Buprenorfin

Buprenorfin

A buprenorfin egy mu-opioid parciális agonista, amelyet az amerikai Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal (FDA) engedélyezett az opioidhasználati zavar és a fájdalom kezelésére. A buprenorfin szublingvális és bukkális buprenorfin/naloxon formulákban, valamint az opioidhasználati rendellenességek kezelésére újonnan engedélyezett hosszú hatású buprenorfin depot formulákban, továbbá fájdalom kezelésére engedélyezett transzdermális, bukkális és intravénás buprenorfin formulákban áll rendelkezésre. A naloxon hozzáadása a buprenorfinhoz az intravénás buprenorfin használatától való elrettentést szolgálja, mivel a naloxon szublingválisan beadva rosszul szívódik fel, de a buprenorfin/naloxon beadása esetén opioidmegvonást vált ki. Parciális opioid agonistaként a buprenorfin a légzésdepresszió tekintetében plafonhatással rendelkezik, így biztonságosabb, mint a metadon, bár még mindig fennáll a túladagolás veszélye, ha a buprenorfint nyugtatókkal, például benzodiazepinekkel vagy alkohollal kombinálják. A szívritmuszavarok és a QT-meghosszabbodás kockázata a buprenorfin esetében sokkal kisebb, mint a metadonnál.43,78,79 A buprenorfin jobb biztonsági profilja és a visszaélés és túladagolás alacsonyabb kockázata a metadonhoz képest vezetett ahhoz, hogy az USA-ban engedélyezték a buprenorfin alkalmazását az opioidhasználati rendellenességek kezelésére a rendelői környezetben, minősített orvosok által, szemben a szigorúan szabályozott és ellenőrzött metadonklinikákkal. A buprenorfin a placebóhoz képest csökkenti a heroinhasználatot, de súlyos opioidhasználati zavar esetén kevésbé lehet hatékony, mint a nagy dózisú metadon.40

A buprenorfin hatékonyabb a krónikus fájdalom kezelésében, mint a placebo, és analgetikus hatása hasonló a teljes opioid agonistákéhoz több klinikai vizsgálatban a rákos és nem rákos fájdalom, beleértve az alacsony hátfájást, az ízületi fájdalmat és a neuropátiás fájdalmat.80 E vizsgálatok többsége a fájdalomra engedélyezett transzdermális és bukkális buprenorfin formulákat értékelte, szemben az opioidhasználati zavar kezelésére engedélyezett szublingvális buprenorfin/naloxon formulával, és csak kevés vizsgálatban vettek részt opioidfüggő betegek. A vényköteles opioidhasználati rendellenesség kezelésére szolgáló buprenorfin/naloxon kezelés nagy, több helyszínen végzett klinikai vizsgálatában (N = 653), amelyben a résztvevők 42%-a krónikus fájdalomról számolt be a kiinduláskor, a krónikus fájdalom prevalenciája, valamint a fájdalom intenzitására és interferenciájára vonatkozó pontszámok jelentősen csökkentek a buprenorfin/naloxon alkalmazásával81,82. A vényköteles opioidhasználati zavarban szenvedő résztvevők körében a korábbi heroinhasználat, de nem a kiindulási krónikus fájdalom összefüggött a buprenorfin/naloxon kezelés alatti fokozott opioidhasználattal,82 bár a kiindulási fájdalom nagyobb súlyossága előre jelezte a nagyobb buprenorfin/naloxon adagot a kezdeti stabilizáció során.83 A vényköteles opioidhasználati zavarban szenvedő és a vizsgálat kiindulásakor krónikus fájdalommal rendelkező résztvevők többsége arról számolt be, hogy a vényköteles opioidok első forrása a fizikai fájdalomra felírt törvényes recept volt.84 A buprenorfin/naloxon kezelés során egy adott héten a fájdalom súlyosságának magasabb pontszámai szignifikánsan összefüggést mutattak a következő héten történő opioidhasználattal: a fájdalom súlyosságának egyik kategóriából a másikba való emelkedése (pl. enyhe fájdalomról mérsékeltre) 32%-52%-kal növelte az opioidhasználat esélyét a következő héten.84 Ezek az eredmények együttesen arra utalnak, hogy a buprenorfin hatékony fájdalomcsillapító, amely a teljes opioid-agonistákhoz képest jobb biztonsági profillal rendelkezik az opioidhasználati zavarban szenvedő és nem szenvedő betegeknél, és hogy a fájdalom súlyosbodása az opioidhasználati zavar buprenorfin/naloxon kezelése során az opioid visszaesés kockázati tényezője.

A metadonhoz hasonlóan az opioidhasználati zavarban és fájdalomban szenvedő betegek eltérő buprenorfin adagolást igényelhetnek a fájdalom és az opioidhasználati zavar kezelésére. Míg a napi egyszeri buprenorfinadagolás ajánlott az opioidhasználati rendellenesség kezelésére, jobb fájdalomcsillapítást eredményezhet a napi adag napi három vagy négyszeresre osztása.85 Vitatott, hogy a buprenorfin parciális agonista “plafonhatása” korlátozhatja-e a buprenorfin által elért fájdalomcsillapítást. A korai rágcsálókon végzett vizsgálatok az analgéziára vonatkozó plafonhatást feltételezték, amely feltételezhetően a buprenorfin antinociceptív ORL1 receptoron kifejtett hatásainak köszönhető, de a klinikai vizsgálatok nem bizonyították a buprenorfin analgetikus plafonhatását embereken.86 A buprenorfin nagyon nagy affinitással rendelkezik a mu-opioid receptorhoz és hosszú felezési idővel, és ennek következtében a rendelkezésre álló mu-receptorok telítéséhez elegendő dózis (>16 mg szublingvális buprenorfin) blokkolja más opioidok euforikus és analgetikus hatásait.87 Megjegyzendő, hogy a betegek néha tévesen a buprenorfin ezen opioid-antagonizáló hatását a buprenorfin/naloxon készítményben lévő naloxonnak tulajdonítják, de szublingválisan szedve a naloxon rosszul szívódik fel. Bár az opioid-agonista hatások blokkolása a buprenorfin előnye az opioidhasználati zavar kezelésében, a nagy dózisú buprenorfin antagonizálhatja más opioidok fájdalomcsillapító hatását is, ami megnehezíti a fájdalom kezelését a nagy dózisú buprenorfinon tartott betegeknél. A fájdalom kezelésére engedélyezett transzdermális és bukkális buprenorfin készítmények rövid hatású opioid teljes agonistákkal együtt alkalmazhatók az “áttörési fájdalom” kezelésére, bár e készítmények opioidhasználati zavarban szenvedő betegeknél történő alkalmazása csak óvatosan történhet, mivel a buprenorfin analgetikus dózisai nem biztos, hogy antagonizálják az euforigén opioidhatásokat, vagy megakadályozzák az opioidok, köztük a heroin egyidejű használatát.88

A műtéti vagy eljárási analgézia kezelése opioidblokkoló dózisú buprenorfinnal fenntartott betegeknél bonyolult. Az optimális kezelési stratégiát meghatározó randomizált vizsgálatok hiányoznak, de a jelenlegi konszenzus szerint kisebb sebészeti vagy diagnosztikai eljárások esetén a buprenorfint lehet folytatni és nem opioid analgetikumokat adni, de ellentmondásos a legjobb terv nagyobb műtétek vagy várhatóan jelentős fájdalommal járó eljárások esetén. Egyes szakértők azt javasolják, hogy a buprenorfint legalább 72 órával a nagyobb műtét/eljárás előtt abba kell hagyni, hogy a buprenorfin ne antagonizáljon más opioid analgetikumokat, majd a buprenorfinról való esetleges opioid visszaesés szoros figyelemmel kísérése és a fájdalomcsillapítás nagy affinitású teljes opioid agonistákkal (pl., fentanil) és nem opioid módozatokkal.89 Mások a buprenorfin folytatását és a buprenorfinnal versenyezni képes, nagy affinitású teljes opioid agonistákkal való kiegészítést javasolják, ezáltal további fájdalomcsillapítást biztosítva, miközben csökkenti az opioid megvonás és a visszaesés kockázatát a buprenorfin abbahagyásával kapcsolatban.90,91,91 Bár az opioid analgetikus hatások potenciális antagonizmusát nem vizsgálták, a buprenorfin más opioid agonista hatások (szubjektív, erősítő és fiziológiai hatások) blokkolása dózisfüggő, és nagy dózisok (>24-32 mg szublingválisan) szükségesek más opioidok jelentős antagonizmusához.88 Ellenőrzött klinikai vizsgálatokra van szükség a műtéti/procedurális fájdalom kezelésének optimális stratégiájának meghatározására a buprenorfinnal kezelt betegeknél, különösen az újonnan engedélyezett buprenorfin depot formulák fényében, amelyek egyes esetekben lehetetlenné teszik a buprenorfin abbahagyását a műtét/procedúra előtt.

A buprenorfin kevésbé valószínű, hogy opioid-indukált hiperalgesiát idéz elő, mint a teljes opioid agonisták, beleértve a metadont. Nem volt különbség a hiperalgéziában a buprenorfinnal kezelt (N = 18) és a metadonnal kezelt (N = 18) opioidhasználati zavarban szenvedő betegek között, de a tiltott opioidoktól absztinens betegek alcsoportjában a hiperalgézia kisebb volt a buprenorfin-, mint a metadonkezelés esetén, ami arra utal, hogy a tiltott opioidhasználat ellensúlyozhatta a buprenorfin antihiperalgetikus hatásait.53 Egy kis tanulmány a buprenorfinra való áttérést követően a fájdalom súlyosságának és interferenciájának csökkenését és a hangulat javulását tapasztalta a 100 mg-nál több morfiumegyenértéket szedő krónikus fájdalommal küzdő betegek körében, bár a mennyiségi érzékszervi teszteléssel vizsgált fájdalomtűrés és fájdalomküszöb változásai statisztikailag nem voltak szignifikánsak, és a fájdalom és a hangulat javulása 6 hónapra sok esetben visszafejlődött.92 Egy hasonló kis tanulmány a nagy dózisú opioidokról (napi átlagos morfiumegyenérték 550 mg) buprenorfinra áttérő krónikus fájdalommal küzdő betegek körében a fájdalom intenzitásának jelentős csökkenését és az életminőségi mérések javulását találta.93 Egy randomizált, kettős vak klinikai vizsgálatban a perioperatív buprenorfin a major tüdőműtéthez szükséges általános érzéstelenítés során remifentanil infúzióban részesülő betegeknél a morfiummal összehasonlítva alacsonyabb volt a posztoperatív hiperalgézia mennyiségi szenzoros vizsgálattal mért aránya és a posztoperatív fájdalom pontszáma.94 A buprenorfin egy kappa opioid receptor antagonista és a gerincvelői dynorfin, egy endogén nociceptív kappa opioid agonista blokkolásával csökkentheti a hiperalgéziát.95

A fájdalom, különösen a krónikus fájdalom szindróma, erős affektív és motivációs komponenseket tartalmaz, és a depresszió és a szorongásos zavarok gyakran kísérik a fájdalom állapotát.24 A buprenorfin antidepresszáns hatásai feltehetően a kappa opioid antagonizmus által közvetítettek, ami hasznos lehet a fájdalom affektív és motivációs aspektusainak kezelésében. A buprenorfin alacsony dózisai (napi 0,2-2 mg szublingvális) ígéretesnek bizonyultak a hangulat javításában és az öngyilkosság csökkentésében a kezelésre rezisztens depresszióban szenvedő, opioid naiv betegek körében, bár további randomizált, placebokontrollált vizsgálatokra van szükség a buprenorfin depresszióban való hatékonyságának meghatározásához.96 A buprenorfin egészséges önkéntesek körében növelte a káros hőre kiváltott funkcionális MRI-válaszokat a limbikus/mesolimbikus áramkörökben, a fájdalom feldolgozásának affektív komponensében fontos agyi régiókban.97 A negatív affektus magas szintje alacsonyabb fájdalomcsillapító hatással és fokozott hiperalgesiával jár a krónikus alacsony hátfájás opioidkezelése során.21,22 A buprenorfin az opioidhasználati zavar kezelése és fájdalomcsillapítás biztosítása mellett fájdalomban és opioidhasználati zavarban szenvedő betegeknél a fájdalom és a depressziós tünetek affektív aspektusait is csökkentheti.

A buprenorfin indukciója nagy dózisú vényköteles opioidokból és/vagy hosszú hatású opioidokból kihívást jelenthet. A mu-opioid receptorhoz nagy affinitással rendelkező parciális opioid agonistaként a buprenorfin kiszorítja a többi mu-opioid agonistát, ezáltal az opioid megvonást előidézi. Az elvonás előidézésének elkerülése érdekében az egyéb opioidokat 12-72 órán keresztül abba kell hagyni, és az első buprenorfin adag beadása előtt legalább mérsékelt fizikai opioid elvonási tüneteknek kell fennállniuk. A buprenorfin indukció befejezésének elmaradása előfordulhat nagy opioiddózisok indukciója esetén, súlyos opioid megvonási tünetek miatt, vagy hosszú hatású opioidok indukciója esetén, mivel a buprenorfin megkezdése előtt 48-72 órát vagy többet kell várni az elvonás előidézésének elkerülése érdekében. Számos kutató kimutatta, hogy a szublingvális vagy transzdermális buprenorfin nagyon alacsony dózisai azonnal elkezdhetők a teljes agonista opioidok abbahagyása után anélkül, hogy az elvonási tüneteket előidéznék, ezáltal megkönnyítve a buprenorfin indukcióját.98,99 Az ezt a módszert, valamint más új buprenorfin indukciós stratégiákat értékelő további vizsgálatoknak nagy klinikai haszna lenne, különösen a fájdalomban és opioidhasználati zavarban szenvedő betegek esetében.