánya nem zárja ki a súlyos vastoxicitást. A DFO-kihívási teszt ezért már nem ajánlott a további kelátterápia szükségességének meghatározására.

Bár a DFO adható intravénásan, intramuszkulárisan vagy szubkután, az akut vasmérgezés kezelésében a folyamatos intravénás infúzió a preferált módszer. A DFO rövid felezési ideje, a szabad keringő vasnak és a labilis vastartaléknak való folyamatos kitettség előnyei miatt ez az út előnyösebb. A DFO intravénás beadása a vas eltávolításában is hatékonyabbnak bizonyult, mint az intramuszkuláris beadás.

A DFO-t 15 mg/kg/óra kezdő adaggal kell beadni. Jelentős vita alakult ki a beadandó DFO maximális dózisáról. Ez a DFO által kiváltott hipotenzióval és a felnőttkori légzési distressz szindróma kialakulásával való lehetséges kapcsolatával kapcsolatos aggodalmakból ered.38 Bár a betegtájékoztató szerint a maximális adag 6 g/nap lehet, számos olyan eset volt, amikor 35-45 mg/kg/óra vagy 16-20 g/nap adagot adtak be súlyos betegeknek szövődmények nélkül.39 A DFO alkalmazásának korlátozó tényezője a hipotenzió kialakulása; az adagolást a beteg reakciójától és a mellékhatások kialakulásától függően kell titrálni. Súlyos mérgezés esetén folyadékkal és vazopresszorokkal történő vérnyomás-támogatásra lehet szükség a nagy dózisú DFO adásához. A DFO adagolása a “szabad vas” mennyiségén alapul; elméletileg tehát az első 24 órában nagyobb adagokat kell beadni. Egyes kutatók a DFO intermittáló bólusadagolását vagy kezdeti “betöltő dózist” javasoltak, amelyet csökkentett infúziós sebesség követ.40 A DFO-terápia előtt és alatt megfelelő hidratációra van szükség, mivel a DFO akut beadása csökkentheti a glomeruláris filtrációs rátát.41

A DFO-terápia időtartama változó, és a DFO-terápia abbahagyására vonatkozó közzétett irányelvek homályosak, esetenként félrevezetőek vagy tudományos adatokkal nem alátámasztottak. A DFO abbahagyásának ésszerű kritériumai: (1) a szisztémás vasmérgezés klinikai jeleinek és tüneteinek, különösen az anion-hasadék acidózisnak és a sokknak a megszűnése; (2) a radiopaka vaspillák eltűnése az ismételt hasi röntgenfelvételeken; és (3) a normális vizeletszín visszatérése, ha kezdetben ecetrózsaszín vizelet volt jelen. Néhány vizsgáló a vizelet vas-kreatinin arányának használatát javasolta a kelátképzés végpontjának meghatározására; ez a mérés azonban további klinikai validálást igényel, és a legtöbb klinikai környezetben nem áll rendelkezésre.42

A DFO akut vasmérgezésben történő beadásának lehetséges mellékhatásai a hipotenzió, a kiütés és a Yersinia enterocolitica szepszis. Bár a hipotenzió mechanizmusa ismeretlen, azt a hisztamin felszabadulás okozhatja, és összefüggésben áll a DFO infúzió sebességével. A beszámolók szerint a hipotenzió kialakulása előtti maximális adagolási sebesség 45 mg/kg/óra; humán jelentésekben 35 mg/kg/óra infúziós sebességet mutattak ki hipotenzió nélkül.43 Yersinia enterocolitica szepszisről számoltak be DFO-terápiában részesülő betegeknél.44,45 A DFO szideroforként működik, vasat szolgáltat a baktériumoknak, és ezáltal növeli virulenciájukat. Minden olyan betegnél, aki lázzal, hányingerrel, hasmenéssel vagy tüdőtünetekkel jelentkezik a DFO-terápia alatt vagy után, meg kell vizsgálni a fertőzést, beleértve a vér- és széklettenyésztést is e kórokozó kimutatására.

A 24 óránál hosszabb ideig tartó folyamatos DFO-infúzió összefüggésbe hozható a felnőttkori légzési distressz szindróma kialakulásával.38 Ennek az összefüggésnek a helyessége azonban vitatott marad, mivel magáról a vasmérgezésről is beszámoltak, amely hasonló tüdőbetegségeket okoz. E káros hatás hatásmechanizmusa feltehetően a szabad gyökök termelődése a tüdőben a DFO hosszan tartó expozícióját követően. A vas azonban olyan szabad gyököket is létrehozhat, amelyek képesek alveoláris károsodást okozni. A felnőttkori légzési distressz szindróma kialakulásának lehetősége egy súlyos vasmérgezésben szenvedő betegnél nem korlátozhatja a DFO alkalmazását. Az agresszív szupportív terápia, a gondos megfigyelés és a DFO-terápia megfelelő abbahagyása megelőzheti ezt a szövődményt. Egy szerző azt javasolta, hogy a kezdeti 24 órás folyamatos deferoxamin-infúziót adják be, majd 12 órás DFO-infúzió váltakozva 12 órás szünettel, hogy a ferrioxamin kiválasztódhasson.

A DFO beadására vonatkozó ugyanazon irányelveket kell alkalmazni a terhes betegre is, a DFO magzati káros hatásaitól való félelem nélkül. Állatkísérletek és humán vizsgálatok kimutatták, hogy sem a vas, sem a DFO toxikus mennyisége nem jut át a placentán.46,47 A magzati halál az anyai halál következménye, nem pedig a vas vagy a DFO magzatra gyakorolt hatása.

Az 1,2-dimetil-3-hidroxipirid-4-on (L1, deferipron) nevű új orális vaskelátort krónikusan vastúlterhelt betegek kezelésére vizsgálják.48 Az orális deferipronról nemrégiben kimutatták, hogy hatékonyan csökkenti a mortalitást az akut vasmérgezés rágcsálómodelljében.49 Biztonságosságát és hatékonyságát emberi vastúladagolásban még nem vizsgálták.