A kemoterápia okozta hányinger és hányás kezelése

Klinikai jelentőség

A kemoterápia okozta hányinger és hányás továbbra is nagy hatással van az egyes daganatellenes terápiákban részesülő betegek életminőségére (Cohen, de Moor, Eisenberg, Ming és Hu, 2007). A CINV meghatározható akut CINV-ként, késleltetett CINV-ként vagy anticipációs CINV-ként. Az akut CINV a kemoterápiás infúziót követő 24 órán belül jelentkezik. A késleltetett CINV a kemoterápiás infúziót követően 24 órával vagy annál később kezdődik, és a kemoterápiás infúzió befejezése után akár több napig is eltarthat. Az anticipatív CINV a betegek akár 25%-ánál is előfordulhat, és a kemoterápiához kapcsolódó ingerek klasszikus operáns kondicionálásának eredménye; általában a kezelés beadását megelőző 12 órán belül jelentkezik (Camp-Sorrell, 2005). Az akut, késleltetett és anticipatív CINV mellett a betegeknél előfordulhat áttöréses vagy refrakter CINV is, amely a profilaktikus antiemetikum-kezelés ellenére jelentkezik.

Cohen, de Moor, Eisenberg, Ming és Hu (2007) szerint az új kemoterápiás kezelésben részesülő betegek 38%-ánál alakul ki akut CINV, és 64%-ánál késleltetett CINV. Cohen és munkatársai (2007) azt is kimutatták, hogy a CINV kialakulásának kockázata nagymértékben összefügg az előző ciklusban tapasztalt CINV-vel, ami jól mutatja a CINV megfelelő kezelésének fontosságát a kezdeti kezelés során. Ballatori (2007) megállapította, hogy az akut vagy késleltetett CINV-t átélő betegek több mint 90%-a a mindennapi tevékenységeire gyakorolt hatásról is beszámolt. Shih, Xu és Elting (2007) kimutatták, hogy a kontrollálatlan hányingerrel és hányással küzdő munkaképes korú felnőttek közvetlen orvosi költsége havonta 1300,00 USD-vel haladja meg a kontrollált hányingerrel vagy hányással küzdő társaikét. Ez 30%-os havi költségnövekedést jelent.

A CINV patofiziológiája

A CINV patofiziológiája nem teljesen ismert, azonban úgy gondolják, hogy számos hozzájáruló útvonal van. A hányás vagy emezis akkor következik be, amikor a hányásközpont (VC), amely a negyedik kamra alján, a medullában, a légzőközpont közelében található, aktiválódik. A VC aktiválódása a gasztrointesztinális (GI) traktusban, a kemoreceptorok triggerzónájában (CTZ), a vestibuláris apparátusban, az agykéregben vagy e pályák kombinációjából eredhet (Camp-Sorrell, 2005). A VC több neurotranszmitterre érzékeny, amelyek az egyes útvonalakon keresztül szabadulnak fel. A vestibularis-cerebelláris pálya aktivációja, amely a mozgásbetegség vagy a gyors mozgásváltozások esetén következik be, nem vesz részt közvetlenül a CINV-ben.

A két olyan pálya, amelyről úgy gondolják, hogy közvetlenül részt vesz a CINV-ben, a GI-traktus és a CTZ. Amikor a GI traktusban található, gyorsan osztódó enterochromaffin sejtek károsodnak, szerotonin szabadul fel és kötődik a vagus afferens receptorokhoz, amelyek a CTZ-n keresztül vagy közvetlenül a VC-n keresztül serkentik az emezist. A CTZ egy erősen vaszkuláris szerv, amely nem korlátozódik a vér-agy gátra, és ezért sebezhető a vérből, valamint az agyi gerincvelői folyadékból származó kemoterápiának való kitettséggel szemben (Wickham, 2004). A CTZ a area postrema területén helyezkedik el, és a VC közelében van.

A VC közvetlen vagy a CTZ-n keresztül történő aktiválása a nyálképző és légzőközpontok stimulációját, valamint a garat-, a GI- és a hasi izmok szabályozását eredményezi. A CINV-ben a CTZ aktiválásáért leginkább felelős neurotranszmitterek a szerotonin és a substance P. A noradrenalin, a szomatosztatin, az enkefalin, az acetilkolin, az aminovajsav, a vazopresszin és a kortizol szintén kiválthatnak hányást a CTZ-n keresztül. Bár a VC számos neurotranszmitter-receptorral rendelkezik, legérzékenyebb a muszkarin- és a dopamin-receptorokra (Murphy-Ende, 2006).

A kutatások elsősorban az akut és a késleltetett CINV patofiziológiájára koncentráltak, így a hányinger, mint egyedüli entitás patofiziológiája kevésbé ismert. Úgy gondolják, hogy a hányingert a vegetatív idegrendszer közvetíti. Úgy vélik, hogy a CTZ is nagyobb mértékben vesz részt a hányingerben, mint a hányásban (Murphy-Ende, 2004).

Klinikai bemutatás

A hányinger kellemetlen vagy émelyítő érzésként írható le, amely hányási vágyat okoz. Fontos megjegyezni, hogy a hányinger nem mindig jár együtt hányással. A hányás a gyomortartalom szájon keresztül történő kilökődéseként definiálható (Camp-Sorrell & Hawkins, 2006, 60. fejezet). A hányingert kísérő klinikai tünetek közé tartozik a tachycardia, izzadás, szédülés, szédülés, sápadtság, túlzott nyálelválasztás, étvágytalanság és gyengeség.

Differenciáldiagnózis

A hányinger és hányás rákos betegeknél többtényezős lehet. A tünetek értékelésének ezt kell tükröznie. A hányinger és hányás lehet strukturális, pszichológiai, kémiai, metabolikus vagy ezek kombinációja. A CINV-gyanús rákos betegek értékelésekor olyan okokat is figyelembe kell venni, mint a fájdalom, a szorongás, a hepatosplenomegália, a bélelzáródás, az áttétképződés vagy a megnövekedett ICP. Az immunhiányos és idős betegeket bakteriális vagy vírusos gasztroenteritiszre is ki kell vizsgálni, mivel ezek a populációk sérülékenyebbek lehetnek a fertőző folyamatokkal szemben. Alapvető fontosságú a betegség kezdetének és időtartamának, valamint az esetleges társuló, súlyosbító vagy enyhítő tüneteknek a feltárása.

Relevancia az onkológiai ápolók számára

Az onkológiai ápolók rendelkeznek azzal a képességgel, hogy a potenciálisan emetogén terápiában részesülő betegeket felvilágosítsák a lehetséges kockázatok és kockázatmódosítások, a nem farmakológiai kezelés és az előírt antiemetikumok lehetséges mellékhatásai tekintetében. Az értékelés, a kommunikáció és az oktatás kulcsfontosságú ápolói szerepek a CINV sikeres kezelésében. Kearney és munkatársai (2008) arról számolnak be, hogy a hányinger és hányás tüneti eredményei jelentősen javultak egy olyan program alkalmazásával, amely a betegek által elektronikus eszközzel jelentett tüneteket és a bizonyítékokon alapuló gyakorlati protokollok által vezérelt ápolói irányítást foglalta magában.

Az orvosok több mint 76%-a és az ápolók 80%-a alábecsülte a késleltetett CINV előfordulását (Grunberg és munkatársai, 2004). Ezek a megdöbbentő statisztikák hangsúlyozzák a pontos értékelés és kommunikáció fontosságát. Az onkológiai ápolóknak alapos anamnézist, a rendszerek áttekintését és fizikális vizsgálatot kell végezniük. A kórtörténetnek tartalmaznia kell a rák diagnózisát és minden korábbi és jelenlegi egészségügyi állapotot. A rendszerfelmérésnek az összes testrendszerre ki kell terjednie, mivel ez leszűkítheti a differenciáldiagnózisok körét. A koncentrált ápolói fizikális vizsgálatnak ki kell terjednie az életjelekre, az ortosztatikus hipotenzió értékelésére, a folyadékstátusz értékelésére (a folyadékmennyiség mérése, ödéma vizsgálata és a napi testsúly ellenőrzése), a fájdalomra, az elektrolit-egyensúlyhiány tüneteire (rossz közérzet, fáradtság, gyengeség, szívdobogás, paresztézia vagy izomgörcsök) és a metabolikus alkalózis tüneteire (mentális zavarok, hipotenzió vagy hipoventáció). A vírusos tünetek (myalgia, arthralgia, rhinorrhea, fejfájás, merev nyak, vertigo, tinnitus, mellkasi fájdalom, köhögés és láz), valamint a neurológiai és vestibularis tünetek felmérését is értékelni kell. Az áttétes agyi elváltozások megnövekedett koponyaűri nyomást okozhatnak, ami akut hányingert, hányást vagy fejfájást eredményezhet. Ezeket a tüneteket a motoros vagy érzékszervi funkciók változásával, személyiségváltozással vagy görcsrohamokkal párosulva azonnal értékelni kell.

bizonyítékon alapuló kezelési terv

A gyógyszerek terén a közelmúltban bekövetkezett fejlődésnek köszönhetően megnőtt a CINV kezelésére rendelkezésre álló igen hatékony szerek száma. Az 5-hidroxi-triptamin3 (5-HT3) szerotoninreceptor-antagonisták közé tartoznak: dolasetron, granisetron, ondansetron és palonosetron. Ezek a szerek úgy hatnak, hogy mind a perifériás, mind a központi idegrendszerben lévő 5-HT3 receptorokhoz kötődnek, így megakadályozzák a CTZ aktiválódását. Bár a hatékonyság hasonlónak bizonyult az 5-HT3 szerotoninreceptor-antagonistákhoz (Hawkins & Grunberg, 2009), a palonozetron hosszú felezési ideje (kb. 40 óra) és minimális toxicitási profilja miatt bizonyos klinikai helyzetekben kedvezőbb. Az 5-HT3 szerotoninreceptor-agonistákat az akut CINV megelőzésére használják, és orális vagy intravénás készítményekben állnak rendelkezésre.

A neurokinin 1 (NK1) receptor antagonistákat késleltetett CINV esetén használják, és az NK1 receptorhoz kötődve és a P anyagot blokkolva hatnak. Jelenleg a foszaprepitant intravénásan adható a kezelés első napján, amelyet további kétnapos orális terápia követ (aprepitant) vagy orálisan 3 napig. A kortikoszteroidok, metilprednizon vagy dexametazon, alkalmazhatók önállóan vagy 5-HT3 szerotoninreceptor-antagonistákkal és/vagy NK1-receptor-antagonistákkal kombinálva. Azt a mechanizmust, amellyel a kortikoszteroidok csökkentik a CINV-t, még nem határozták meg, azonban több klinikai vizsgálat is jobb eredményeket mutatott ki, ha a kortikoszteroidokat antiemetikus kezelésekben alkalmazzák (Musso és mtsi., 2009; Grunberg és mtsi., 2008).

A metoklopramid, a kompazin és a kannabinoidok csak akkor ajánlottak, ha a betegnél 5-HT3 és/vagy NK1-refrakter CINV jelentkezik (Kris és mtsi., 2006). A kiegészítő szerek, mint például a benzodiazepinek és az antihisztaminok hasznos kiegészítői lehetnek az antiemetikus terápiának, azonban Kris és munkatársai nem javasolják az önálló szerekként való alkalmazásukat. A benzodiazepinek előnyösek lehetnek az anticipációs hányingert tapasztaló betegeknél. A benzodiazepinek szájon át szedhetők a kemoterápiás kezelés előtt, hogy csökkentsék az anticipációs hányingert.

Antiemetikus terápiák

5-…HT3 antagonisták

• dolasetron
• granisetron
• ondansetron
• palonosetron
• tropisetron (az USA-ban nem elérhető)

.

NK1 receptor antagonisták

• aprepitant (orális készítmény)
• fosaprepitant (intravénás készítmény)

kortikoszteroidok

.
• dexametazon
• metilprednizon

Egyéb szerek

• metoklopramid
• kompazin
• kannabinoidok

.

• benzodiazepinek
• antihisztaminok

Kezelési irányelvek

Már több irányelv is létezik, amelyek egyértelműen körülhatárolják a CINV megelőzését és kezelését. Talán a leggyakrabban hivatkozott publikált irányelvek közé tartoznak az American Society of Clinical Oncology (ASCO), az Oncology Nursing Society (ONS) és a National Comprehensive Cancer Network (NCCN) irányelvei. A jóváhagyott irányelvek betartása elengedhetetlen a CINV eredményeinek javításához. Ihbe-Heffinger és munkatársai (2004) megállapították, hogy a betegek több mint 50%-át olyan profilaktikus kezelésben részesítették, amely nem felelt meg az ASCO-irányelveknek, és ezen alulkezelt betegek szignifikánsan nagyobb arányban tapasztaltak késleltetett CINV-t, mint a megfelelően kezelt betegek. A CINV hatékony megelőzése és kezelése érdekében helyesen kell meghatározni az emetogén potenciál szintjét.

A magas emetogén potenciálúnak (HEC) tekintett kemoterápiák esetében a CINV előfordulása meghaladja a 90%-ot, és ezek közé tartozik a ciszplatin, a mekloretamin, a sztreptozocin, a ciklofoszfamid (1500 mg/m2-nél nagyobb); a mérsékelten emetogén kemoterápiák (MEC) 30-90%-os előfordulási gyakoriságú kezeléseket foglalnak magukban, és ide tartoznak az oxaliplatin, citarabin (több mint 1 Gm/m2), karboplatin, ifoszfamid, doxorubicin, daunorubicin, epirubicin, idarubicin és irinotecan. A paklitaxel, docetaxel, mitoxantron, etopozid, pemetrexed, metotrexát, mitomicin C, gemcitabin, citarabin (kevesebb mint 100 mg/m2), 5-fluorouracil, bortezomib, cetuximab és a trastuzumab esetében a CINV előfordulása 10-30%, és alacsony kockázatú kezelésnek minősülnek (Grunberg, 2007).

A három irányelv nagyon hasonló a CINV megelőzésére vonatkozóan a HEC esetében. Az NCCN, az ONS és az ASCO egyetért abban, hogy az akut CINV-t 5-HT3-antagonistával, dexametazon és aprepitant és/vagy lorazepámmal kell megelőzni. A késleltetett hányinger megelőzésére vonatkozó irányelvek HEC esetén is nagyon hasonlóak, és a kemoterápiás ciklus 2. és 3. napján dexametazon és aprepitant tartalmaznak (Kris és mtsi., 2006, Tipton és mtsi., 2007, NCCN, 2008). Az ONS és az NCCN irányelvek a lorazepamot is tartalmazzák a késleltetett hányinger lehetséges kezeléseként (Tipton et al, NCCN).

A CINV megelőzésére vonatkozó irányelvek MEC esetén kissé eltérnek. Az ONS és az NCCN egyetért abban, hogy az akut CINV megelőzésére 5-HT3-antagonistát, dexametazon és aprepitantot kell adni lorazepámmal vagy anélkül, míg az ASCO-irányelvek egyszerűen az 5-HT3-antagonista és dexametazon alkalmazását javasolják (Kris et al., Tipton et al., NCCN). A késleltetett CINV megelőzésére vonatkozó irányelvek a MEC esetében is eltérnek. Az ONS az aprepitantot dexametazon, 5-HT3-antagonista, metoklopramid és/vagy difenhidramin kombinációban ajánlja a kemoterápia 2. és 3. napján; ezzel szemben az NCCN nem sorolja a metoklopramidot vagy a difenhidramint a késleltetett CINV javasolt kezelésébe (Tipton et al., NCCN). Az ASCO-irányelvek szerint a késleltetett CINV-t dexametazon vagy 5-HT3-antagonista adásával kell megelőzni a 2-3. napon, azzal a kivétellel, hogy minden ciklofoszfamid plusz antraciklinben részesülő személynek HEC-kockázatként antiemetikus védelmet kell kapnia (Kris et al.).

Az ASCO-irányelvek szerint a LEC-ben részesülő személyeknek csak dexametazonra van szükségük a kezelés előtt, ezzel szemben az ONS-irányelvek nem javasolnak antiemetikumot vagy a következők egyikét sem: dexametazon, prokloperazin, metoklopramid vagy lorazapam. A LEC-re vonatkozó NCCN-irányelvek hasonlóak az ONS-irányelvekhez, azzal a lehetőséggel, hogy kívánságra difenhidramin is alkalmazható (Kris et al., Tipton et al., NCCN). Az ASCO, ONS és NCCN irányelvek nem javasolják a 10%-nál kisebb emetogén potenciállal rendelkező kemoterápiás kezeléseknél a profilaktikus antiemetikumokat.

Következtetés

A heveny, késleltetett, anticipatív és áttöréses hányinger továbbra is negatívan befolyásolja a rákterápiában részesülő betegek életminőségét. Elengedhetetlen, hogy az egészségügyi szolgáltatók pontosan felismerjék és kezeljék ezt a problémát. A betegek eredményeinek javítása érdekében az egészségügyi szolgáltatóknak meg kell ismerniük és követniük kell a klinikai gyakorlati irányelveket, valamint az aktuális, bizonyítékokon alapuló információkat. A jövőben hasznos lenne további kutatásokat végezni a nem gyógyszeres beavatkozások terén. Bizonyított, hogy a hipnózis hatékonyan kezelheti az anticipatív CINV-t (Richardson és mtsai., 2007), és a korai kutatások azt jelzik, hogy az alternatív kezelések, például az akupunktúra és a masszázs szintén hasznosak lehetnek a CINV megelőzésében. Ahogy új rákterápiák válnak elérhetővé, döntő fontosságú a tünetek hatékony kezelése a betegek érdekében.