HLA-DR

Gene der Klasse II HLA-DR-Region

Die Forschung zu Genen der Klasse II HLA-DR-Region wurde kürzlich überprüft. Es besteht ein starkes Kopplungsungleichgewicht zwischen HLA-DRB1∗1501 (kodiert HLA-DR2b), HLA-DRB5∗0101 (kodiert HLA-DR2a) und HLA-DQB1∗0702 (kodiert HLA-DQ6), was die Zuordnung des genetischen Risikos zu einem einzelnen Locus und Allel sehr schwierig macht. Dennoch haben aussagekräftige genetische Studien ergeben, dass HLA-DRB1∗1501 die stärkste genetische Determinante des MS-Risikos ist, insbesondere bei Personen nordeuropäischer Abstammung. Dieses Allel wurde mit einem früheren Ausbruch der Krankheit und einem schwereren Krankheitsverlauf in Verbindung gebracht, insbesondere bei Frauen. In einer Verwandtschaft mit gleichbleibend hoher Penetranz über vier Generationen hinweg identifizierten Kopplungsstudien nur HLA-DRB1∗1501 als mögliches Anfälligkeitsallel. Andere HLA-DRB1-Allele sind für einen bescheidenen Anteil des MS-Risikos in anderen Populationen verantwortlich (Odds Ratio ∼1,7 bis 2,2). Komplexe epistatische Wechselwirkungen zwischen HLA-DRB1-Allelen verändern das MS-Risiko. So verringert beispielsweise die Vererbung von HLA-DRB1∗01 mit HLA-DRB1∗1501 das relative MS-Risiko auf ≤1 (dominante negative Epistase), während die Vererbung von HLA-DRB1∗08 mit HLA-DRB1∗1501 das relative MS-Risiko auf ≥6 erhöht (synergistische Epistase). Die starke Assoziation zwischen HLA-DRB1∗1501 und dem MS-Risiko erfordert eine genaue Untersuchung der Kontrolle der HLA-DRB1∗1501-Genexpression und der Funktion des HLA-DR2b-Proteins im Zusammenhang mit den pathophysiologischen Prozessen, die bei der MS-Erkrankung vermutet werden.

Neue genetische und biologische Beweise deuten darauf hin, dass 1,25(OH)2D3 die HLA-DRB1∗1501-Genexpression positiv beeinflussen kann, was ein neues Paradigma für Gen-Umwelt-Interaktionen bei der Bestimmung des MS-Risikos ankündigt. Ein Scan der DNA-Sequenzen innerhalb und stromaufwärts der DRB1-, DQA1- und DQB1-Gene ergab ein potenzielles VDRE unmittelbar 5′ vor der DRB1∗1501-Transkriptionsstartstelle. Diese Sequenz, 5′-GGGTGGAGGGGTTCA-3′, war bei 322 homozygoten DRB1∗1501-Individuen ohne Variation vorhanden und fehlte bei 98 % der Individuen, die die nicht-MS-assoziierten Allele DRB1∗04, DRB1∗07 und DRB1∗09 trugen. Mit biochemischen Methoden wurde eine spezifische Bindung des VDR-Proteins an ein Oligonukleotid mit dieser Sequenz nachgewiesen. Darüber hinaus erhöhte 1,25(OH)2D3 die Expression eines VDRE-Reportergenkonstrukts und des HLA-DR2b-Proteins in homozygoten B-Lymphoblastoidzellen des Typs DRB1∗1501 geringfügig (1,6-fach). Diese Sequenz wirkte also in vitro wie ein schwaches VDRE. Zum Vergleich: Die beiden VDRE im Promotor des Cyp24a1-Gens erhöhten die Expression des Reportergens in Reaktion auf 1,25(OH)2D3 um das Fünffache. Zur Bestätigung der potenziellen VDRE ist der Nachweis erforderlich, dass der Vitamin-D3-Status, 1,25(OH)2D3 und das VDR die HLA-DR2b-Expression in vivo in Geweben positiv beeinflussen, die MHC-Klasse-II-Moleküle exprimieren und für MS von Bedeutung sind.

In einer Folgestudie wurden potenzielle VDRE in weiteren Genen identifiziert, die für Autoimmunerkrankungen von Bedeutung sind. Die genomweite VDR-Besetzung, definiert durch Chromatin-Immunpräzipitation mit massiver paralleler Sequenzierung (ChIP-seq), wurde in B-Lymphoblastoid-Zelllinien vor und nach einer 1,25(OH)2D3-Behandlung untersucht. Anschließend wurde mit Hilfe von Mikroarrays die Transkriptionshäufigkeit gemessen, und Regionen mit hoher VDR-Besetzung und Transkriptionsreaktionen auf eine 1,25(OH)2D3-Behandlung wurden für weitere Untersuchungen ausgewählt. Schließlich wurden diese Regionen von Interesse mit genomischen Loci verglichen, die für Autoimmunerkrankungen von Bedeutung sind, wie sie in genomweiten Assoziationsstudien definiert wurden. Diese Analyse ergab eine Reihe von Autoimmun-Genloci, die möglicherweise durch 1,25(OH)2D3 und das VDR transkriptionell reguliert werden, z. B. IRF8, das für MS von Bedeutung ist, und PTPN2, das mit Morbus Crohn und Typ-1-Diabetes in Verbindung gebracht wird.

Die Mechanismen, die an dem DRB1∗1501-assoziierten MS-Risiko beteiligt sind, und die Art und Weise, wie Vitamin D das Risiko verändern könnte, sind nicht bekannt. Das HLA-DRB1-Gen kodiert die HLA-DR2b-Polypeptidkette des hetero-dimeren MHC-Klasse-II-Moleküls. Die MHC-Klasse-II-Moleküle präsentieren den T-Lymphozyten während der Toleranzinduktion Peptide, die von Wirtsproteinen stammen, und während einer Immunreaktion Peptide, die von fremden Proteinen stammen, die den T-Lymphozyten nicht gehören. Die Mechanismen der Toleranzinduktion treten an der mütterlich-fötalen Schnittstelle, im embryonalen und postnatalen Thymus und in den peripheren lymphatischen Geweben von Erwachsenen auf. Mechanismen, die an der Wirtsabwehr beteiligt sind, treten in allen sekundären lymphatischen Geweben auf. Da Vitamin D3 ein Schutzfaktor ist und 1,25(OH)2D3 die HLA-DRB1∗1501-Expression erhöht, stellt sich die Frage, wie eine verminderte Vitamin-D3- und HLA-DRB1∗1501-Genexpression zu einem für MS relevanten pathologischen Prozess beitragen könnte.

Eine Möglichkeit bezieht sich auf die Thymustoleranz. Während der Thymopoese findet im Thymus von Säugetieren ein komplexer und kritischer Schritt statt, um potenziell pathogene, selbstproteinspezifische T-Helferzellen zu eliminieren und potenziell selbstproteinspezifische natürliche T-Regulatorzellen (Treg) zu entwickeln. Ein Mangel an Vitamin D3 und eine verminderte Expression von HLA-DRB1∗1501 im Thymus könnten dazu führen, dass diejenigen CD4+ T-Zellen, die neurale Peptide erkennen, die von HLA-DR2-Molekülen präsentiert werden, nicht aus dem sich entwickelnden T-Zell-Repertoire entfernt werden. Alternativ dazu könnte dies die Entwicklung natürlicher Treg-Zellen mit ähnlicher Spezifität verhindern. Der Geburtsmonatseffekt bei MS stimmt mit diesem Modell überein. Mehr MS-Patienten werden im Frühjahr geboren (dem Tiefpunkt der Vitamin-D3-Versorgung) und weniger im Herbst (dem Scheitelpunkt der Vitamin-D3-Versorgung), eine Asymmetrie, die in hohen Breitengraden und bei Personen mit dem HLA-DRB1∗1501-Allel am stärksten ausgeprägt ist. Auch die Zwillingsdaten stimmen mit diesem Modell überein. Bei eineiigen Zwillingen wurde die größte Krankheitsübereinstimmung bei Personen mit skandinavischer/keltischer Abstammung (hohe Häufigkeit von DRB1∗1501), einem hohen Breitengrad und einem frühen Krankheitsbeginn beobachtet. Die Krankheitsdiskordanz bei den weiblichen eineiigen Zwillingen korrelierte mit Unterschieden in der Sonnenexposition in der Kindheit. Drei Studien, die jugendliche Sonnenexposition mit einem geringeren MS-Risiko in Verbindung bringen, stimmen ebenfalls mit diesem Modell überein. Einige TCR-Strukturdaten unterstützen dieses Modell ebenfalls. Die Analyse der TCR Ob.1A12 und Ob.2F3, die aus den T-Zellen eines MS-Patienten geklont wurden, zeigte Merkmale, die man für TCR erwarten würde, die der thymischen Deletion entgangen sind. Diese TCR wiesen eine ausgesprochen atypische Bindungstopologie an ein Myelinpeptid auf, das von HLA-DRB1∗1501-kodierten HLA-DR2-Molekülen präsentiert wurde. Sie waren asymmetrisch ausgerichtet, kontaktierten nur den N-Terminus des Myelinpeptids und banden mit geringer Affinität. Insgesamt deuten diese Studien auf einen Risikofaktor hin, der mit dem Breitengrad und der Jahreszeit zusammenhängt und mit HLA-DRB1∗1501 während eines biologischen Prozesses interagiert, der bei jungen Menschen am stärksten ausgeprägt ist. Die Induktion der Thymustoleranz ist eine Möglichkeit, aber auch andere Erklärungen sind mit den Daten vereinbar.