Hepatische Beeinträchtigung Klinische Pharmakologiestudien

Was ist eine hepatische Beeinträchtigung?

Die Leber ist ein wichtiges Organ, das an der Ausscheidung von Arzneimitteln über eine Vielzahl von Mechanismen und Wegen beteiligt ist (z. B. Cytochrom-P450-Enzymwege, Glucuronidierung, biliäre Ausscheidung), und eine hepatische Beeinträchtigung/Dysfunktion/Krankheit kann die Ausscheidung von Arzneimitteln verändern. Daher kann es bei Patienten mit Lebererkrankungen erforderlich sein, das Dosierungsschema für ein bestimmtes Arzneimittel im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion zu ändern. Die Auswirkungen von Leberfunktionsstörungen auf die Disposition, die Clearance und den Metabolismus eines Arzneimittels werden durch die Pharmakokinetik beurteilt.

Im Allgemeinen ist eine Beurteilung der Pharmakokinetik bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen erforderlich, wenn der hepatische Metabolismus und/oder die hepatische Ausscheidung eines Arzneimittels >20 % der Elimination eines Ausgangsstoffes oder eines aktiven Metaboliten ausmacht. Außerdem sind Untersuchungen zur Leberschädigung typischerweise bei der Einreichung eines Zulassungsantrags für Arzneimittel mit einer engen therapeutischen Bandbreite erforderlich oder wenn die Wege des Metabolismus und der Ausscheidung eines Arzneimittels unbekannt sind.

Es gibt Ausnahmen, die bei der Festlegung der richtigen Strategie für die Auswertung der PK-Daten zur Leberschädigung zu berücksichtigen sind; sollte ein Arzneimittel beispielsweise durch eine eigenständige Studie zur Leberschädigung oder im Rahmen von Studien in der späten Phase (d. h. unter Verwendung eines Populations-PK-/Sparse-Sampling-Ansatzes in einer Patientenpopulation, die mit unterschiedlichen Graden der Lebererkrankung angereichert ist) bewertet werden? Es gibt auch eine Reihe von Arzneimitteln, für die eine eigenständige Studie zur Leberschädigung nicht notwendig oder erforderlich ist.

Erfahren Sie mehr in den Blogs:

• Wie man eine klinische Studie zur Leberschädigung während der Arzneimittelentwicklung vermeiden kann
• Pharmakokinetik bei Patienten mit Leberschädigung

Wissenschaftliche & PK-Überlegungen

Vollständiges PK-Studiendesign

Der Leitfaden der FDA für die Industrie legt nahe, dass eine vollständige PK-Studie bei Patienten der drei Child-.Pugh-Kategorien der eingeschränkten Leberfunktion durchgeführt werden kann: Leichte (Child-Pugh A), mittelschwere (Child-Pugh B) und schwere (Child-Pugh C) Leberfunktionseinschränkung, sowie an angepassten Kontrollen (d. h.e.,

Die Aufnahme schwerer Patienten der Child-Pugh-Klasse C kann jedoch schwierig und zeitaufwendig sein. Nuventra verfügt über klinische und regulatorische Strategien zur effizienten Durchführung dieser Art von Studien. Das übergeordnete Ziel ist es, festzustellen, ob die PK und/oder PD eines Arzneimittels und seiner aktiven Metaboliten bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen verändert ist.

Reduziertes PK-Studiendesign

In einem reduzierten PK-Studiendesign werden nur Probanden mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) aufgenommen und mit angepassten gesunden Freiwilligen verglichen. Für die reduzierte PK-Studie sollten jeweils mindestens 8 auswertbare Probanden aus den Gruppen mit mäßiger Beeinträchtigung und den Kontrollgruppen aufgenommen werden, wobei jedoch je nach der erwarteten Variabilität in der Pharmakokinetik des Arzneimittels statistische Leistungsberechnungen erforderlich sein können.

Die reduzierten und vollständigen PK-Studiendesigns können je nach dem erwarteten pharmakokinetischen Verhalten des Arzneimittels entweder als Einzeldosis- oder als Mehrfachdosisstudien durchgeführt werden. Auch die Dosisstärke muss bei diesen Studien berücksichtigt werden, da eine eingeschränkte Leberfunktion zu höheren Expositionen und Sicherheitsbedenken für die Studienpopulation führen kann. Ein erfahrener Pharmakokinetiker kann schnell und effizient feststellen, ob Dosisanpassungen in einer Studie mit Leberbeeinträchtigung erforderlich sind, und auch über die Häufigkeit der Entnahme von Plasmaproben beraten, um eine solide Bewertung der Pharmakokinetik zu ermöglichen.

Populations-PK-Analysen

Populations-PK-Analysen werden mit spärlichen Probenahmen von Arzneimittelkonzentrationen von Patienten durchgeführt, die an Studien in der Spätphase teilnehmen. Die Studien müssen mit Patienten mit unterschiedlichem Grad der Leberschädigung angereichert werden, um Populations-PK-Analysen und die Modellierung der Beziehung zwischen Child-Pugh-Score und PK-Parametern wie AUC, Cmax, scheinbare Clearance (CL/F), scheinbares Verteilungsvolumen (V/F), terminale Halbwertszeit (t1/2) usw. zu ermöglichen. Der Sponsor muss darauf achten, die einzelnen Komponenten des Child-Pugh-Scores (Enzephalopathie, Aszites, Serumbilirubin, Serumalbumin und Prothrombinzeit) zu erfassen, um eine robuste Populations-PK zu ermöglichen.

Nuventra verfügt über umfangreiche Erfahrungen mit Studien an Patienten mit Lebererkrankungen und hepatischer Enzephalopathie in Kombination mit bedeutenden pharmakokinetischen Erfahrungen, um eine erfolgreiche Studie und Populations-PK-Analyse zu ermöglichen.

Wann sollten Leberstudien in Entwicklungsprogrammen durchgeführt werden

Ob eine vollständige oder eine reduzierte Studie zur Leberschädigung durchgeführt werden sollte, hängt von einer Reihe von Faktoren ab, einschließlich In-vitro-CYP P450-Inhibitions-/Induktionsassays und dem Potenzial des Prüfpräparats, bei Patienten mit Leberschädigung eine veränderte PK zu haben. Wenn ein Arzneimittel ein geringes Potenzial für eine veränderte Pharmakokinetik bei Leberfunktionsstörungen aufweist oder nie bei Patienten mit schwerer Lebererkrankung angewendet wird, kann ein reduziertes Studiendesign bei moderater Lebererkrankung angemessener sein.

Wenn die Studien in der Spätphase mit unterschiedlichen Graden der Leberfunktionsstörung angereichert werden, könnten alternativ Populations-PK-Analysen durchgeführt werden, die im Vergleich zu eigenständigen PK-Studien bei hepatisch geschädigten Probanden kostengünstiger sein können.

Es gibt fast immer weitere Möglichkeiten, Ihr Programm zu straffen und möglicherweise die Zeit bis zur Markteinführung zu verkürzen. Sie können möglicherweise die Durchführung einer Studie zur Beeinträchtigung der Leberfunktion vermeiden, indem Sie einen populationspharmakokinetischen (PK) und modellierenden Ansatz verwenden.

Kontaktieren Sie uns, um herauszufinden, ob eine vollständige oder reduzierte Studie zur Beeinträchtigung der Leberfunktion für Ihr Programm erforderlich ist und ob Sie eine Studie zur Beeinträchtigung der Leberfunktion mit den vorhandenen Daten vollständig vermeiden können.

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