Heyde-Syndrom: eine häufige Diagnose bei älteren Patienten mit schwerer Aortenstenose

Abstract

Das Heyde-Syndrom ist eine Trias aus Aortenstenose, einer erworbenen Koagulopathie und Anämie aufgrund von Blutungen durch intestinale Angiodysplasie. Die Beweise dafür, dass die Aortenstenose die Hauptursache für diese Koagulopathie ist, sind überzeugend. Die Anämie verschwindet in der Regel nach einem Aortenklappenersatz. In diesem Artikel werden Studien erörtert, die die Aortenstenose mit anderen Erkrankungen der Trias in Verbindung bringen, sowie die Diagnose und Behandlung dieser komplexen Pathologie.

Einführung

1958 veröffentlichte EC Heyde 10 Fälle von kalzifizierter Aortenstenose und schweren gastrointestinalen Blutungen. Die Kombination von kalzifizierter Aortenstenose und Eisenmangelanämie aufgrund von gastrointestinalen Blutungen wurde als Heyde-Syndrom bezeichnet. Im selben Jahr überprüfte Goldman 37.423 Fallberichte und stellte fest, dass die Häufigkeit von gastrointestinalen Blutungen bei Aortenstenose um das Dreifache höher war als vorhergesagt. 1965 schlug Cattell vor, dass Patienten mit Aortenstenose aus einer Läsion im aufsteigenden Dickdarm bluten könnten, die von Pathologen nicht nachgewiesen worden war, und empfahl bei solchen Patienten eine blinde Hämikolektomie rechts als Heilmittel für wiederkehrende Anämie.

Der Zusammenhang zwischen Aortenstenose und intestinaler Angiodysplasie ist umstritten, da retrospektive Studien und Kohortenstudien zu gegensätzlichen Schlussfolgerungen gelangt sind. Die Beweise dafür, dass die Aortenstenose die Hauptursache für die Koagulopathie ist, sind viel stärker als die Beweise für eine zufällige Assoziation mit der Angiodysplasie.

Das Heydesche Syndrom bezieht sich nun auf eine Trias aus Aortenstenose, erworbener Koagulopathie (von Willebrand-Syndrom Typ 2A, hier abgekürzt vWS-2A) und Anämie aufgrund von Blutungen aus der intestinalen Angiodysplasie oder aus einem idiopathischen Bereich. Dieser Artikel befasst sich mit diesen Erkrankungen, der Diagnose und der Behandlung des Heyde-Syndroms.

Aortenstenose

Die dystrophische Verkalkung der Herzklappen wurde erstmals 1904 von Mönckeberg beschrieben. Die Aortenstenose ist heute die häufigste erworbene Klappenläsion bei älteren Menschen. Die Prävalenz der kritischen Aortenstenose liegt bei 1-2 % im Alter von 75 Jahren und steigt auf 6 % im Alter von 85 Jahren. Die auslösende Ursache ist unbekannt, aber eine chronische Entzündung der Klappen, die zu einer Verdickung und Verschmelzung der Aortenklappenhöcker und zu Verkalkung führt, scheint plausibel. Die Risikofaktoren für eine Aortenstenose ähneln denen der arteriellen Atherosklerose. Eine kritische Aortenstenose kann mit Synkopen, Angina pectoris und Dyspnoe einhergehen.

Intestinale Angiodysplasie

Angiodysplasie kann überall im Gastrointestinaltrakt auftreten, ist jedoch im aufsteigenden Dickdarm, insbesondere im Zäkum, am häufigsten. In einer prospektiven Studie mit Koloskopien von 1.938 Patienten wurde in 3 % der Fälle eine typische Angiodysplasie festgestellt, 80 % waren jedoch asymptomatisch. Am häufigsten traten die Läsionen im Zäkum (37 %) und im Colon sigmoideum (18 %) auf. Insgesamt werden 1-6 % der stationären gastrointestinalen Blutungen durch Angiodysplasien verursacht, während 30-40 % der gastrointestinalen Blutungen unklarer Ursache mit Angiodysplasien in Verbindung gebracht werden und diese möglicherweise die häufigste Ursache für Blutungen im unteren Gastrointestinaltrakt bei älteren Menschen sind. Angiodysplasien werden bei 3 % der nicht blutenden Patienten über 65 Jahren zufällig entdeckt. Sie treten bei 2,6 bis 6,2 % der Patienten auf, die auf gastrointestinale Blutungen untersucht werden.

Assoziation zwischen Aortenstenose und Angiodysplasie

Es gibt methodische Schwierigkeiten, statistische oder kausale Zusammenhänge nachzuweisen, zum Teil weil Aortenstenose und intestinale Angiodysplasie bei älteren Menschen häufig vorkommen. Die Aortenstenose wird möglicherweise erst in späteren symptomatischen Stadien entdeckt, während die intestinale Angiodysplasie nicht immer zu einer Anämie führt, und bei Routineuntersuchungen wird möglicherweise nicht festgestellt, dass sie die Ursache für die Anämie eines Patienten ist. Daher ist die Prävalenz des Heyde-Syndroms unklar, und es ist wahrscheinlich, dass viele leichte Fälle unerkannt bleiben.

Einige frühe Studien zum Heyde-Syndrom zeigten eine Korrelation eines typischen Geräusches der Aortenstenose mit idiopathischen gastrointestinalen Blutungen, während spätere Studien echokardiographische und endoskopische Diagnosen verwendeten. Die Sigmoidoskopie ist die gebräuchlichste Untersuchung zur Darstellung des Dickdarms, aber koloskopische Diagnosen werden meist in retrospektiven Studien verwendet. In vielen Studien wurde nicht zwischen blutenden und nicht blutenden Angiodysplasien unterschieden; Klappenprothesen können in Klappenöffnungen eindringen und eine leichte Stenose verursachen (Fehlanpassung zwischen Patient und Prothese).

Eine Studie ergab, dass bei bis zu 15-25 % der Patienten mit wiederholten Blutungen eine schwere Aortenstenose vorliegt. Mehta et al. untersuchten 29 Patienten mit endoskopisch festgestellter gastrointestinaler Angiodysplasie mit Echokardiographie, fanden aber keine Fälle von Aortenstenose . In ähnlicher Weise untersuchten Oneglia et al. 59 Patienten und stellten fest, dass nur einer eine Aortenstenose hatte. In einer prospektiven, fallbezogenen Studie mit 40 Patienten, bei denen eine Angiodysplasie festgestellt wurde, fanden Bhutani und Kollegen keine erhöhte Prävalenz der Aortenstenose.

Pate und Kollegen untersuchten retrospektiv 3,8 Millionen Entlassungsberichte und fanden einen signifikanten Zusammenhang (P < 0,0001) zwischen Aortenstenose und gastrointestinalen Blutungen, die vermutlich auf eine Angiodysplasie zurückzuführen waren. Das Alter war ein statistisch signifikanter Störfaktor, da Patienten, bei denen beide Erkrankungen diagnostiziert worden waren, älter waren als Patienten mit nur einer oder keiner der beiden Erkrankungen (P < 0,0001). In einer anderen retrospektiven Fallstudie mit 3.623 Patienten mit Aorten- oder Mitralstenose wurde festgestellt, dass gastrointestinale Blutungen in der Gruppe mit Aortenstenose signifikant häufiger auftraten (P < 0,001).

In einer Studie mit Patienten, bei denen über einen Zeitraum von 10 Jahren eine Angiodysplasie des Gastrointestinaltrakts diagnostiziert wurde, korrelierte die Echokardiographie signifikant mit der Aortenstenose, nicht aber mit der Mitralstenose. Eine signifikante Aortenstenose war 2,6-mal häufiger als in der Kontrollgruppe, und eine schwere Aortenstenose war 4,1-mal häufiger als in der Allgemeinbevölkerung. Die Studie umfasste Patienten, die sowohl angiographisch als auch endoskopisch diagnostiziert wurden, im Gegensatz zu der Studie von Bhutani et al.

Ätiologische Theorien

Im Jahr 1971 beschrieben Boss und Rosenbaum eine Erweiterung der Gefäße in der Darmschleimhaut bei postmortalen Fällen von Aortenstenose und führten den Blutverlust darauf zurück. Eine geringgradige chronische Hypoxie kann eine reflektorische sympathische Vasodilatation und eine Entspannung der glatten Muskulatur stimulieren, die zu einer echten Ektasie der Gefäßwände führt.

Eine andere Theorie besagt, dass die Hypoxie der Darmschleimhaut durch Cholesterinembolien aus der Aortenklappe oder durch die veränderte Pulswellenform bei Aortenstenose verursacht werden könnte. Angiodysplasien wurden bei hypertropher Kardiomyopathie beschrieben, bei der ebenfalls eine Veränderung der Pulswellenform zu beobachten ist. Mehrere Studien, in denen Fälle von Aorten- und Mitralklappenstenose verglichen wurden, haben gezeigt, dass bei der Aortenstenose häufiger gastrointestinale Blutungen auftreten. Andere Klappenläsionen können eine chronische Hypoxie in der Darmschleimhaut verursachen, führen aber nicht zu veränderten Pulswellenformen. Einige fanden keinen Zusammenhang zwischen Aortenstenose und Angiodysplasie, stellten aber eine hohe Häufigkeit von Dickdarmpolypen und -tumoren fest, während andere annahmen, dass das Heyde-Syndrom das Endergebnis einer senilen Degeneration sowohl des Aortenklappen- als auch des Magen-Darm-Schleimhautgewebes ist.

Koagulopathie

Eine Aortenstenose kann erworbene vWS-2A verursachen. Erstmals 1968 beschrieben, wurden bis zum Jahr 2000 etwa 270 Fälle von erworbener vWS veröffentlicht. In 12 % der Fälle wurde sie durch eine kardiovaskuläre Störung verursacht. Der von den Endothelzellen synthetisierte Von-Willebrand-Faktor (vWF) wird in ultragroßen Multimeren gespeichert und vermittelt die Thrombozytenadhäsion an Stellen von Gefäßschäden. Er zirkuliert als große Multimere, von denen eines die Größe der Blutplättchen übersteigt. Die hohe Geschwindigkeit des Blutflusses innerhalb der Teleangiektasien erfordert die größten vWF-Multimere, um die Hämostase aufrechtzuerhalten.

Akquiriertes vWS-2A bei Aortenstenose entsteht durch den Abbau von vWF-Multimeren durch die Scherbelastung über die kranke Klappe. Ein Aortendruckgradient von 50 mmHg kann eine Koagulopathie verursachen. vWF-Multimere entfalten sich von einer gewundenen Struktur zu einem länglichen Filament und werden dann gespalten. Der Abbau der schwersten vWF-Multimere, die bei der Thrombozyten-vermittelten Hämostase am effektivsten sind, ist die Grundlage für die Koagulopathie beim Heyde-Syndrom .

In einer Studie an 50 konsekutiven Patienten mit Aortenstenose, von denen 84 % mit einem Aortenklappenersatz (AVR) behandelt wurden, litten 21 % der Patienten mit schwerer Aortenstenose an Haut- oder Schleimhautblutungen, und 67-92 % wiesen hämatologische Anomalien auf, die mit dem Schweregrad korrelierten. Hämatologische Untersuchungen wurden 1 Tag, 7 Tage und 6 Monate postoperativ durchgeführt. Die Anomalien korrigierten sich am ersten Tag, traten aber nach 6 Monaten tendenziell wieder auf, vor allem, wenn eine Fehlanpassung zwischen Patient und Prothese vorlag.

Yoshida und Kollegen zeigten elektrophoretische Defizite von großen Multimeren des vWF bei Patienten mit Aortenstenose, die sich postoperativ auflösten, aber es wurden keine Unterschiede im prä- und postoperativen vWF bei Patienten mit schwerer Mitralinsuffizienz festgestellt.

In einer Studie an Patienten mit Aortenstenose wurde eine höhere Inzidenz einer verlängerten Blutungszeit festgestellt, die sich nach der Operation korrigierte. Andere berichteten über einen Verlust großer multimerer vWF präoperativ, aber die Blutungszeit normalisierte sich 2 Tage nach der Operation und die vWF-Multimere normalisierten sich nach 7 Tagen . Wieder andere wiesen einen kausalen Zusammenhang zwischen Aortenstenose und vWS-2A nach.

Bis 1987 wurden 30 Fälle von Angiodysplasie im oberen und unteren Gastrointestinaltrakt durch AVR geheilt. Die Angiodysplasie kann bei der Endoskopie auch nach der AVR sichtbar bleiben, aber nur in einem der 30 Fälle kam es zu rezidivierenden gastrointestinalen Blutungen.

Diagnose

Bei einem älteren Patienten mit nachgewiesener Aortenstenose sollte die Entwicklung einer Eisenmangelanämie die Möglichkeit eines Heyde-Syndroms aufwerfen. Bei den ersten Untersuchungen sollten auch andere Möglichkeiten wie eine bösartige Erkrankung des Magen-Darm-Trakts, eine Zöliakie oder ein Nährstoffmangel untersucht werden. Das Vorhandensein einer Angiodysplasie bei der Sigmoidoskopie oder Koloskopie oder das Ausbleiben eines eindeutigen Hinweises auf eine gastrointestinale Blutung bei den Untersuchungen sollte die Möglichkeit eines Heyde-Syndroms aufzeigen. Bei Patienten, bei denen die ersten Untersuchungen keine Auffälligkeiten zeigen, kann eine Angiodysplasie durch eine Kapselendoskopie diagnostiziert werden.

Patienten, die sich mit gastrointestinalen Blutungen vorstellen, sollten sorgfältig auf eine Aortenstenose untersucht werden, und bei Patienten mit normaler Koloskopie oder nachgewiesenen arteriovenösen Malformationen sollte eine niedrige Schwelle für die Anordnung eines Echokardiogramms gelten. Es ist wichtig, das mögliche Vorhandensein eines Heyde-Syndroms in Betracht zu ziehen, wenn eine metallische AVR in Betracht gezogen wird, da anschließend eine lebenslange Antikoagulation erforderlich ist.

Bei vWS-2A sind die Routine-Screening-Tests für vWS in der Regel normal. Der Goldstandard ist die Gelelektrophorese von vWF. vWS-2A ist durch das Fehlen großer vWF-Multimere gekennzeichnet, die in der SDS-Agarose-Elektrophorese zu sehen sind. Die Empfindlichkeit verschiedener Tests für vWS-2A wurde wie folgt eingestuft: Gelelektrophorese (am empfindlichsten), PFA-100-Verschlusszeit, Hautblutungszeit, vWF-Ristocetin-Kofaktor-Aktivität und vWF-Antigen-Spiegel (am wenigsten empfindlich).

Behandlung

Patienten mit Heyde-Syndrom, die durch eine Darmresektion behandelt werden, bluten im Allgemeinen weiterhin an anderen Stellen, während eine AVR in der Regel die Gerinnungsstörung und Anämie heilt. Eine retrospektive Studie an 91 Patienten mit Aortenstenose und chronischen ungeklärten gastrointestinalen Blutungen ergab, dass die Blutungen bei 93 % der Patienten, die mit einem Klappenersatz behandelt wurden, aufhörten, verglichen mit 5 % der Patienten, die chirurgisch behandelt wurden, mit oder ohne Darmresektion. Die Zahl von 5 % bezieht sich allerdings auf einen Patienten, bei dem es aufgrund einer Warfarin-Toxizität zu wiederkehrenden Blutungen kam.

Die Behandlung der vWS-2A selbst umfasst Faktor VIII/vWF-Konzentrate und Desmopressin, doch spricht die erworbene vWS nicht gut darauf an. Patienten mit erworbener vWS-2A können unter einem kardiopulmonalen Bypass anfälliger für Blutungen sein, und es spricht einiges dafür, sie prophylaktisch zu untersuchen und zu behandeln, auch wenn sie keine Symptome zeigen. Es wurde vorgeschlagen, in die Leitlinien für die Behandlung der Aortenstenose Blutungen aus intestinaler Angiodysplasie mit nachweislich erworbener vWS als Indikation für einen Klappenersatz aufzunehmen und die Überwachung des Schweregrads der erworbenen vWS-2A als einen der Faktoren zu betrachten, die den Zeitpunkt der Operation bestimmen. Das PFA-100-System könnte ein kommerziell erhältliches Screening-Instrument für vWS-2A darstellen.

Episoden schwerer Blutungen können Bluttransfusionen und eine Notfall-Darmresektion erforderlich machen. Das Abklingen der gastrointestinalen Blutungen nach einer AVR hat die Empfehlung für eine AVR beim Heyde-Syndrom verstärkt. Einige Autoren haben eine AVR bei Eisenmangelanämie befürwortet, selbst wenn die Aortenklappenstenose klinisch unbedeutend ist.

Viele ältere Patienten sind möglicherweise nicht für eine AVR geeignet oder lehnen eine Operation ab. Die konservative Behandlung umfasst orale Eisenpräparate, doch können regelmäßige Bluttransfusionen erforderlich sein. Kombinierte Östrogen- und Progesteronpräparate wurden zur Verringerung von Blutungen bei Angiodysplasien eingesetzt, obwohl der Wirkungsmechanismus nicht bekannt ist. In schweren Fällen könnte dies den Bedarf an Bluttransfusionen halbieren. Bei Patienten mit schweren rezidivierenden Blutungen kann eine Endoskopie mit Lasertherapie eine Option sein. Unter diesen Umständen kann eine Behandlung mit Octreotid in Betracht gezogen werden. Viele ältere Patienten haben Begleiterkrankungen, die Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmer erfordern, die jedoch insbesondere in schweren Fällen vermieden werden sollten.

Schlussfolgerung

Eisenmangelanämie und Aortenstenose kommen bei älteren Menschen häufig vor, aber ihr Zusammenhang mit Angiodysplasie und Blutungen wird nicht allgemein anerkannt. Das Heyde-Syndrom ist eine komplexe Störung, die aus dem Zusammenspiel von Aortenstenose, intestinaler Angiodysplasie und erworbener vWS-2A resultiert. Eine AVR anstelle einer Darmresektion führt zu einer langfristigen Auflösung der Anämie und sollte in schweren Fällen in Betracht gezogen werden. Eine frühzeitige Diagnose und angemessene Behandlung des Heyde-Syndroms ist von entscheidender Bedeutung, erfordert jedoch Teamarbeit und die Zusammenarbeit verschiedener Fachrichtungen.

Schlüsselpunkte

• Es besteht ein Zusammenhang zwischen schwerer Aortenstenose und Blutungen aus intestinaler Angiodysplasie.

• Die Aortenstenose führt zu einer erworbenen vWS-2A.

• Klappenersatz bietet eine langfristige Lösung von Blutungen.

• Alle Patienten mit Aortenstenose sollten auf Eisenmangelanämie untersucht werden.

• Thrombozytenaggregationshemmer und Antikoagulanzien sollten bei diesen Patienten mit Vorsicht eingesetzt werden, um das Blutungsrisiko zu verringern.

Interessenkonflikte

Keine.

Ergänzende Daten

Ergänzende Daten sind unter Age and Ageing online verfügbar.