Histon-Methylierung

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Das Nukleosom ist der primäre Baustein des Chromatins und enthält ein Histon-Oktamer, das aus zwei Gruppen von H3-H4- und H2A-H2B-Dimeren besteht. Ursprünglich war man davon ausgegangen, dass Histone als statisches Gerüst für die DNA-Verpackung fungieren. In jüngster Zeit hat sich jedoch gezeigt, dass sie dynamische Proteine sind, die mehrere Arten von posttranslationalen Modifikationen durchlaufen und sich auf zahlreiche Kernfunktionen auswirken. Die Lysin-Methylierung ist eine dieser Modifikationen und ein wichtiger Faktor für die Genomorganisation und die Bildung aktiver und inaktiver Regionen des Genoms. Lysine können drei verschiedene Methylierungszustände annehmen (Mono-, Di- und Tri-Methylierung), die mit verschiedenen Kernfunktionen und Transkriptionszuständen verbunden sind. Um diese Methylierungszustände herzustellen, verfügen die Zellen über Enzyme, die bestimmte Lysine in den Histonen in unterschiedlichem Maße methylieren (Lysin-Methyltransferasen – KMTs) oder entfernen (Lysin-Demethylasen – KDMs). Bislang haben alle Histon-Lysin-Methyltransferasen bis auf eine (DOT1L/KMT4) eine konservierte katalytische SET-Domäne, die ursprünglich in den Drosophila-Proteinen Su3-9, Enhancer of zeste und Trithorax identifiziert wurde. Bei den Histon-Lysin-Demethylasen gibt es zwei verschiedene Klassen: die FAD-abhängigen Aminoxidasen und die JmjC-haltigen Enzyme. Sowohl KMTs als auch KDMs sind spezifisch für bestimmte Lysinreste und Methylierungsgrade innerhalb der Histonschwänze. Daher sind nicht alle KMTs und KDMs in ihren biologischen Funktionen oder ihrer Rolle bei der Transkriptionsleistung gleich.

Lysinmethylierung ist sowohl bei der Transkriptionsaktivierung (H3K4, K36, K79) als auch beim Silencing (H3K9, K27, H4K20) eine Rolle. Der Grad der Methylierung wird mit unterschiedlichen Ergebnissen in Verbindung gebracht. So wird H4K20-Monomethylierung (H4K20me1) in den Körpern aktiver Gene beobachtet, während H4K20-Trimethylierung (H4K20me3) mit Genunterdrückung und verdichteten Genomregionen in Verbindung gebracht wird. Die Genregulation wird auch durch die Position des methylierten Lysinrests in Bezug auf die DNA-Sequenz beeinflusst. So wird beispielsweise H3K9me3 an Promotoren mit Genunterdrückung in Verbindung gebracht, während einige induzierte Gene H3K9me3 im Genkörper aufweisen. Da diese Modifikation ungeladen und chemisch inert ist, werden sie von anderen Proteinen mit Bindungsmotiven erkannt. Die Lysinmethylierung koordiniert die Rekrutierung von chromatinmodifizierenden Enzymen. Chromodomänen (z. B. in HP1, PRC1), PHD-Finger (z. B. in BPTF, ING2, SMCX/KDM5C), Tudor-Domänen (z. B. in 53BP1 und JMJD2A/KDM4A), PWWP-Domänen (z. B. in ZMYND11) und WD-40-Domänen (z. B., WDR5) gehören zu einer immer länger werdenden Liste von Methyl-Lysin-Bindungsmodulen, die in Histon-Acetyltransferasen, Deacetylasen, Methylasen, Demethylasen und ATP-abhängigen Chromatinumbauenzymen zu finden sind. Die Lysinmethylierung bietet eine Bindungsfläche für diese Enzyme, die dann die Chromatinkondensation und die Nukleosomenmobilität, die aktive und inaktive Transkription sowie die DNA-Reparatur und -Replikation regulieren. Darüber hinaus kann die Lysinmethylierung die Bindung von Proteinen blockieren, die mit unmethylierten Histonen interagieren, oder direkt die Katalyse anderer regulatorischer Modifikationen an benachbarten Resten hemmen.

Die Methylierung von Histonen ist für die korrekte Programmierung des Genoms während der Entwicklung von entscheidender Bedeutung, und eine Fehlregulierung der Methylierungsmaschinerie kann zu Krankheiten wie Krebs führen. In der Tat haben Krebsgenomanalysen Lysinmutationen in H3K27 und H3K36 aufgedeckt. Diese Stellen sind in Untergruppen von Krebs angereichert. Mit der Entdeckung dieser Enzyme, der Auswirkungen der Modifikationen auf das Genom und der krankheitsbedingten Mutationen entsteht daher ein völlig neuer Bereich für Therapien und Biomarker.