Haploinsuffizienz

Haploinsuffizienz kann auf verschiedene Weise auftreten. Durch eine Mutation im Gen kann die Produktionsbotschaft ausgelöscht worden sein. Eine der beiden Kopien des Gens kann aufgrund einer Deletion fehlen. Die Botschaft oder das von der Zelle produzierte Protein kann instabil sein oder von der Zelle abgebaut werden.

Ein haploinsuffizientes Gen wird so beschrieben, dass beide Allele funktionsfähig sein müssen, um den Wildtyp zu exprimieren. Man kann eine Mutation nicht als haploinsuffizient bezeichnen; stattdessen kann man ein Gen als haploinsuffizient bezeichnen, wenn eine Mutation in diesem Gen einen Funktionsverlust verursacht und wenn der Funktionsverlust-Phänotyp rezessiv im Vergleich zum Wildtyp-Allel vererbt wird.

Die Veränderung der Gendosierung, die durch den Verlust eines funktionellen Allels verursacht wird, wird auch als allelische Insuffizienz bezeichnet. Ein Beispiel hierfür ist das Williams-Syndrom, eine neurologische Entwicklungsstörung, die durch die Haploinsuffizienz von Genen bei 7q11.23 verursacht wird. Die Haploinsuffizienz wird durch die Kopienzahlvariation (CNV) von 28 Genen verursacht, die zu einer Deletion von ~1,6 Mb führt. Diese dosisempfindlichen Gene sind für die menschliche Sprache und konstruktive Kognition von entscheidender Bedeutung.

Ein weiteres Beispiel ist die Haploinsuffizienz der Telomerase-Reverse-Transkriptase, die zu einer Vorwegnahme der autosomal-dominanten Dyskeratosis congenita führt. Dabei handelt es sich um eine seltene Erbkrankheit, die durch abnorme Hauterscheinungen gekennzeichnet ist und zu Knochenmarkversagen, Lungenfibrose und einer erhöhten Prädisposition für Krebs führt. Eine Nullmutation im Motiv D der reversen Transkriptase-Domäne des Telomerase-Proteins hTERT führt zu diesem Phänotyp. Die Telomerase-Dosierung ist also wichtig für die Aufrechterhaltung der Gewebeproliferation.

Eine Variante der Haploinsuffizienz gibt es für Mutationen im Gen PRPF31, einer bekannten Ursache der autosomal dominanten Retinitis pigmentosa. Es gibt zwei Wildtyp-Allele dieses Gens – ein Allel mit hoher Expressivität und ein Allel mit niedriger Expressivität. Wenn das mutierte Gen mit einem hochexpressiven Allel vererbt wird, gibt es keinen Krankheitsphänotyp. Wenn jedoch ein mutiertes Allel und ein Allel mit niedriger Expressivität vererbt werden, sinkt der verbleibende Proteingehalt unter den Wert, der für eine normale Funktion erforderlich ist, und es kommt zu einem Krankheitsphänotyp.

Kopienzahlvariation (CNV) bezieht sich auf die Unterschiede in der Anzahl der Kopien einer bestimmten Region des Genoms. Dies führt zu einem Zuviel oder Zuwenig an dosisabhängigen Genen. Die genomischen Umlagerungen, d. h. Deletionen oder Duplikationen, werden durch den Mechanismus der nicht-allelischen homologen Rekombination (NAHR) verursacht. Im Falle des Williams-Syndroms umfasst die Mikrodeletion das ELN-Gen. Die Hemizygosität des Elastinis ist verantwortlich für die supravalvuläre Aortenstenose, die Behinderung des linksventrikulären Blutabflusses im Herzen.