Andrew B. Nobel

A populáció genetikai variációját általában az egynukleotid-polimorfizmusok (SNP-k), azaz a genom meghatározott helyein előforduló genetikai variánsok elemzésével vizsgálják. Az expressziós kvantitatív tulajdonsági lókuszok (eQTL) elemzése olyan genetikai variánsok azonosítására törekszik, amelyek egy vagy több gén kifejeződését befolyásolják: egy olyan gén-SNP párost, amelynek esetében a gén kifejeződése az SNP allélkonfigurációjához kapcsolódik, eQTL-nek nevezünk. Az eQTL-ek azonosítása hatékony eszköznek bizonyult az emberi és más populációkban előforduló betegségek tanulmányozásában és megértésében.

A modern genotípus- és expressziós tömbök használatával egy tipikus eQTL-elemzés több millió SNP-t és több tízezer gént érinthet, ami a számítást és a többszörös tesztelést kulcsfontosságú kihívássá teszi. Még a helyi (cis) eQTL-elemzések, amelyek a közeli génekre és SNP-kre korlátozzák a figyelmet, több tízmillió gén-SNP-párt is érinthetnek. Az eQTL-elemzéssel kapcsolatos kezdeti munkáink a homozigóta populációkban az asszociációs statisztikák gyors kiszámításával és az azt követő teszteléssel foglalkoztak. Jelenleg iteratív tesztelési módszerek alkalmazását vizsgáljuk a teljes (transz) eQTL-elemzések teljesítményének növelése érdekében. Az eQTL-tesztelés kiegészítéseként a közelmúltban egy egyszerű log-of-lineáris modellt dolgoztunk ki az eQTL hatásméretének értékelésére, amely fontos probléma nem kapott sok szisztematikus figyelmet az irodalomban.

A mai napig a legtöbb eQTL-vizsgálat a genetikai variációnak egyetlen szöveten (jellemzően vér) belüli expresszióra gyakorolt hatását vizsgálta. Fontos következő lépés az eQTL-ek egyidejű elemzése több szövetben. A több szövetre kiterjedő elemzés potenciálisan javíthatja az egyszövetes eQTL-vizsgálatok eredményeit azáltal, hogy a szövetek közötti erősséget kölcsönzi, és alapvető biológiai kérdéseket vet fel a szövetek közötti különbségek természetével és forrásával kapcsolatban. A többszövetes vizsgálatok fontos jellemzője, hogy egy SNP egyes szövetekben összefüggésbe hozható egy gén kifejeződésével, de más szövetekben nem. Az NIH Genotype-Tissue Expression (GTEx) konzorciummal együttműködve kifejlesztettünk egy MT-eQTL nevű empirikus Bayes-eljárást a többszövetes eQTL-elemzéshez. Az eljárás, amely képes több szöveten keresztül komplex asszociációs mintázatokat vizsgálni, egyike volt annak a két módszernek, amelyet a konzorcium nemrégiben megjelent Science-publikációjában az eQTL-ek tesztelésére használtak. Az MT-eQTL eljárás kilenc vagy tíz szövetre korlátozódik, de jelenleg olyan kiterjesztéseken dolgozunk, amelyek akár húsz vagy harminc szövetre is skálázhatók.