A stabil lázas neutropenia klinikai indexe (CISNE)

Az interjút Dr. Carmona-Bayonas és Dr. Jiménez Fonseca adta.

Miért fejlesztették ki a CISNE-t? Volt-e olyan konkrét klinikai tapasztalat vagy betegtalálkozás, amely arra inspirálta, hogy létrehozza ezt az eszközt a klinikusok számára?

A CISNE spanyolul “hattyút” jelent, és valójában Nassim Nicholas Taleb fekete hattyú elméletének metaforája alkalmazható erre a klinikai forgatókönyvre, mivel a látszólag stabil lázas neutropeniás betegeknél a szövődményeknek nagy hatása van. Ezeket a szövődményeket nehéz előre jelezni a rutinszerű klinikai vizsgálat során, mivel a tünetek és/vagy jelek gyakran hiányoznak. Ha már bekövetkeztek, valaki utólag úgy gondolhatja, hogy megfelelő besorolással elkerülhetők lettek volna. Ezért ez egy inspiráló filozófiai érv.

A CISNE Score ötlete egy nagy forgalmú kórház sürgősségi osztályán merült fel. Feltételeztük, hogy nem minden lázas neutropeniás esetnél azonos mértékű a prognosztikai bizonytalanság. A haldokló betegek vagy a nagyon súlyos fertőzésekben szenvedő betegek nem igazán igényeltek olyan rétegző eszközt, amely további információkat szolgáltatna egy olyan klinikai képről, amely már elég kifejező volt ahhoz, hogy irányt mutasson a felvételhez.

Az immunszuppresszió következtében azonban az emberi szervezet átmenetileg nem képes gyulladásos reakciókat létrehozni. Ennek következtében a neutropeniás fertőzések korai szakaszában egyes betegek megtévesztő egészségi állapotot mutathatnak. A CISNE-pontszám célja, hogy nagyobb bizonyosságot nyújtson arról, hogy a látszólagos stabilitás valós-e vagy sem, ami megelőzheti a veszélyeztetett betegek korai kórházi elbocsátását, és segítheti az orvost a döntéshozatalban, amit más modellek nem végeznek el.

Milyen gyöngyszemeket, buktatókat és/vagy tippeket tud adni a CISNE felhasználóinak? Tud olyan esetekről, amikor nem megfelelően alkalmazták, értelmezték vagy használták?

A CISNE helytelen használata döntési hibákat kell, hogy eredményezzen, és mi is észleltünk néhány ilyen példát. Először is, a betegeket nem szabad csak egy numerikus pontszámmal értékelni – lényeges, hogy teljes mértékben figyelembe vegyük az immunhiányos betegek lázas szindrómáinak általános elveit. Az összképet kell figyelembe venni, nem csak egy számot. Nyilvánvalónak tűnik, de a szakirodalom áttekintésekor erős a tendencia, hogy a döntéseket kizárólag számok alapján hozzuk meg. Ebben az értelemben a CISNE biztonságos, mert olyan alacsony kockázatú kritériumokon alapul, amelyek a szakirodalomban előre meghatározottak (pl. az ASCO klinikai útmutatója a lázas neutropeniáról, Flowers 2013). Más pontszámokkal ellentétben a CISNE megerősíti ezeknek az értékeléseknek a biztonságát, további információkat nyújt, de nem mond ellent ezeknek, mivel kifejezetten olyan betegek számára fejlesztették ki, akiket más módszerek – többek között a vitális jelek és a fizikális vizsgálat – alapján látszólag stabilnak tartanak.

A második általunk megfigyelt probléma az, hogy egyes kutatók hajlamosak a CISNE-t az instabil betegek csoportjára is alkalmazni, de a modellt nem rájuk tervezték. Valójában nincs értelme a CISNE-t olyan immunszupprimált betegek prognózisának értékelésére használni, akikről már a modell alkalmazása előtt tudjuk, hogy magas kockázatúak. Ennek semmi köze a CISNE filozófiájához, és nyilvánvaló, hogy a modell egy rosszul megfogalmazott kérdés után nem fog megfelelő eredményeket adni.

Végezetül, a CISNE célja, hogy a potenciális kockázatot jelentő betegek idő előtti elbocsátását addig késleltesse, amíg a látszólagos stabilitás valósnak nem bizonyul. Ehelyett egyes szerzők arra próbálják használni, hogy közvetlenül kiválasszák az alacsony kockázatú alanyokat a támogató kezelés szintjének csökkentésére, ami nem a kalkulátor középpontjában áll.

Milyen ajánlása van az orvosok számára, miután alkalmazták a CISNE-t? Van-e olyan módosítás vagy frissítés, amelyet az új adatok vagy a gyakorlatban bekövetkezett változások alapján elvégezne a pontszámon?

Először is, ne feledje, hogy a lázas neutropenia két különböző problémát foglal magában. Egyrészt képet kell kapnia a váratlan súlyos szövődmények kockázatáról, másrészt azonban figyelembe kell vennie a rezisztens vagy szokatlan kórokozótörzsek valószínűségét is. Ez két teljesen különböző tényező, de egyszerre kell beépíteni őket a döntéshozatali folyamatba, mivel fennáll a veszélye annak, hogy egy alacsony kockázatú egyénből magas kockázatú beteg lesz, ha egyiket sem sikerül kategorizálni.

Második, azt javaslom, hogy a kiindulópontot a lázas szindróma értékelésének általános elvei képezzék a sürgősségi betegellátásban lévő immunhiányos betegeknél. Számomra a legjobb útmutató az ASCO klinikai gyakorlati útmutatója (Flowers 2013), amely egy tömör táblázatot tartalmaz az összes klinikai kritériummal ahhoz, hogy szisztematikusan mérlegelni lehessen, hogy egy beteg magas vagy alacsony kockázatú.

Harmadszor, a CISNE klinikai segédeszközként használható, de nem kizárólagos döntéshozatali eszközként. Azt is meg kell jegyezni, hogy a CISNE-kalkulátort nem arra tervezték, hogy a betegeket ambuláns kezelésre szelektálja, hanem inkább arra, hogy a kétes betegek korai elbocsátását késleltesse, amíg a látszólagos stabilitás valósnak nem bizonyul.

Hogyan használja a CISNE-t a saját klinikai gyakorlatában? Tudna példát mondani egy olyan forgatókönyvre, amelyben használja?

Rutin gyakorlatomban akkor használom a CISNE-pontszámot, amikor más kritériumok alapján arra a következtetésre jutottam, hogy a beteg alkalmas lehet a támogató kezelés valamilyen típusú csökkentésére. Ebben az esetben a CISNE magas kockázatú kritériumát szűrőeszközként használom, hogy elhalasszam ezt a korai elbocsátási döntést, amíg nem ellenőriztem a vértenyészetek negativitását, és ésszerű ideig tartó kórházi megfigyeléssel megbizonyosodtam arról, hogy a látszólagos stabilitás nem fiktív. Ellenkezőleg, soha nem használnám kizárólagos kritériumként a döntéshozatalban, vagy olyan betegeknél, akik további okok miatt nem lennének jelöltek a támogatás csökkentésére.”

Mi a véleménye a CISNE használatáról a MASCC kockázati index helyett a lázas neutropenia esetében?

Személyes véleményem az, hogy az emberek értékelik a MASCC modellt, és írásban hagyják a kórlapban, de a döntéseket szinte soha nem annak előrejelzése alapján hozzák meg. A MASCC-pontszámot többszörösen validálták, és a legtöbb nemzetközi tudományos társaság ajánlja. Ugyanakkor gyakorlatilag haszontalan arra, hogy további információkat szolgáltasson ezekről a betegekről, mert nem arra tervezték, hogy hasznos legyen. Elismert korlátai közül a legsúlyosabb prediktor a hipotenzió, amely pontosan egybeesik a leggyakoribb végponttal (szintén hipotenzió), így a predikciós eredmény használhatatlan (a változó furcsa módon önmagát prediktálja). Ha a hipotenzív alanyokat kizárjuk, az érzékenység körülbelül 30%-ra csökken.

Amintha ez nem lenne elég, két másik prediktor (szolid tumor és ambuláns epizód) nem hasznos az orvosi onkológusok számára, akik az ED-ben értékelik az alanyokat, mivel a változók mindig jelen vannak. A MASCC minta nem volt igazán reprezentatív a szolid tumoros betegek tekintetében, mivel nagyon magas volt a csontvelő-átültetésben vagy indukciós terápiában lévő akut leukémiában szenvedő betegek aránya. Nem szolgálja a járóbeteg-kezelésre jelöltek kiválasztását sem, mert sokuknak kezdettől fogva nagyon súlyos klinikai állapota volt, így soha nem lettek volna jelöltek arra a terápiás stratégiára, amelyet a modell végül is állít.

A “betegségteher” változó szubjektív; egy 59 és 60 éves beteg között szerintünk nincs valódi különbség stb. Ezekkel a premisszákkal nincs is értelme ennek a modellnek a prediktív értékeivel foglalkozni. Ehelyett a CISNE olyan hasznos információkat próbál nyújtani, amelyeket jelenleg más módon valójában nem lehet megszerezni, és olyan változókat tartalmaz, amelyeknek lehet értelme, mint például a stressz hiperglikémia, amely Claude Bernard óta ismert biomarkere a rossz klinikai kimenetelnek.

A FINITE tanulmányban idézett szövődmények kockázati százalékos értékei némileg eltérnek a hivatalos CISNE-kalkulátorban szereplőktől. Honnan származnak ezek az adatok?

A hivatalos CISNE-kalkulátor elkészítésénél követett módszert a British Journal of Cancer-ben a Journal of Clinical Oncology-ban való megjelenés után megjelent cikk magyarázza el, az eredeti FINITE-tanulmányból származó adatokkal.

A kis eltérések alapvetően annak köszönhetőek, hogy a nomogram elkészítéséhez a modellek együtthatóit frissítették és újratanították, figyelembe véve a teljes FINITE-sorozatot (n = 1133). Ezt követően az eredményeket Dr. Ignacio Matos validálta a Complejo Asistencial Universitario de Salamanca külső nyilvántartásában. Ez a modell folyamatos kockázati valószínűséget biztosít. Az előrejelzések azonban alapvetően azonosak. A súlyos szövődmények 12-13% feletti valószínűsége a hivatalos kalkulátorban egyenértékű az MDCalc egyszerűsített magas kockázati kritériumával, és a döntéshozatalnak egyenértékűnek kell lennie.”

Valami más kutatás van folyamatban, ami miatt különösen izgatott?

Az ESMO 2017-en megtudtuk, hogy egy brit csoport egy pragmatikus alkalmassági kritériumokon alapuló algoritmust próbál értékelni, amely csak a CISNE-pontszámra támaszkodik a döntés klinikai segédeszközeként. Egyetértünk ezzel a kritériummal, és úgy véljük, hogy mint minden más eszköz esetében, a bizonyosság mértéke attól függ majd, hogy más független csoportok fokozatosan hozzájárulnak-e az ezzel kapcsolatos tapasztalataikkal. Mindenesetre minden tapasztalat érdekes, ha tanulni lehet belőle, és örömmel fogadjuk őket.