Az L-karnitin szerepe a gyermekkori idiopátiás dilatatív kardiomiopátia tápláltsági állapotában és echokardiográfiás fejlődésében

ORIGINÁLIS CIKK

Az L-karnitin szerepe a gyermekkori idiopátiás dilatatív kardiomiopátia tápláltsági állapotában és echokardiográfiás fejlődésében

Vitor M. P. AzevedoI; Francisco M. Albanesi FilhoII; Marco A. SantosIII; Márcia B. CastierIV; Maria Ourinda M. CunhaV

IMestre. Orvosi tudományok doktorandusza, Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ). Kardiopedikus, Nemzeti Kardiológiai Intézet Laranjeiras, Rio de Janeiro, RJ
IIKardiológus professzor, Rio de Janeiro Állami Egyetem (UERJ), Rio de Janeiro, RJ
IIIMestre. Kardiopedikus, Nemzeti Kardiológiai Intézet Laranjeiras, Rio de Janeiro, RJ
IVPhD. Adjunct professor, Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ), Rio de Janeiro, RJ
GYermekgyógyász szakorvos, Sociedade Brasileira de Pediatria. Gyermekgyógyász, intenzív osztály, Instituto Nacional do Câncer, Rio de Janeiro, RJ

Levelezési cím

ABSZTRAKT

CÉL: Az alultápláltság az idiopátiás dilatatív kardiomiopátia halálozásának független markere. Elemezték az L-karnitin bevezetésének hatását a táplálkozási és echokardiográfiás paraméterekre idiopátiás dilatatív kardiomiopátiában szenvedő gyermekeknél.
MÓDSZEREK: Nyílt prospektív vizsgálat 11 gyermek és 40, nem és életkor szerint illesztett kontrollcsoport összehasonlításával. A szokásos kezelés mellett orális L-karnitint (100 mg/kg/nap) adtak. Az L-karnitin csoportban 118 mérlegelést, a kontrollcsoportban 264 mérlegelést, az L-karnitin csoportban 65, a kontrollcsoportban 144 echokardiográfiát végeztek. Statisztikai elemzés: chi-négyzet, Student’s t-teszt, ANOVA és Pearson-féle korreláció. Az alfa = 0,05 volt.
Eredmények: L-karnitin csoport: életkor = 3,82 év, 72,7% (p = 0,033) 2 év alatti és nő, 90,9% (p = 0,001) III. és IV. funkcionális osztályban. A vizsgált időszakban nem történt haláleset. Nem volt különbség sem a kiindulási súlyszázalékban (31,2±8,74 vs. 19,6±21,2) (p = 0,29), sem a z-indexben (-0,68±1,05 vs. -1,16±0,89) (p = 0,24). Az L-karnitin hatására nőtt a percentilis (p = 0,026) és a z-index (p = 0,033). Nem volt különbség az ejekciós frakcióban a megjelenéskor (54,9%±3,8 vs. 49,3%±6,6) (p = 0,19), de az L-karnitin csoportban nagyobb volt az LV/SC tömege (169,12 g/m2±26,24 vs. 110,67 g/m2±15,62) (p = 0,0005). Az L-karnitin hatására az ANOVA az ejekciós frakció növekedését mutatta (48,3±7-ről 67,2±7-re) (p = 0,044), és az LV/CS tömege csökkent (164,29g/m2±28,14-ről 110,88g/m2±28,88-ra), de statisztikai szignifikancia nélkül (p = 0,089).
Összefoglalás: Gyermekkori idiopátiás dilatatív kardiomiopátia esetén az L-karnitin pótlása segítheti a táplálkozás helyreállítását és az ejekciós frakció javulását, elősegítve a kachexia és a szívelégtelenség visszafordítását.

Kulcsszavak: acetil-karnitin, pangásos kardiomiopátia, gyermek, alultápláltság, pangásos szívelégtelenség, echokardiográfia.

Bevezetés

A szívelégtelenség olyan klinikai szindróma, amelyben a szív pumpafunkciója elégtelenné válik a normális szöveti anyagcseréhez szükséges oxigéndús vér iránti igény kielégítésére, beleértve a növekedési és fejlődési folyamatokhoz szükséges vért is1. A gyermekkori szívelégtelenség fő etiológiái közül kiemelkednek a veleszületett szívbetegségek, a reumás betegségek, a ritmuszavarok, a szívizomgyulladás és az idiopátiás dilatatív kardiomiopátia (idDCM)2 .

Az Egészségügyi Világszervezet szerint a dilatatív kardiomiopátiát a bal kamra vagy mindkét kamra tágulása és elégtelen összehúzódása jellemzi, és lehet idiopátiás, családi vagy genetikai eredetű, lehet veleszületett anyagcsere-hibához társuló vagy nem társuló, vírusos és/vagy immunológiai, alkoholos/toxikus vagy elismert kardiovaszkuláris betegségekhez társuló, amelyben a szívizom működési zavarának mértékét nem lehet kóros terhelési körülményekkel vagy az iszkémiás károsodás mértékével magyarázni3. A szövettan nem specifikus. A betegség általában szívelégtelenséggel jelentkezik, és általában progresszív. A ritmuszavarok, a tromboembólia és a hirtelen halál gyakoriak, és a betegség bármely szakaszában előfordulhatnak4-6.

Az IDMI a gyermekcsoportban a veleszületett szívbetegségekkel nem összefüggő szívelégtelenség miatti konzultációk és kórházi kezelések jelentős részéhez járul hozzá, és 2 éves kor alatt a konzultációk 29%-át teszi ki7. Magas a halálozási aránya, a szakirodalomban a 10 év alatt 16%-tól8 a magas, 5 év alatt 49%9, 66%10 vagy akár 80%11 közötti arányokig terjed.

Az alultápláltság a krónikus betegségek, köztük a rák, a szerzett immunhiányos szindróma és a krónikus szívelégtelenség súlyos szövődménye. Hippokratész (Kr. e. 460-370)12 idejéig visszamenőleg már régóta ismert, hogy a szívelégtelenség képének része a fogyás, a gyengeség és a gyenge fizikai ellenállás, amelyet izomsorvadás kísér. Nemrégiben kimutattuk, hogy az alultápláltság az IDMC-ben szenvedő gyermekek és serdülők halálának független markere.13

Az L-karnitin egy kvaterner ammóniumvegyület, amely elősegíti a hosszú láncú zsírsavak mitokondriumokba történő szállítását. A mitokondriumokban a zsírsavak belépnek a béta-oxidációs ciklusba, és acetilkoenzim-A-vá alakulnak át, hogy aztán a Krebs-ciklusba és a légzési láncba kerüljenek az energiatermeléssel14. A metabolikus hibákkal – például béta-oxidációs hibákkal és mitokondriális betegségekkel – járó dilatatív kardiomiopátiában felhalmozódnak a köztes szerves savak. Az L-karnitin konjugálódik ezekhez a savakhoz, eltávolítja őket a mitokondriumokból, és a vizelettel távoznak. A béta-oxidációs hibákhoz társuló dilatatív kardiomiopátia kezelésének sarokköve az L-karnitin pótlása.15

A fentieket figyelembe véve feltételezhető, hogy a béta-oxidációs hibákkal nem társuló IDMC-ben szenvedő betegek kezelésének kiegészítéseként az L-karnitin pótlása javíthatja a megmaradt kardiomiociták és vázizomsejtek energia/anyagcsere teljesítményét. Ez a hatás késleltetheti, sőt meg is fordíthatja a súlyos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél oly gyakori kachexia képét.

A tanulmány célja, hogy elemezze az L-karnitin adjuvánsként történő bevezetésének hatását a táplálkozási paraméterekre az IDMC-ben szenvedő gyermekek és serdülők kezelésében, továbbá elemezze az L-karnitin hatását a bal kamrai ejekciós frakcióra (LVEF) és a bal kamra tömeg/testfelületre, 2D echokardiográfiával értékelve.

Kaszisztika és módszerek

A Laranjeiras Nemzeti Kardiológiai Intézetben végzett nyílt prospektív vizsgálat, amely 51 IDMC-s gyermeket (1999 és 2004 között) ölelt fel. A felvételi kritériumok közé tartozott a mellkasi teleradiográfián látható kardiomegáliával társuló szívelégtelenség és/vagy az echokardiográfián látható csökkent kontraktilitású bal kamratágulat. A veleszületett szívbetegségben, a koszorúerek anomális eredetében, családi kardiomiopátiában, veleszületett anyagcsere-hibában, Kawasaki-kórban, kamrai aritmogén kardiomiopátiában, újszülöttkori fulladás okozta vagy kardiorespiratorikus újraélesztést követő ischaemiás sérülésben szenvedő betegeket kizárták, antineoplasztikus gyógyszerek alkalmazása, primer aritmiák, veleszületett orovalvuláris defektusok vagy reumás betegség, neuromuszkuláris betegségek, magas vérnyomás, szepszis, HIV-fertőzés, Chagas-kór és diftéria.

Az 51 beteg közül véletlenszerűen 11 beteget választottak ki, akik L-karnitint kaptak, és összehasonlították 40 olyan beteggel, akik nem kapták a gyógyszert, és akiket nem, életkor és funkcionális osztály (NYHA) szerint egyeztettek a megjelenéskor. A szívelégtelenség szokásos kezelésén (digoxin, furoszemid, spironolakton, kaptopril és aszpirin) kívül 100 mg/kg/nap dózisban adtak szájon át L-karnitint. A betegek a nyomon követés kezdetén és 3 havonta táplálkozási tanácsadásban részesültek a táplálkozási szolgálat által, az életkorhoz igazítva az étrendet. A fejlődés 39 hónapja alatt 118 mérlegelést végeztek az L-karnitin csoportban és 264 mérlegelést a kontrollcsoportban. A CDC (Centers for Disease Control and Prevention) Epi-Info 6.04c szoftver EPINUT 2.0 – antropometriai moduljának segítségével kiszámítottuk a betegek súlyszázalékát és a standard eltérést (SD) (z-index) életkor és nem szerint. Az alultápláltság diagnosztikai kritériumának a második SD (vagy z < -2) vagy az ötödik percentilis alatti testsúlyt tekintették. A mérlegelés mellett sorozatos echokardiográfiás vizsgálatokat is végeztek a betegek nyomon követése során. Megmérték az LVEF-et és a bal kamra tömegét/testfelszínt (LV/SC tömeg). A megfigyelési időszak alatt 209 echokardiográfiát végeztek, 65-öt az L-karnitin csoportban és 144-et a kontrollcsoportban.

A statisztikai elemzést a CDC Epi-Info 6.04 szoftver és a Statsoft Inc. Statistica 6.0 szoftverének segítségével végezték. A dichotóm adatokat X² (chi-négyzet) segítségével értékelték, és alkalmazásuk esetén kiszámították a 95%-os konfidenciaintervallumot (95% CI). A leíró adatokat átlag ± SD és értéktartomány formájában fejeztük ki, és Student t-próbával elemeztük. Az időfüggő folytonos változókat az ismételt mérések kiegyensúlyozatlan adataira vonatkozó varianciaanalízissel (ANOVA) értékeltük, a fejlődés eltelt ideje szerint csoportosítva (L-karnitin versus kontroll). Az egyetlen folyamatos változó időbeli elemzését egyirányú ANOVA-val végeztük. A folyamatos változók közötti korrelációt Pearson-módszerrel végeztük. Alfa = 0,05 és béta = 0,80 volt.

Etikai szempontok: a vizsgálat elvégzésére a Laranjeiras Nemzeti Kardiológiai Intézet és a Rio de Janeiro Állami Egyetem Kutatási Etikai Bizottságától kaptunk engedélyt.

Eredmények

Az L-karnitin csoportban az átlagéletkor 3,82 év (0,3-15,4) volt, 72,7% (95%CI = 39,3-92,7%) (p = 0,033) 2 év alatti és nő volt, 45,4% (95%CI = 18,1-75,4%) (p = 0,67) fehér. A legtöbb beteg (90,9%; 95%CI = 57,1-99,5%) súlyos, III. és IV. funkcionális osztályú volt (p = 0,001), és nem volt haláleset a vizsgált időszakban. Nem volt különbség (kontroll versus L-karnitin) a kezdeti súlyszázalékban (31,2±8,74 i 19,6±21,2) (p = 0,29) és a z-indexben (-0,68±1,05 versus -1,16±0,89) (p = 0,24). Az L-karnitin kezelés megkezdése előtti átlagos fejlődési idő 8,6±5,7 hónap volt. Az L-karnitin bevezetése után az ANOVA a súlyszázalékok (38,7±10,9-ről 73,9±21,2-re) és a z-index (-0,23±0,46-ról 0,68±0,80-ra) progresszív növekedését mutatta, a kontrollhoz képest statisztikai szignifikanciával: súlyszázalék (p = 0,026) és z-index (p = 0,033) (1. és 2. ábra). A kontrollcsoportban azonban az egyirányú ANOVA nem mutatott szignifikanciát a súlyszázalék (31,2±8,9 – 35,3±25,0) (p = 0,54) és a z-index (-0,68±0,41 – -0,72±1,16) (p = 0,52) tekintetében. Az L-karnitin csoportban pozitív korreláció mutatkozott a súlyszázalékok (r = 0,43 – p < 0,001) és a z-index (r = 0,44 – p < 0,001) tekintetében, de a kontrollcsoportban nem volt korreláció a súlyszázalékok (r = 0,09 – p = 0,25) és a z-index (r = 0,11 – p = 0,15) tekintetében.

A bemutatáskori echokardiogram nem mutatott szignifikáns különbséget (kontroll versus L-karnitin) az LVEF-ben (54,9%±3,8 versus 49,3%±6,6) (p = 0,19), de a bal kamra/testfelszín tömege (LV/BS tömeg) magasabb volt az L-karnitinben részesülő csoportban, mint a kontrollcsoportban (169,12 g/m2±26,24 versus 110,67 g/m2±15,62) (p = 0,0005), ami kifejezettebb kardiomegalitást mutatott a megjelenéskor ebben a csoportban. Az L-karnitin bevezetése után az ANOVA az LVEF progresszív növekedését mutatta (48,3±7-ről 67,2±7-re) (p = 0,044), ami a szív teljesítményének javulását mutatja (3. ábra). Az L-karnitin csoportban az LV tömege csökkent (164,29g/m2±28,14-ről 110,88g/m2±28,88-ra), de ez a csökkenés nem érte el a statisztikai szignifikanciát (p = 0,089) a kontrollcsoporthoz képest (4. ábra).

Diszkusszió

A szívizom kontraktilitása elsősorban a mitokondriumokban zajló lipidanyagcserétől függ az energia (ATP) biztosítása érdekében, a glükóz és a laktát kevésbé fontos energiaforrások. A zsírsavak oxidációja összetett folyamat, amely 20 lépést és 18 enzimet foglal magában. A fő lépések közé tartozik a zsírsavak bejutása a mitokondriumokba, a karnitin-ciklus, a béta-oxidáció, a Krebs-ciklus és az ATP foszforilációja15.

Az L-karnitin kardioprotektív hatású a hipoxiával és oxidatív stresszel szemben különböző szívbetegségekben. Használata előnyös volt a szívinfarktusban, anginában és pangásos szívelégtelenségben szenvedő felnőtt betegek gyógyulásában. Rizos jobb 3 éves túlélési görbét mutatott ki azoknál a dilatatív kardiomiopátiában szenvedő felnőtt betegeknél, akik L-karnitin-kiegészítésben részesültek (2 g/nap), mint a kontrollcsoportban16. A szerző szerint az L-karnitin potenciálisan alkalmas a dilatatív kardiomiopátia hosszú távú kezelésére. Közepes vagy súlyos szívelégtelenségben növeli a gyakorlatokkal szembeni toleranciát17.

A szívelégtelenség hagyományos gyógyszeres kezelése (digoxin, furoszemid, spironolakton és kaptopril) a bélhurkok ödémájának csökkentése révén jobb táplálékfelszívódást, jobb energiafelhasználást és jobb szöveti perfúziót tesz lehetővé. E tényezők eredményeképpen a táplálkozás helyreállítása úgy következik be, hogy az átlagsúly az 50. percentilis közelébe, a z-index pedig 0 közelébe tér vissza, amint az az 1. és 2. ábrán látható. Szem előtt tartva e gyógyszerek kedvező hatását a táplálkozás helyreállítására a szívelégtelenség kontrollja révén, átlagosan 9 hónapot vártak az L-karnitin bevezetésével. Az 1. és 2. ábrán az L-karnitin bevezetésének pillanatát az abszcisszában a 0. fejlődési időpontnak tekintjük. Az L-karnitin csoportban az átlagsúly a 75. percentilis közelébe, a z-index pedig 0,70 közelébe emelkedett, a kardiovaszkuláris gyógyszeres kezelésben nem történt változás. Ez a plusz súlygyarapodás nem fordult elő a kontrollcsoportban, ami arra utal, hogy ez az L-karnitin jótékony hatása.

A plusz súlygyarapodás az L-karnitin csoportban az izomtömeg vagy csak a zsírszövet növekedésének tudható be. Bár nem ez volt a vizsgálat célja, a tricepsz és a hasi bőrredő vastagságának mérését elvégezték, és ez nem utalt az L-karnitin bevezetéséből eredő elhízásra. A súlygyarapodás elsősorban a megnövekedett izomtömegnek volt köszönhető, ami növeli a terhelhetőséget18.

Az L-karnitin előnyösnek bizonyult az echokardiográfiás paraméterek tekintetében, az LVEF növekedésével és a bal kamra tömegének lehetséges csökkenésével. Mivel az IDMC patofiziológiájában nincs kardiomiociták regenerációja, az ejekciós frakció növekedése valószínűleg a megmaradt kardiomiociták jobb energia/anyagcsere-teljesítményének köszönhető, az egy kontraktilis egységre jutó nagyobb izomerő-termeléssel. A bal kamrai tömeg/testfelület csökkenése a kisebb bal kamrai hipertrófiát tükrözi, amely már nem szükséges a kontraktilis deficit kompenzálásához.19

Nem szabad elfelejtenünk, hogy az anyagcsere veleszületett hibája miatt kialakuló kardiomiopátia nem csak a tágult formában jelentkezik, lehetséges a familiáris hipertrófiás forma is, amint azt Lev és munkatársai beszámolója20 mutatja. A hipertrófiás kardiomiopátia azonban megfelelő tápláltsági állapot mellett is lezajlik. A szakirodalom nem tartalmaz utalásokat az L-karnitin használatára az anyagcsere veleszületett hibájához nem társuló hipertrófiás forma kezelésében.

A jelen tanulmány arra utal, hogy az L-karnitin pótlása segítheti a táplálkozás helyreállítását, elősegítve a szívelégtelenségben gyakori kachexia képének visszafordítását. Ezt a pótlást korán, a veleszületett anyagcsere-hiba diagnózisához szükséges anyaggyűjtés után kell elkezdeni, mivel a veleszületett anyagcsere-hiba egyes formáiban az L-karnitin pótlása nem előnyös21. Az L-karnitin bevezetése a dilatatív kardiomiopátia kezelésének kezdetén a gyermekcsoportban, miután kizártuk a veleszületett anyagcsere-hiba azon formáit, amelyeknél az L-karnitin-pótlás nem bizonyult előnyösnek, felgyorsíthatja a tápláltsági állapot helyreállítását, és segíthet megelőzni vagy visszafordítani a kachexiát, amely minden szívelégtelenségben szenvedő betegnél kialakulhat.

Hivatkozások

1. Talner NS. Szívelégtelenség. In: Moss AJ, Adams FH. Szívbetegségek csecsemőknél, gyermekeknél és serdülőknél. 5th ed. Baltimore: Williams & Wilkins; 1995. p. 1746-73.

2. O’Laughlin MP. Gyermekek szívelégtelensége. Pediatr Clin North Am. 1999;46:263-73.

3. Richardson P. Report of the 1995 World Health Organization/International Society and Federation of Cardiology Task Force on the Definition and Classification of Cardiomyopathies. Circulation. 1996;93:841-2.

4. Günthard J. Dilatált cardiomyopathia gyermekeknél és trombo-embólia. Eur J Pediat.r 1997;156:3-6.

5. Chang YC. Bal kamrai trombusok dilatatív kardiomiopátiában szenvedő gyermekeknél. J Formos Med Assoc. 1995;94:469-73.

6. Berger S. Hirtelen szívhalál csecsemőknél, gyermekeknél és serdülőknél. Pediatr Clin North Am. 1999;46:221-34.

7. Matitiau A, Perez-Atayde A, Sanders SP, Sluysmans T, Parness IA, Spevak PJ, et al. Infantile dilated cardiomyopathy – a kimenetel kapcsolata a bal kamra mechanikájával, hemodinamikájával és szövettanával a megjelenéskor. Circulation. 1994;90:1310-8.

8. Friedman RA, Moak JP, Garson A. Az idiopátiás dilatatív cardiomyopathia klinikai lefolyása gyermekkorban. J Am Coll Cardiol. 1991;18:152-6.

9. Arola A, Tuominen J, Ruuskanen O, Jokinen E. Idiopátiás dilatatív cardiomyopathia gyermekeknél: prognosztikai mutatók és kimenetel. Pediatrics. 1998;101:369-76.

10. Taliercio CP, Seward JB, Driscoll DJ, Fisher LD, Gersh BJ, Tajik AJ. Idiopátiás dilatatív cardiomyopathia fiatalokban: klinikai profil és természetes lefolyás. J Am Coll Cardiol. 1985;6:1126-31.

11. Akagi T, Benson LN, Lightfoot N, Chin K, Wilson G, Freedom RM. A dilatatív cardiomyopathia természetes lefolyása gyermekeknél. Am Heart J. 1991;121:1502-6.

12. Katz AM, Katz PB. A szív betegségei Hippokratész műveiben. Br Heart J. 1962;24:257-64.

13. Azevedo VM, Albanesi Filho FM, Castier MB, Santos MA, Tura BR. O Impacto da desnutrição na cardiomiopatia dilatada idiopática na infância. J Pediatr (Rio J). 2004;80:211-6.

14. Pierpont ME, Breningstall GN, Stanley CA, Singh A. Familial carnitine transporter defect: a cardiomyopathia kezelhető oka gyermekeknél. Am Heart J. 2000;139:S96-106.

15. Helton E, Darragh R, Francis P, Fricker FJ, Jue K, Koch G, et al. Metabolic aspects of myocardial disease and a role for L-carnitine in the treatment of childhood cardiomyopathy. Pediatrics. 2000;105:1260-70.

16. Rizos I. Az energiaanyagcsere-hibák szerepe a cardiomyopathiában: a veleszületett hibáktól az ischaemiáig. Am Heart J. 2000;139:S120-3.

17. Pauly DF, Pepine CJ. A karnitin szerepe a myocardialis diszfunkcióban. Am J Kidney Dis. 2003;41(4 Suppl 4):S35-43.

18. Hoppel C. A karnitin szerepe a normális és a megváltozott zsírsavanyagcserében. Am J Kidney Dis. 2003;41(4 Suppl 4):S4-12.

19. Azevedo VM, Albanesi Filho FM, Castier MB, Santos MA, Cunha MO. O impacto da L-carnitina nos parâmetros ecocardiográficos da cardiomiopatia dilatada na infância . Rev Socerj. 2005;18 Suppl A:S100.

20. Lev D, Nissenkorn A, Leshinsky-Silver E, Sadeh M, Zeharia A, Garty BZ, et al. Clinical presentations of mitochondrial cardiomyopathies. Pediatric Cardiology. 2004;25:443-50.

21. Venditti CP, Stanley CA. A lipidek anyagcseréjének hibái. In: Behrman N. A gyermekgyógyászat tankönyve. 17th ed. St. Louis: Elsevier; 2004. p. 433-7.