Az antiretrovirális szerek használatának irányelvei gyermekkori HIV-fertőzésben

Integrázgátlók

Elvitegravir

gyógyszer-kölcsönhatások

(Lásd még a felnőtt és serdülőkorú antiretrovirális irányelveket és a HIV gyógyszer-kölcsönhatás ellenőrzőt)

• Felszívódás: Az elvitegravir (EVG) plazmakoncentrációja kétértékű kationok egyidejű adása esetén alacsonyabb, mivel a gyomor-bél traktusban komplexek képződnek, és nem a gyomor pH-értékének változása miatt. Emiatt a Stribildet és a Genvoya-t legalább 4 órával a vasat, kalciumot, alumíniumot és/vagy magnéziumot tartalmazó savlekötők és étrend-kiegészítők vagy multivitaminok beadása előtt vagy után kell beadni.1
• Anyagcsere: A Stribild és a Genvoya EVG-t és kobicisztátot (COBI) tartalmaz. Az EVG elsősorban a citokróm P450 (CYP) 3A4, másodsorban az uridin-difoszfát-glükuronil-transzferáz 1A1/3 és oxidatív metabolizációs útvonalakon keresztül metabolizálódik. Az EVG mérsékelten indukálja a CYP2C9-et. A COBI erős gátlója a CYP3A4-nek és gyenge gátlója a CYP2D6-nak; emellett a COBI gátolja az adenozin-trifoszfát-függő P-glikoprotein és az emlőrák-rezisztenciafehérje transzportereket, valamint az OATP1B1 és OATP1B3 szerves aniont szállító polipeptideket. A gyógyszerkölcsönhatások részletesebb összefoglalóját lásd a Cobicistat fejezetben. Az EVG és a COBI együttes alkalmazása esetén többszörös gyógyszerkölcsönhatás lehetősége áll fenn. Sem a Stribild, sem a Genvoya nem adható egyidejűleg ritonavir (RTV) tartalmú készítményekkel vagy kezelési sémákkal, a COBI és az RTV hasonló hatása miatt a CYP3A4 metabolizmusára.
• Renális elimináció: A vesefunkciót csökkentő vagy az aktív tubuláris szekrécióért versengő gyógyszerek csökkenthetik a tenofovir-diszoproxilfumarát (TDF) vagy az emtricitabin (FTC) clearance-ját. A Stribild alkalmazása során kerülni kell a nefrotoxikus gyógyszerek egyidejű alkalmazását. A COBI gátolja a MATE1-et, ami felnőtteknél a szérum kreatininszintet a kiindulási értékhez képest akár 0,4 mg/dl-re is megemeli. A szérum kreatininszint jelentős emelkedése vesetoxicitást jelenthet, és ki kell vizsgálni.

Főbb toxicitások

• Gyakoribbak: Hányinger, hasmenés, fáradtság, fejfájás, puffadás
• Ritkábbak (súlyosabbak): Nukleozid reverz transzkriptáz-gátlókat, köztük TDF-et és FTC-t kapó betegeknél tejsavas acidózisról és súlyos, steatózissal járó hepatomegáliáról, köztük halálos kimenetelű esetekről is beszámoltak. A TDF nagy dózisban adva állatokban csonttoxicitást (osteomalacia és csökkent csont ásványi sűrűség ) okozott. A BMD csökkenéséről számoltak be mind felnőtteknél, mind gyermekeknél, akik TDF-et szedtek; e változások klinikai jelentősége még nem ismert. TDF-et szedő betegeknél vesetoxicitásra utaló jeleket figyeltek meg, beleértve a glikozuria, proteinuria, foszfaturia és/vagy kalciuria gyakoribb előfordulását; a szérum kreatinin és a vér karbamid nitrogén szintjének emelkedését; és a szérum foszfát szintjének csökkenését. Számos esetről számoltak be vese tubuláris diszfunkcióról TDF-et kapó betegeknél; a veseműködési zavar fokozott kockázatának kitett betegeket szorosan figyelemmel kell kísérni, ha Stribilddel kezelik őket. A tenofovir-alafenamidot (TAF) tartalmazó Genvoya jobb csont- és vesebiztonsági profillal rendelkezik, mint a TDF-et tartalmazó Stribild. A Genvoya azonban a nagyszabású klinikai vizsgálatok eredményei szerint nagyobb lipidszint-növekedéssel jár, mint a Stribild.2

rezisztencia

A Nemzetközi Antivirális Társaság-USA (IAS-USA) fenntartja a rezisztencia mutációk naprakész listáját, a Stanford Egyetem HIV gyógyszerrezisztencia-adatbázisa pedig az egyes mutációkat tárgyalja. Az elvitegravir és a raltegravir között fenotípusos keresztrezisztencia áll fenn.2

Pediatriai alkalmazás

Jóváhagyás
A Stribild (EVG/c/FTC/TDF) alkalmazását az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal (FDA) ≥12 éves és ≥35 kg súlyú gyermekek és serdülők esetében engedélyezte.4,5 Az antiretrovirális terápiával és a HIV-vel élő gyermekek orvosi kezelésével foglalkozó bizottság azonban azt ajánlja, hogy a Stribild alkalmazását korlátozzák a 4-es vagy 5-ös szexuális érettségi besorolású (SMR) serdülőkre a pubertás előtt álló betegek BMD-jének csökkenésével kapcsolatos aggodalmak miatt.

A Genvoya-t (EVG/c/FTC/TAF) az FDA ≥25 kg testsúlyú, bármilyen SMR-rel rendelkező gyermekek és serdülők esetében engedélyezte.2

Hatékonyság klinikai vizsgálatokban
Az EVG/c/FTC/TDF nem bizonyult rosszabbnak az efavirenz/emtricitabin/TDF (EFV/FTC/TDF)6 és nem volt rosszabb az atazanavir/ritonavir (ATV/r) plusz FTC/TDF kezelésnél felnőtteknél 144 hetes kezelés során.7 Két vizsgálatban 1733 felnőttet osztottak be véletlenszerűen az EVG/c/FTC/TDF vagy az EVG/c/FTC/TAF kezelésébe8 . 48 hét elteltével az EVG/c/FTC/TAF-et kapóknál szignifikánsan kisebb volt az átlagos szérumkreatinin-növekedés (0,08 vs. 0,12 mg/dl; P < 0,0001), szignifikánsan kisebb volt a proteinuria (a fehérje százalékos változásának mediánja -3% vs. +20%; P < 0,0001), és szignifikánsan kisebb volt a BMD csökkenése a gerincnél (átlagos százalékos változás -1,30% vs. -2,86%; P < 0,0001) és a csípőnél (-0,66% vs. -2,95%; P < 0,0001). Az éhomi lipidszintek nagyobb mértékű emelkedését figyelték meg az EVG/c/FTC/TAF, mint az EVG/c/FTC/TDF alkalmazása esetén; az összkoleszterin, az alacsony sűrűségű lipoprotein-koleszterin, a nagy sűrűségű lipoprotein-koleszterin és a trigliceridek szintjének medián emelkedése mind nagyobb volt az EVG/c/FTC/TAF-et kapó betegeknél.

Formulációk
Az EVG egy integráz-szálátviteli gátló, amelyet a CYP3A4 metabolizál. Az EVG-t a Stribild5 vagy a Genvoya2 fix dózisú kombinációs készítményben kell alkalmazni, amelyek mindkettő COBI-t tartalmaz (lásd alább). A COBI önmagában nem rendelkezik antiretrovirális (ARV) hatással, de ez egy CYP3A4-gátló, amely az RTV-hez hasonlóan farmakokinetikai (PK) fokozóként hat.9

A Stribildet az FDA teljes ARV-kezelésként hagyta jóvá ARV-naiv felnőttek és ≥12 éves és ≥35 kg súlyú HIV-fertőzött serdülők számára. A jelenlegi ARV-kezelés helyettesítésére is alkalmazható azoknál, akik legalább 6 hónapja stabil ARV-kezeléssel virológiailag szupprimáltak (HIV RNS <50 kópia/ml), a kezelés nem volt sikertelen, és nem ismertek a Stribild egyes összetevőivel szembeni rezisztenciával összefüggő mutációk.5 A vizsgálatok azt mutatták, hogy a Stribild nem rosszabb az FTC plusz TDF plusz ATV10,11 vagy az FTC plusz TDF plusz EFV10,11 vagy az FTC plusz TDF plusz EFV10,11 vagy FTC plusz TDF plusz EFV12,13 tartalmú kezeléseknél.12,13 A COBI gátolja a kreatinin vesetubuláris kiválasztását, és a szérum kreatininszintje gyakran emelkedik röviddel a Stribild-kezelés megkezdése után. Ezért a becsült glomeruláris szűrési sebesség (GFR) kreatinin alapú számításai megváltoznak, még akkor is, ha a tényleges GFR csak minimálisan változik14. Azokat a személyeket, akiknél a szérum kreatininszint >0,4 mg/dl-es megerősített emelkedését tapasztalják a kiindulási értékhez képest, szorosan figyelemmel kell kísérni a vesetoxicitás szempontjából; a klinikusoknak figyelemmel kell kísérniük a kreatininszint további emelkedését, és vizeletvizsgálatot kell végezniük, hogy proteinuria vagy glikozuria jeleit keressék.5 A vesefunkció gondos időszakos értékelése indokolt, mivel a Stribild TDF-et tartalmaz, amelyet vesetoxicitással hoztak összefüggésbe. Ez a nefrotoxicitás kifejezettebb lehet a már meglévő vesebetegségben szenvedő betegeknél.5

A Genvoya-t az FDA teljes ARV-kezelésként hagyta jóvá ARV-naiv, ≥25 kg súlyú HIV-fertőzött gyermekek számára. A jelenlegi ARV-kezelés helyettesítésére is alkalmazható azoknál, akik legalább 6 hónapja stabil ARV-kezeléssel virológiailag szupprimáltak (HIV RNS <50 kópia/ml), akiknél nem fordult elő a kezelés sikertelensége és nincsenek a Genvoya egyes összetevőivel szembeni rezisztenciával összefüggő ismert mutációk.2 Mivel a Genvoya TAF-ot tartalmaz TDF helyett, a Genvoya várhatóan kisebb kockázattal jár a csont- és vesetoxicitás szempontjából, mint a Stribild. Két, felnőttek körében végzett vizsgálat kimutatta, hogy a Genvoyát kapó betegek körében kevesebb esetben fordult elő vese- és csonttoxicitás, mint a Stribildet kapó betegek körében. A 48 hetes kezelés után a Genvoyával kezelt résztvevőknél a szérum kreatininszintje szignifikánsan kisebb mértékben emelkedett, kevesebb volt a proteinuria, és kisebb mértékben csökkent a BMD a gerincnél és a csípőnél, mint a Stribilddel kezelt résztvevőknél8. A TAF-tartalmú kezelésben részesülő ≥6 éves és ≥25 kg súlyú gyermekeknél nem észleltek klinikailag releváns változásokat a BMD-ben, a szérum kreatinin szintekben és a becsült GFR-ben a kiindulási érték és a 48 hetes kezelés között.15

Elvitegravir, kobicisztat és darunavir együttes alkalmazása
A Stribild vagy Genvoya és darunavir (DRV) kombinációja alacsony tablettaterhelésű kezelést biztosíthat az ART-ben tapasztalt egyének számára. Az EVG/c és a DRV között azonban kedvezőtlen gyógyszerkölcsönhatás lehetséges, és a kölcsönhatás nagyságáról rendelkezésre álló adatok ellentmondásosak. A kombináció hatékonyságáról felnőtteknél szintén ellentmondásos adatok állnak rendelkezésre.16-22

A legszigorúbb, HIV-szeronegatív felnőtteken végzett gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálat 21%-kal alacsonyabb DRV trough-koncentrációt és 52%-kal alacsonyabb EVG trough-koncentrációt talált a DRV 800 mg plusz EVG/c 150 mg/150 mg napi egyszeri adagolásával, mint a darunavir/cobicistat 800 mg/150 mg napi egyszeri adagolásával vagy az EVG/c 150 mg/150 mg napi egyszeri adagolásával önmagában.16. A tényleges trough-értékek a DRV esetében 1050 ng/ml, az EVG esetében 243 ng/ml voltak.

A HIV-szeronegatív felnőtteken végzett, fent említett gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálat eredményei ellenére a legszigorúbb hatékonysági értékelés megállapította, hogy 89, kezelésben tapasztalt felnőtt közül, akik öt tablettás ARV-kezelést kaptak, 96.6%-a ért el virológiai szuppressziót (HIV RNS <50 kópia/ml) 24 héttel azután, hogy a kezelésüket két tablettás, Genvoya plusz DRV 800 mg napi egyszeri adagolású kezelésre egyszerűsítették.20 . E betegek közül 15 betegnél (17%) intenzív PK-mintavételt végeztek. A DRV és az EVG átlagos trough értéke 1250 ng/ml, illetve 464 ng/ml volt.

A gyógyszerinterakció valódi nagysága körüli bizonytalanság és a gyermekekre vonatkozó adatok hiánya miatt ezt a kombinációt gyermekeknél óvatosan kell alkalmazni.

A Genvoya elvitegravir alkalmazása <25 kg testtömegű gyermekeknél
A Genvoya nem engedélyezett <25 kg testtömegű gyermekek kezelésére.2,5 Egy folyamatban lévő vizsgálatban értékelik a Genvoya alkalmazását <6 éves és <25 kg súlyú gyermekeknél.

Az Elvitegravir mint Genvoya alkalmazása ≥25 kg súlyú gyermekeknél
A Genvoya-t az FDA engedélyezte bármilyen SMR-ben szenvedő, ≥25 kg súlyú gyermekek kezelésére;2 ez a jóváhagyás 23 gyermek 24 hetes adatain alapult.23 Ebben a vizsgálatban a legalább 6 hónapja virológiailag szuppresszált (HIV RNS <50 kópia/ml) gyermekeket a jelenlegi kezelésükről átállították a Genvoyára. A vizsgálatot nem szakították meg gyógyszeres toxicitás miatt, de a Genvoya-kezelés első 24 hete alatt a CD4 T-limfocita (CD4) sejtek számának aggasztó csökkenését figyelték meg ennél a 23 gyermeknél. A CD4-szám a kiindulási értékhez képest átlagosan 130 sejt/mm3 -rel csökkent (a tartomány -472 sejt/mm3 és 266 sejt/mm3 között volt). További gyermekek bevonása után (összesen 52 résztvevővel) azonban a CD4-szám csökkenésének mediánja 48 hét alatt 25 sejt/mm3 volt.24 A CD4-szám csökkenésének mechanizmusa nem világos, és ezt a csökkenést csak ebben a vizsgálatban figyelték meg. Mind a négy gyógyszer plazmaexpozíciója magasabb volt ezeknél a gyermekeknél, mint a felnőttek korábbi adataiban megfigyelt plazmaexpozíció, de nem volt összefüggés a Genvoya négy összetevőjének plazmaexpozíciója és a CD4-szám között.25

A Stribild vagy Genvoya formájában az elvitegravir alkalmazása 12-18 éves és ≥35 kg súlyú serdülőknél
A Stribild és Genvoya ≥12 éves és ≥35 kg súlyú HIV-fertőzött gyermekeknél történő alkalmazásával kapcsolatos vizsgálatok a felnőtteknél tapasztaltakhoz hasonló biztonságosságot és hatékonyságot mutattak 24, illetve 48 hetes vizsgálat során; ezeket a készítményeket az FDA engedélyezte ebben a kor- és súlycsoportban történő alkalmazásra.5 A Genvoya előnyben részesül a Stribilddel szemben az 1-3 SMR-jű gyermekek kezelésében, mivel a Genvoya a vese- és csonttoxicitás kisebb kockázatával jár, mint a Stribild.2 A Stribild nem engedélyezett <35 kg súlyú gyermekek kezelésére.5

1. Ramanathan S, Shen G, Hinkle J, Enejosa J, Kearney B. Farmakokinetikai értékelés a ritonavirral dúsított HIV integráz inhibitor GS-9137 (elvitegravir) és savcsökkentő szerek gyógyszerinterakcióiról. A HIV-terápia klinikai farmakológiájával foglalkozó nemzetközi workshop. 2007. Budapest, Magyarország.
2. Elvitegravir/cobicistat/emtricitabin/tenofovir alafenamid (Genvoya) . Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal. 2019. Elérhető az alábbi címen: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/207561s023lbl.pdf.
3. Garrido C, Villacian J, Zahonero N, et al. Broad phenotypic cross-resistance to elvitegravir in HIV-infected patients failing on raltegravir-containing regiments. Antimicrob Agents Chemother. 2012;56(6):2873-2878. Elérhető a következő címen: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22450969.
4. Elvitegravir . Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal. 2015. Elérhető: http://www.gilead.com/~/media/files/pdfs/medicines/hiv/vitekta/vitekta_pi.pdf?la=en.
5. Elvitegravir/cobicitstat/emtricitabin/tenofovir-diszaproxilfumarát (Stribild) . Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal. 2019. Elérhető az alábbi címen: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/203100s034lbl.pdf.
6. Wohl DA, Cohen C, Gallant JE, et al. A randomized, double-blind comparison of single-tablet regimen elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir DF versus single-tablet regimen efavirenz/emtricitabine/tenofovir DF for initial treatment of HIV-1 infection: analysis of week 144 results. J Acquir Immune Defic Syndr. 2014;65(3):e118-120. Elérhető a következő címen: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24256630.
7. Clumeck N, Molina JM, Henry K, et al. A randomized, double-blind comparison of single-tablet regimen elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir DF vs ritonavir-boosted atazanavir plus emtricitabine/tenofovir DF for initial treatment of HIV-1 infection: analysis of week 144 results. J Acquir Immune Defic Syndr. 2014;65(3):e121-124. Elérhető a következő címen: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24346640.
8. Sax PE, Wohl D, Yin MT, et al. Tenofovir alafenamide versus tenofovir disoproxil fumarate, coformulated with elvitegravir, cobicistat, and emtricitabine, for initial treatment of HIV-1 infection: two randomized, double-blind, Phase 3, non-inferiority trials. Lancet. 2015;385(9987):2606-2615. Elérhető a következő címen: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25890673.
9. Tybost . Élelmiszer- és gyógyszerhatóság. 2019. Elérhető az alábbi címen: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/203094s014lbl.pdf
10. DeJesus E, Rockstroh JK, Henry K, et al. Koformulált elvitegravir, kobicisztat, emtricitabin és tenofovir-diszoproxilfumarát versus ritonavirral dúsított atazanavir plusz koformulált emtricitabin és tenofovir-diszoproxilfumarát a HIV-1 fertőzés kezdeti kezelésére: randomizált, kettős vak, 3. fázisú, nem alsóbbrendűségi vizsgálat. Lancet. 2012;379(9835):2429-2438. Elérhető a következő címen: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22748590.
11. Rockstroh JK, Dejesus E, Henry K, et al. A randomized, double-blind comparison of co-formulated elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir versus ritonavir-boosted atazanavir plus co-formulated emtricitabine and tenofovir DF for initial treatment of HIV-1 infection: analysis of week 96 results. J Acquir Immune Defic Syndr. 2013. Elérhető a következő címen: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23337366.
12. Sax PE, DeJesus E, Mills A, et al. Co-formulated elvitegravir, cobicistat, emtricitabine, and tenofovir versus co-formulated efavirenz, emtricitabine, and tenofovir for initial treatment of HIV-1 infection: a randomized, double-blind, phase 3 trial, analysis of results after 48 weeks. Lancet. 2012;379(9835):2439-2448. Elérhető a következő címen: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22748591.
13. Zolopa A, Sax PE, DeJesus E, et al. A randomized double-blind comparison of coformulated elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate versus efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate for initial treatment of HIV-1 infection: analysis of week 96 results. J Acquir Immune Defic Syndr. 2013;63(1):96-100. Elérhető a következő címen: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23392460.
14. German P, Liu HC, Szwarcberg J, et al. Effect of cobicistat on glomerular filtration rate in subjects with normal and impaired renal function. J Acquir Immune Defic Syndr. 2012;61(1):32-40. Elérhető a következő címen: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22732469.
15. Sharma S, Gupta S, Majeed S, et al. Exposure-safety of tenofovir in pediatic HIV-infected participants: comparison of tenofovir alafenamide & tenofovir disoproxil fumarate. Abstact 23. Nemzetközi HIV-gyermekgyógyászati műhely. 2018. Amszterdam, Hollandia. Elérhető a következő címen: http://regist2.virology-education.com/abstractbook/2018/abstractbook_10ped.pdf.
16. Ramanathan S, Wang H, Szwarcberg J, Kearney BP. Az önmagában vagy darunavirrel vagy tipranavirrel kombinációban alkalmazott, naponta kétszer adagolt kobicisztat biztonságossága/tolerálhatósága, farmakokinetikája és fokozása. Absztrakt P-08. A HIV-terápia klinikai farmakológiájával foglalkozó nemzetközi workshop. 2012. Barcelona, Spanyolország. Elérhető a következő címen: http://www.natap.org/2012/pharm/Pharm_28.htm.
17. Diaz A, Moreno A, Gomez-Ayerbe C, et al. Az EVG/COBI/FTC/TDF (Quad) plusz darunavir kezelés szerepe a klinikai gyakorlatban. Nemzetközi AIDS-konferencia. 2016. Durban, Dél-Afrika, Elérhető: Durban, Dél-Afrika: http://programme.aids2016.org/Abstract/Abstract/4927.
18. Gutierrez-Valencia A, Benmarzouk-Hidalgo OJ, Llaves S, et al. Pharmacokinetic interactions between cobicistat-boosted elvitegravir and darunavir in HIV-infected patients. J Antimicrob Chemother. 2017;72(3):816-819. Elérhető a következő címen: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27999051.
19. Harris M, Ganase B, Watson B, Harrigan PR, Montaner JSG, Hull MW. A HIV-kezelés egyszerűsítése elvitegravir/kobicisztát/emtricitabin/tenofovir-diszproxil-fumarátra (E/C/F/TDF) plusz darunavirra: farmakokinetikai vizsgálat. AIDS Res Ther. 2017;14(1):59. Elérhető a következő címen: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29096670.
20. Huhn GD, Tebas P, Gallant J, et al. A randomized, open-label trial to evaluate switching to elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir alafenamide plus darunavir in treatment-experienced HIV-1-infected adults. J Acquir Immune Defic Syndr. 2017;74(2):193-200. Elérhető a következő címen: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27753684.
21. Naccarato MJ, Yoong DM, Fong IW, Gough KA, Ostrowski MA, Tan DHS. Tenofovir-diszoproxil-fumarát/emtricitabin/elvitegravir/cobicistat plusz napi egyszeri darunavir kombinációs terápia antiretrovirális kezelésben nem részesülő és kezelésben tapasztalt betegeknél: retrospektív áttekintés. J Int Assoc Provid AIDS Care. 2018;17:2325957417752260. Elérhető a következő címen: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29385867.
22. Ricard F, Wong A, Lebouche B, et al. Alacsony darunavir-koncentrációk a Stribildet (elvitegravir/cobicistat/emtricitabin/tenofovir-diszproxil-fumarát) és darunavir naponta egyszer kapó betegeknél. Absztrakt 50. Nemzetközi workshop a HIV- és hepatitis-terápia klinikai farmakológiájáról. 2015. Washington, DC. Elérhető a következő címen: http://regist2.virology-education.com/abstractbook/2015_4.pdf.
23. Natukunda E, Gaur A, Kosalaraksa P, et al. Safety, efficacy, and pharmacokinetics of single-tablet elvitegravir, cobicistat, emtricitabine, and tenofovir alafenamide in virologically suppressed, HIV-infected children: a single-arm, open-label trial. Lancet Child Adolescent Health. 2017;1(1):27-34. Elérhető a következő címen: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352464217300093?via%3Dihub.
24. Rakhmanina N, Natukunda E, Kosalaraksa P, Batra J, Gaur A, et al. Safety and efficacy of E/C/F/TAF in virologically suppressed, HIV-infected children through 96 weeks. Absztrakt 22. Nemzetközi HIV-gyermekgyógyászati workshop. 2019. Mexikóváros, Mexikó.
25. Bell T, Baylor M, Rhee S, et al. FDA-elemzés az elvitegravir/cobicistat/emtricitabin/tenofovir-alafenamiddal kezelt HIV-fertőzött gyermekeknél megfigyelt CD4+-sejtszám-csökkenésekről. Fertőző Betegségek Hete 2018. 2018. San Francisco, Kalifornia. Elérhető a következő címen: https://idsa.confex.com/idsa/2018/webprogram/Paper69959.html.