Az anti-foszfatidil-szerin/protrombin antitestek összefüggésbe hozhatók a terhesség kedvezőtlen kimenetelével

Abstract

Cél. Az antifoszfatidilszerin/protrombin antitestek (aPS/PT) gyakoriságának és klinikai összefüggésének meghatározása olyan betegeknél, akiknek a kórtörténetében az antifoszfolipid szindrómával (APS) kapcsolatos terhességi szövődmények szerepelnek. Anyagok és módszerek. Kétszázegy olyan beteg, akiknek a kórtörténetében a) három vagy több egymást követő vetélés a 10. terhességi hét (WG) előtt (), b) morfológiailag normális magzat halála a 10. WG után (), c) morfológiailag normális újszülött koraszülése a 34. WG előtt eclampsia, preeclamsia és placentáris elégtelenség miatt (), és d) háromnál kevesebb megmagyarázhatatlan egymást követő vetélés a 10. WG előtt () szerepelt. Az alanyok szérumát lupus antikoaguláns (LA), anti-kardiolipin (aCL), anti–glikoprotein I (anti-GPI) és aPS/PT antitestekre vizsgálták. Eredmények. A betegek 41/169 (24,3%) esetében pozitív volt legalább egy mért aPL. A legmagasabb prevalenciát az aPS/PT és az aCL (13,0%, illetve 12,4%), majd az LA (7,7%) és az anti-GPI (7,1%) esetében találták. 11/169 APS-szel kapcsolatos szülészeti manifesztációval rendelkező betegnél csak aPS/PT volt. A betegek 17,8%-a volt pozitív LA vagy aCL és/vagy anti-GPI tekintetében; azonban az aPS/PT eredmények hozzáadásával a betegek további 7%-a volt értékelhető APS-re. Következtetés: Az aPS/PT összefügg az ismétlődő korai vagy késői vetélésekkel és a koraszüléssel, függetlenül az egyéb aPL-től.

1. Bevezetés

Az emelkedett antifoszfolipid antitestek (aPL) szintjével rendelkező betegeknél gyakran fordulnak elő terhességi szövődmények, melyek között visszatérő spontán vetélések, méhen belüli növekedési elmaradás és preeclampsia szerepel, ami arra utal, hogy ezek az antitestek befolyásolhatják az embrionális beágyazódást és trombózist idézhetnek elő az uteroplacentáris érrendszerben. Az antifoszfolipid-szindróma (APS) nemzetközi osztályozási kritériumai a szülészeti szövődmények és/vagy trombózis előfordulását az APS-ben az aPL perzisztenciájával kapcsolják össze. Az APS laboratóriumi kritériumai közé tartoznak a lupus antikoagulánsok (LA), az antikardiolipin antitestek (aCL) és a -glikoprotein I elleni antitestek (anti-GPI). Számos más “nem kritérium” aPL-ről úgy vélik, hogy összefüggésbe hozható az APS-szel; azonban a diagnosztikai alkalmazhatóságukat megerősítő bizonyítékok hiánya mindeddig megakadályozza az osztályozási kritériumokba való felvételüket. Az utóbbi években számos tanulmány bizonyította az antiprotrombin antitestek összefüggését az APS patogenezisével, és néhányan közülük javasolták az APS diagnózisában betöltött előnyös szerepüket . Ezek az antitestek kimutathatók ELISA-val, amely csak a protrombin ellen irányul (aPT-A) vagy a foszfatidil-szerin/protrombin komplex ellen (aPS/PT) ; ez utóbbiak azonban gyakrabban fordulnak elő APS-es betegeknél . Csoportunk egy házon belüli aPS/PT ELISA-ról számolt be, mint a klinikailag releváns antiprotrombin antitestek meghatározásának optimális módszeréről, amely a legmagasabb LA arányt mutatja a mi betegpopulációnkban . Az antiprotrombin antitestek klinikai jelentőségét elsősorban az APS-ben és trombózisban szenvedő betegek esetében írták le, de nagyon kevés tanulmány számolt be a terhesség kedvezőtlen kimenetelével való összefüggésükről. Az “antiprotrombin antitestek” és a “terhesség/terhesség/vetélések/magzati veszteség” átfogó áttekintése 12 tanulmányt tárt fel, amelyek 1031 beteget és 988 kontrollt tartalmaztak (1. táblázat). E tanulmányok fele nem talált szignifikáns összefüggést az antiprotrombin antitestek és a terhességi megbetegedések között . Ezzel szemben Akimoto és munkatársai erős és specifikus összefüggést mutattak be a különböző típusú antiprotrombin antitestek és a súlyos preeklampszia és a spontán abortusz között. Egyedül Bertolaccini és munkatársai tanulmánya tett különbséget a különböző szülészeti szövődmények között, és mind az aPS/PT, mind az aPT-A szignifikáns összefüggést mutatott ki a morfológiailag normális magzat megmagyarázhatatlan halálával a 10. terhességi héten túl. Az antiprotrombin antitestek klinikai jelentőségét a kedvezőtlen terhességi kimenetelű betegeknél később Marozio és mtsi. is megerősítette, akik az aPT-A-t, valamint Vlagea és mtsi. az aPS/PT-t vizsgálták. Továbbá csoportunk nemrégiben arról számolt be, hogy az aPS/PT a szülési komplikációk legerősebb független kockázati tényezője az LA-val, az aCL-lel és az anti-GPI-vel összehasonlítva. Eddig azonban nem találtunk olyan beszámolót, amely az antiprotrombin antitestek és a terhesség első trimeszterében bekövetkezett megmagyarázhatatlan konzekvens vetélések összefüggését írta volna le.

Ezért jelen tanulmány célja, hogy egy nagyobb betegcsoportban megvizsgálja az aPS/PT és a specifikus idiopátiás terhességi szövődmények előfordulásával való összefüggést, és meghatározza, hogy az aPS/PT jelenléte összefügg-e az APS szempontjából releváns szülészeti manifesztációk fokozott kockázatával.

2. Anyagok és módszerek

2.1. Az aPS/PT és a specifikus idiopátiás terhességi szövődmények összefüggése. Alanyok

Ez a vizsgálat 402 szérummintát tartalmazott, amelyeket prospektív módon gyűjtöttünk 211 egymást követő női betegtől (medián életkor 33 év, IQR: 7 év), akiket 2005 és 2013 között utaltunk be klinikánkra lehetséges szülészeti APS miatt (2. táblázat). Közülük 169-nek volt az APS osztályozási kritériumaiban szereplő szülészeti manifesztációja. Konkrétan 64 betegnél három vagy több megmagyarázhatatlan egymást követő vetélés történt a 10. terhességi hét (WG) előtt, 72 betegnél morfológiailag normális magzat megmagyarázhatatlan halála következett be a 10. WG után, és 33 betegnél morfológiailag normális újszülött koraszülött született a 34. WG előtt eclampsia, preeclamsia vagy placentáris elégtelenség miatt. A 33 koraszülés közül 10 esetben a magzat halála vagy méhlepény-szakadás vagy növekedési elmaradás következtében következett be úgy, hogy bármilyen morfológiai rendellenességet kizártak. 16 esetben preeklampszia vagy eklampszia miatt indított szülés, 7 esetben pedig spontán koraszülés történt. A fennmaradó 42 betegnél háromnál kevesebb vetélés történt a 10. WG előtt, és nem feleltek meg az APS osztályozási kritériumainak.

Minden beteget és partnerüket vizsgálták genetikai eltérések szempontjából. A betegek többsége a klinikánkon tett látogatásakor már megkapta a genetikai analízis eredményét, és a megerősített rendellenességgel rendelkező betegeket kizártuk a vizsgálatból.

Kontrollcsoportként 87 egészséges női véradót (átlagéletkor 42 év, IQR: 18 év) vontunk be, akiknek a kórtörténetében nem szerepelt autoimmun alapbetegség, vérzési zavar, trombózis és/vagy terhességi morbiditás.

Minden beteg szérumát a reumatológiai osztályon (University Medical Centre, Ljubljana) végzett klinikai vizsgálat során gyűjtöttük. A mintákat aliquotálták, -20°C-on tárolták, majd elemezték. A vizsgálatot a “Szisztémás autoimmun betegségek” Nemzeti Kutatási Program (#P3-0314) keretében végeztük. A résztvevők aláírták a tájékozott beleegyezést, és a vizsgálatot a Nemzeti Orvosi Etikai Bizottság (Ljubljana, Szlovénia) jóváhagyta.

2.2. LA meghatározás

A plazmamintákat BCS Siemens véralvadási analizátorral elemezték a vizsgálat kezdetekor érvényes irányelveknek megfelelően. Az egyszerűsített hígított Russell-viperaméreg tesztet (dRVVT) LA 1 szűrőreagens és LA 2 megerősítő reagens (Siemens) felhasználásával végeztük a gyártó utasításai szerint . Az 1,2 feletti dRVVT arány (LA1 szűrés/LA2 megerősítés) az LA-aktivitás szempontjából pozitívnak minősült. Az LA aktivitását a következőképpen számszerűsítettük: alacsony pozitív (LA1/LA2 = 1,2-1,5), közepes (LA1/LA2 = 1,5-2,0) és magas pozitív (LA1/LA2 > 2,0).

2,3 . Házon belüli aPS/PT ELISA

Ezt a korábban leírt protokoll és validált módszer szerint végeztük. Konkrétan, a vizsgálatok átlagos inter- és intra-assay variációs együtthatója <3,3% és <8,2% volt. Az APS diagnosztikus specificitása 92,5%, a diagnosztikus szenzitivitás pedig 59,0% volt. Az aPS/PT diagnosztikailag releváns határértékét 222 véradó 99. percentilisén állapították meg. Röviden, a foszfatidilszerint polisztirol mikrotiterlemezekre (közepes kötődésű, Costar, Cambridge, MA, USA) vonták fel, és egy éjszakán át 4°C-on inkubálták. Az 1% szarvasmarha-szérumalbumint (BSA) és 5 mM CaCl2-t tartalmazó Tris-pufferelt sóoldattal (TBS) történő blokkolás után (1% BSA-TBS-Ca++) a lemezeket 0,05% Tween-20-t tartalmazó TBS-ben mostuk. Humán protrombint (10 mg/l) (Enzyme Research Laboratories, Egyesült Királyság) és a betegek 1 : 100 1%-os BSA-TBS-Ca++-ban a lyukakba közvetlenül egymás után adtuk, és 1 órán át szobahőmérsékleten (RT) inkubáltuk. Ezt követően a lemezeket mostuk, majd alkalikus foszfatázzal konjugált kecske anti-humán IgG vagy IgM (ACSC, Westbury, USA) inkubáltuk 30 percig RT-nél. Az utolsó mosás után para-nitrofenilfoszfátot (Sigma Chemical Company, USA) dietanolamin pufferben (pH 9,8) alkalmaztunk szubsztrátként, és az OD405-öt mikrotiterlemez olvasóval (Tecan, Grödig, Ausztria) kinetikusan mértük.

2.4. IgG és IgM aCL

Ezeket a szérumokban házon belüli szilárd fázisú aCL ELISA-val határoztuk meg. Röviden, polisztirol mikrotiterlemezeket (közepes kötés, Costar, Cambridge, MA, USA) bevontunk kardiolipinnel (Sigma, St. Louis, USA) és 10% magzati szarvasmarha szérummal (FBS) (Sigma, St. Louis, USA) blokkoltuk foszfát-pufferelt sóoldatban (PBS). PBS-sel történő mosás után 10% FBS-PBS-ben hígított mintákat alkalmaztunk, és 2,5 órán át RT-n inkubáltuk. A kimutatási rendszer ugyanaz volt, mint az aPS/PT ELISA-ban.

2.5. IgG és IgM Anti-GPI

Ezeket házon belüli ELISA-val mértük. Röviden, a nagy kötőképességű polisztirol mikrotiter lemezeket 50 uL/lyuk GPI-vel (10 mg/L) PBS-ben bevonva két órán át RT-n inkubáltuk. Ezután a lemezeket 0,05% Tween-20-at tartalmazó PBS-szel (PBS-Tween) mostuk, majd 30 percig RT-n inkubáltuk a PBS-Tweenben hígított mintákkal. A kimutatási rendszer ugyanaz volt, mint az aPS/PT ELISA-ban.

Az összes aPL-tesztet ugyanazokon a szérummintákon végeztük. A betegeket és a kontrollokat egy időben vizsgáltuk. Egyik beteg vagy kontroll sem volt terhes az aPL-meghatározás idején.

2.6. Statisztikai elemzés

A statisztikai elemzést az SPSS 15.0 programmal végeztük. A receiver operating characteristic (ROC) elemzést és a görbe alatti területet (AUC) használtuk a mért marker(ek) diagnosztikus teljesítményének értékelésére. A többváltozós logisztikus modellek eredményeit esélyhányadosokkal közelítettük a 95%-os konfidenciaintervallummal (OR ). A 2 oldalú < 0,05 értéket statisztikailag szignifikánsnak tekintettük.

3. Eredmények

Minden olyan beteget, akinél pozitív volt valamelyik vizsgált aPL, az első vizsgálat után legalább 12 héttel újra megvizsgáltunk, és csak a tartósan emelkedett aPL-szintet tekintettük pozitív eredménynek. Az összes vizsgált aPL prevalenciáját a 3. táblázat mutatja. Összességében 169 betegnél fordult elő az APS-kritériumok szerint meghatározott terhességi morbiditás, és közülük 41 (24%) tartósan pozitív volt legalább az egyik mért aPL tekintetében. A legmagasabb prevalenciát az aCL és az aPS/PT esetében találták (13%), míg az LA és az anti-GPI prevalenciája alacsonyabb volt (7%) (3. táblázat). Tizenegy beteg (6,5%) volt aPS/PT pozitív, míg az összes többi vizsgált aPL-re negatív. Hatuknak a 10. vb előtt volt visszatérő vetélése, kettőnél morfológiailag normális magzat megmagyarázhatatlan halála következett be a 10. vb után, egy koraszülés, kettőnél pedig mind visszatérő vetélés, mind koraszülés. Az APS Sydney által felülvizsgált laboratóriumi kritériumait figyelembe véve a betegek 17,8%-a (30/169) LA vagy aCL és/vagy anti-GPI pozitív volt. Közülük 22-t alacsony molekulasúlyú heparinnal (LMWH) és alacsony dózisú aszpirinnel (LDA) kezeltek, ami sikeres terhességet eredményezett. Hat nőnél nem volt későbbi terhesség; közülük háromnál az APS terhességi szövődményei előtt sikeres terhesség alakult ki. Két nőnél az antikoaguláns kezelés ellenére sikertelen volt a későbbi egyszeri terhesség. Az aPS/PT eredmények összevetésével az aPS/PT eredmények további 6,5%-ban (11/169) mutattak ki olyan betegeket, akiknél a terhesség kedvezőtlen kimenetele pozitív volt az aPL-re.

Az aPL gyakorisága 42 olyan betegnél, akiknél a 10. vb előtt kevesebb mint három vetélés történt (és nem feleltek meg az APS besorolási kritériumainak), nagyon alacsony volt, és nem mutatott különbséget az egészséges nőktől.

A statisztikai elemzések nem találtak olyan összefüggést, hogy a magasabb aPL-szint erősebben kapcsolódna a terhesség kedvezőtlen kimeneteléhez.

Az APS-osztályozási kritériumokban szereplő terhességi morbiditás három kategóriájának elemzésekor csak az aPS/PT-antitestek álltak statisztikailag szignifikáns kapcsolatban a terhesség háromféle kedvezőtlen kimenetelének bármelyikével (, életkorral korrigálva) (4. táblázat). Valójában ezek az egyetlen olyan aPL-ek, amelyek szignifikánsan nagyobb gyakorisággal fordultak elő a 10. WG előtt ismétlődő vetélést elszenvedő betegeknél, mint az egészséges nőknél. Ezzel szemben az anti-GPI antitestek nem mutattak összefüggést semmilyen terhességi morbiditással. aCL és LA összefüggést mutattak a terhesség késői szakaszában jelentkező szülészeti komplikációkkal; azonban nem mutattak összefüggést a terhesség korai szakaszában jelentkező morbiditással.

Korral korrigált elemzéseket végeztünk a különböző aPL-tesztek (LA, aCL, anti-GPI és aPS/PT) pozitív kimenetelének az APS-re jellemző szülészeti komplikációkra vonatkozó relatív kockázatának becslése céljából, amelyet OR-ként, 95%-os konfidenciaintervallummal együtt mutatunk be. Amint az 5. táblázatban látható, csak az aCL és az aPS/PT antitestek mutattak megnövekedett kockázatot a szülészeti komplikációk tekintetében (OR 7,4 és OR 7,4 , illetve OR 7,4 ).

A 169 betegből álló csoportunkban 12 (6%) betegnek volt trombózisa, és az összes vizsgált aPL prevalenciája magasabb volt közöttük az egészséges kontrollokhoz képest (). E 12 beteg kizárása a logisztikus regressziós elemzésekből azt mutatta, hogy az aCL és az aPS/PT antitestek gyakorisága még mindig szignifikánsan magasabb volt az egészséges kontrollokhoz képest ( és , illetve ).

4. Megbeszélés

Míg számos tanulmány értékelte az aPL-pozitivitást a trombózisos anamnézissel rendelkező APS-betegeknél, csak néhány tanulmány állapította meg a különböző aPL-ek és az APS-re jellemző egyes szülészeti rendellenességek összefüggését. Felmerül a kérdés, hogy a trombózisos kórelőzményű APS-betegeknél ugyanaz az aPL-profil fordul-e elő, mint a szülészeti APS-nél. Általános konszenzus van az LA, az aCL és az anti-GPI szűrésében, de az egyéb autoantitestek szerepe továbbra is ellentmondásos. Ezért több kohorszvizsgálat elvégzésének szükségessége merült fel annak érdekében, hogy meghatározzák a nem kritériumi aPL előfordulását a terhesség elvesztése esetén . Azóta csoportunk az aPS/PT antitestek prevalenciájának értékelésére összpontosított a terhességük során különböző szülészeti komplikációkat átélt női betegek körében.

Az aPS/PT 13,0%-os, az aCL 12,4%-os, az LA és az anti-GPI kevesebb mint 8,0%-os általános prevalenciáját találtuk az APS-re jellemző szülészeti komplikációkat mutató betegcsoportunkban. Mind az aPS/PT, mind az aCL szignifikánsan gyakoribb volt betegcsoportunkban az egészséges véradókhoz képest. Az aCL azonban csak a késői terhességi morbiditással és a koraszülöttséggel korrelált, míg az aPS/PT volt az egyetlen antitest, amely a korai, ismétlődő terhességvesztéssel, valamint a késői terhességi morbiditással és a koraszülöttséggel volt kapcsolatban. Eredményeink összhangban vannak Clark és munkatársaival, akik azt javasolták, hogy az aCL-hez társuló korai ismétlődő terhességvesztést vegyék ki az osztályozási kritériumok közül, mivel az aCL előfordulása ebben a populációban nem következetes, és egyre több bizonyíték utal arra, hogy az APS e klinikai manifesztációja különbözik a késői terhességvesztéstől vagy a placentainfarktussal járó korai szüléstől. Eredményeink szerint azonban az aPS/PT meghatározása a korai ismétlődő terhességvesztéssel összefüggésben előnyös lehet. A betegek 7%-ánál (11/169) találtunk aPS/PT-pozitív és az összes többi vizsgált aPL tekintetében negatív aPS-t, és 63%-uknál (7/11) korai, ismétlődő terhességvesztést tapasztaltunk. Csak egy publikált tanulmány erősítette meg az antiprotrombin antitestek és a korai terhességvesztés kapcsolatát is; ez azonban abban különbözött a jelen tanulmánytól, hogy aPT-A-t mértek, és olyan betegeket vontak be, akiknek a terhessége spontán véget ért a 20. WG-n belül. Figyelembe véve az APS Sydneyben felülvizsgált laboratóriumi kritériumait, vizsgálatunkban a betegeknek csak 17,8%-a (30/169) volt LA vagy aCL és/vagy anti-GPI pozitív, de amikor az aPS/PT-t további paraméterként értékelték, a betegek 24,8%-a (41/169) volt aPL pozitív.

Az aPL gyakoriságát 42 olyan betegnél is meghatároztuk, akiknél a 10. WG előtt kevesebb mint 3 vetélés történt, és nem feleltek meg az APS osztályozási kritériumainak. Várakozásainknak megfelelően az összes aPL gyakorisága ebben a csoportban nagyon alacsony volt (<7%), és nem különbözött az egészséges nőknél talált gyakoriságoktól.

A szakirodalom áttekintése során 12, 1997 és 2013 között készült tanulmányt találtunk. A cikkek több mint felét 2006 előtt publikálták, amikor új, felülvizsgált osztályozási kritériumokat fogadtak el. Öt tanulmány csak az aPT-A antitesteket vizsgálta, amelyek (az újabb adatok szerint) kevésbé jelentősek az APS szempontjából . Az öt nagyobb, 100-nál több beteget toborzó tanulmány közül három az aPS/PT vagy az aPT-A szignifikáns összefüggését mutatta ki a szülési komplikációkkal ; egy nem talált szignifikáns összefüggést; azonban csak az aPT-A antitesteket mérték, egy pedig 2006 előtt készült, és három helyett kettőnél több ismétlődő vetéléssel rendelkező betegeket vett fel. A szakirodalomban található ellentmondásos adatok és az antiprotrombin antitestek szülészeti APS-ben betöltött szerepét vizsgáló tanulmányok hiánya arra késztetett bennünket, hogy megvizsgáljuk ezen antitestek előfordulását a különböző korai és késői kedvezőtlen terhességi kimenetelekben. Vizsgálatunkban az aPS/PT antitestek teljes prevalenciája 13,0% volt. Ez a szám magasabb, mint az Andreoli és munkatársai által közöltek, akik 120 LA-t, aCL-t és anti-GPI-t vizsgáló tanulmányt tekintettek át, és 6%-ra becsült általános aPL gyakoriságot adtak meg a terhességi morbiditásra vonatkozóan. Ritka tanulmányok vizsgálták az antiprotrombin antitestek klinikai jelentőségét a kedvezőtlen szülési kimenetellel kapcsolatban. Akimoto és munkatársai az antiprotrombin-1 antitestek átlagos titerét spontán vetélésben szenvedő betegeknél nagyobbnak találták, mint a normális terhes nőknél. A későbbi vizsgálatok azonban nem mutattak ki összefüggést az antiprotrombin antitestek (aPT vagy aPS/PT) és a korai visszatérő terhességvesztés között. Bertolaccini és munkatársai összefüggést találtak az aPS/PT és a 10. WG-n túli magzati halálozás között, de nem a korai terhességvesztéssel vagy koraszülöttséggel. Marozio és munkatársai pozitív korrelációról számoltak be az aPT-A és a késői terhesség kedvezőtlen kimenetele között. Két újabb tanulmány talált összefüggést az aPS/PT és a szülészeti rendellenességek között; azonban egyik sem határozta meg a terhességi komplikációk típusait.

A mi vizsgálatunk nem erősítette meg sem az anti-GPI, sem az LA összefüggését a terhesség bármelyik kedvezőtlen kimenetelével. Ez összhangban van a szisztematikus áttekintés következtetéseivel , ami arra utal, hogy jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő adat ahhoz, hogy az anti-GPI és a terhességi morbiditás között jelentős kapcsolatot lehessen megállapítani. A Clark és munkatársai által végzett vizsgálatban, amely egy nagy kockázatú terhességi klinikán 2257 nő részvételével zajlott, a korai, ismétlődő vetélésben szenvedő betegek kevesebb mint 1%-ánál mutattak ki pozitív LA-t, míg másrészt az LA-pozitív betegeknél szignifikánsan gyakrabban fordult elő trombózis. Lehetséges, hogy az LA és az anti-GPI sokkal inkább társul a trombotikus APS-hez, mint a szülészeti APS-hez, míg az aCL és az aPS/PT mindkét APS-típushoz társulni látszik.

Az APS-osztályozási kritériumok alapján meghatározott terhességvesztések AUC alapján meghatározott egyéni aPL diagnosztikai pontossága alacsony volt, az anti-GPI esetében 0,499, az aCL vagy az aPS/PT esetében 0,549 között mozgott (5. táblázat). Korábbi tanulmányunkban , a különböző aPL és APS (akár trombotikus, akár szülészeti) AUC értéke 0,88 az IgG aCL és 0,55 az IgM anti-GPI esetében, míg Otomo és munkatársai az AUC értékét (a felülvizsgált Sydney-i kritériumokhoz) 0,688-ban határozták meg. Bizonyos, az APS szempontjából jelentős klinikai tünetekkel rendelkező, a klinikai kritériumoknak megfelelő betegek negatívak az összes vizsgált aPL-re, és ebben a csoportban az aPS/PT az alacsonyabb AUC ellenére javíthatja az APS diagnózisát, növelve az összes aPL érzékenységét.

Mostanáig nem tisztázott az a mechanizmus, amelynek révén az antiprotrombin antitestek szerepet játszhatnak a terhesség alatti morbiditásban. Nagyon valószínű azonban, hogy több lehetséges útvonal is szerepet játszik. Felmerült, hogy a mikrovaszkuláris placentatrombózis elősegítése révén terhességvesztéshez vezethetnek, amit szövettani leletek is alátámasztottak . A placenta trofoblaszt a fő szerv, amelyben a foszfatidil-szerin nagymértékben exponált a membrán külső levélkéjén. Az embrionális és placentáris differenciálódás során a lipid aszimmetria megbomlása következik be, ami a foszfatidil-szerin expozíciójához vezet a külső felszínen . Az antiprotrombin antitestek keresztkötést hozhatnak létre a protrombin sejtfelszínen, ahol komplementaktiválással vagy a jelátvitel megzavarásával megnehezíthetik a terhességet, ami az in vivo kísérletek eredményei alapján a betegség manifesztációjának lényeges tényezőjének tűnik. A foszfatidil-szerinnek kitett ektoplacentában megnövekedett számú apoptotikus eseményt figyeltek meg az óriássejteknél, ami a placenta elégtelen fejlődéséhez vezethet, ami a dátumra kicsi embriót vagy magzati veszteséget eredményezhet . Másrészt megfigyelték, hogy egerekben a protrombin fontos szerepet játszik az embrió fejlődésében, és hogy a protrombin hiánya embrionális és újszülöttkori letalitáshoz vezet . Kétségtelen, hogy tovább kell vizsgálni azoknak az útvonalaknak a tisztázását, amelyekben az antiprotrombin antitestek részt vesznek az APS patogenezisében, de mindazonáltal kimutatták, hogy az APS miatt kezelt betegek terhességi eredményei jók . A Marchetti és munkatársai által készített áttekintés arra a következtetésre jutott, hogy a nagy kockázatú APS-betegek szűrése szükséges a terhességük kimenetelének javítása érdekében, mi pedig kimutattuk, hogy az aPL-profil szűrése, beleértve az LA, aCL és anti-GPI mellett az aPS/PT-t is, lehetővé tenné a nagy kockázatú APS-betegek jobb értékelését és esetleg a további terhességveszteségek előrejelzését. Hasonlóképpen Ulcova-Gallova és munkatársai felvetették, hogy a reprodukciós kudarcban szenvedő betegeknél az aPL csak a cardiolipinnel szembeni meghatározása nem elegendő a szülészeti-nőgyógyászati diagnózis felállításához, ezért indokolt lehet az aPS/PT vizsgálata ebben a betegcsoportban.

5. Következtetés

aPS/PT a terhesség kedvezőtlen kimenetelével jár, függetlenül az egyéb antifoszfolipid antitestektől. Ezért az aPS/PT mérése javíthatja a korai, ismétlődő terhességvesztésben szenvedő, más aPL-tesztekkel fel nem fedezett betegek értékelését. A különböző antifoszfolipid antitestek, valamint az aPS/PT független hatásainak meghatározásához és a klinikai gyakorlatban való potenciális felhasználásuk megerősítéséhez további vizsgálatokra van szükség, nagyobb számú, terhességi komplikációban és/vagy reprodukciós kudarcban szenvedő beteg és látszólag egészséges donorok bevonásával.

Rövidítések

Érdekellentét

A szerzők kijelentik, hogy nincs összeférhetetlenségük.

Megköszönés

Ezt a munkát a Szlovén Felsőoktatási, Tudományos és Technológiai Minisztérium támogatta a Nemzeti Kutatási Program támogatásával (P3-0314 sz.).