Hämostatische Mittel

2.2.2 Fibrinsealant

Fibrinsealant ist ein hämostatisches Mittel, das derzeit von der FDA in einer flüssigen Zweikomponentenform zugelassen ist. Das handelsübliche Mittel besteht aus konzentriertem menschlichem Thrombin und menschlichem Fibrinogen mit Spuren von Faktor XIII und Kalzium, die in Kombination eine Spaltung und Vernetzung des Fibrinogens zur Bildung von Fibrin bewirken. Das Fibrin wird durch den Zusatz von Rinder-Aprotinin stabilisiert. Der Polymerisationsprozess verläuft schnell und wird durch die Konzentration von Thrombin beeinflusst. Je höher die Thrombinkonzentration ist, desto schneller verläuft die Polymerisation. Das handelsübliche, von der FDA zugelassene Produkt ist inzwischen in den Vereinigten Staaten weit verbreitet (Tisseel VH, Baxter Healthcare, Glendale, CA und Hemaseel APR, Haemacure Corporation, Sarasota, FL). Sowohl die Fibrinogen- als auch die Thrombinkomponente werden aus gepoolten Humanplasmaquellen gewonnen, die von sorgfältig überprüften und getesteten Spendern stammen, um das potenzielle Risiko einer Übertragung von Viruserkrankungen zu verringern. Darüber hinaus werden die Materialien mit Techniken wie Hitzepasteurisierung und Ultrafiltration verarbeitet, um virale Partikel zu entfernen. Diesem handelsüblichen Fibrin-Versiegelungsmittel wurde Rinder-Aprotinin zugesetzt, um die Fibrinolyse zu verringern und die Komponenten zu stabilisieren. Der normale biologische Abbau von Fibrin-Versiegelungsmitteln erfolgt durch Fibrinolyse, und Antifibrinolytika wie Aprotinin werden verwendet, um die Abbaurate zu verringern. Kalzium wird der Mischung zugesetzt, um als Katalysator zu fungieren und die Polymerisationsreaktion zu verstärken.

Dieser Zweikomponenten-Gewebeklebstoff erfordert eine Kühlung mit einer Temperaturregelung von 2-4°C. Um das Material während eines chirurgischen Eingriffs zu verwenden, müssen das Fibrinogen und das Thrombin, die als lyophilisierte Pulver geliefert werden, mit Kochsalzlösung rekonstituiert werden, die Kalziumchlorid und Rinder-Aprotinin enthält. Der gesamte Prozess des Auftauens, Mischens und Rekonstituierens der Komponenten dauert etwa 20 Minuten und wird üblicherweise vom OP-Personal durchgeführt. Um diesen Prozess so effektiv wie möglich zu gestalten, bieten die kommerziellen Händler ein spezielles Erwärmungs- und Mischgerät an, das die Zubereitung erleichtert.

Im Jahr 1998 hat die FDA Fibrindichtstoff für drei spezifische Indikationen zugelassen. Dazu gehören die Hämostase bei herzchirurgischen Eingriffen (Abb. 2) sowie bei operativen Eingriffen zur Behandlung von Milzverletzungen. Durch die Anwendung der Fibrinversiegelung, die aus normalen biologischen Komponenten der körpereigenen Gerinnungskaskade besteht, wird ein lokales Gerinnsel erzeugt, das die Gerinnungsfähigkeit des Körpers weiter verbessert. Obwohl nur für diese spezifischen hämostatischen Indikationen zugelassen, ist die Fibrinversiegelung auch als Hämostase in einer Vielzahl von klinischen Off-Label-Situationen nützlich. Dazu gehören Anwendungen wie Hämostase bei Lebertrauma oder -resektion, Gefäßanastomosen, Tonsillektomie, peripherer Gelenkersatz, Zahnextraktionen und Verbrennungsdebridement.

Abb. 2. Aufsprühen von Fibrinversiegelung an der Stelle der Reparatur eines linksventrikulären Aneurysmas zur Erleichterung der Blutstillung (Pfeil zeigt auf den Klebstoff).

Die Verwendung von Fibrinversiegelung ist mit einer Lernkurve verbunden, und die Applikationsgeräte, mit denen das Mittel aufgetragen wird, können die hämostatische Wirksamkeit erheblich beeinflussen. Die Applikatoren erzeugen eine Vermischung von Fibrinogen und Thrombin. Die für die lineare Applikation des Gewebeklebers verfügbare Vorrichtung verwendet einen doppelten Spritzenhalter, mit dem die Komponenten manuell durch eine stumpfe 19-Gauge-Nadel zugeführt werden können. Dieses Gerät ist besonders nützlich für das Auftragen von Fibrinkleber auf lokalisierte Nahtlinien. Kürzlich eingeführte druckluftbetriebene Sprühgeräte ermöglichen die wirksame Aerosolisierung kleiner Tropfen der Klebstoffkomponenten für die Anwendung auf einer großen Fläche. Dies ermöglicht eine besonders wirksame Verteilung und Vermischung der Wirkstoffe und kann außerdem die Kosten senken, da eine begrenzte Menge Gewebekleber zur Abdeckung einer großen Geweberegion verwendet werden kann.

Um Fibrinkleber als wirksames hämostatisches Mittel einzusetzen, ist es wünschenswert, ihn auf ein trockenes Feld aufzutragen. Da Fibrinkleber derzeit als Flüssigkeit aufgetragen wird, die in eine feste Form polymerisiert, ist es am besten, ihn aufzutragen, wenn die aktive Blutung reduziert ist. Andernfalls kann die aktive Blutung das flüssige Fibrin-Versiegelungsmittel wegspülen, bevor es polymerisieren kann. Solche Situationen mit geringer Blutungsrate treten beispielsweise auf, wenn eine Extremität in der orthopädischen Chirurgie mit einem Tourniquet abgebunden wird oder wenn bei einem Bypass-Transplantationsverfahren Gefäßklemmen angelegt werden oder wenn bei herzchirurgischen Eingriffen eine Aortenklemme angelegt wird. All diese Situationen bieten die Möglichkeit, die Hämostase mit Fibrinkleber zu verbessern, wenn nur eine minimale aktive Blutung auftritt. In diesen Situationen polymerisiert der Fibrinkleber innerhalb von 2-3 Minuten vollständig. Nach Abschluss der Polymerisation kann das Tourniquet gelöst, die Gefäßklemmen entfernt oder die Aortenklemme geöffnet werden, so dass der aktive Blutfluss wieder möglich ist. Da die Fibrinversiegelung in einem blutleeren Bereich polymerisiert hat, ist sie äußerst wirksam bei der Aufrechterhaltung der Blutungskontrolle. Eine erneute Druckbeaufschlagung der Blutgefäße in dieser Situation führt in der Regel nicht zu einer erneuten Blutung. Natürlich müssen solche Anwendungen vom Chirurgen antizipiert werden, wenn er feststellt, dass das Gewebe empfindlich ist und möglicherweise blutet oder dass ein extrem komplexer chirurgischer Eingriff bei einem koagulopathischen Patienten durchgeführt wurde, der möglicherweise zusätzliche hämostatische Unterstützung benötigt.

Es ist jedoch für den Chirurgen nicht immer möglich, vorherzusehen, wann eine aktive Blutung auftritt oder wann eine lokale Blutstillung erforderlich ist. Wenn eine lokale Kapillarblutung auftritt, kann Fibrinversiegelungsspray zweifellos eine kleine arterielle oder venöse Blutung aus den Kapillaren wirksam eindämmen. Kommt es jedoch zu einer größeren, schnelleren Blutung, insbesondere im arteriellen Bereich, müssen andere Techniken angewandt werden. Eine Naht ist nach wie vor das beste Mittel zur Kontrolle einer solchen Blutung. Lässt sich die Blutung jedoch nicht nähen, kann Fibrinkleber immer noch von klinischem Wert sein. Die beste Art, Fibrinversiegelung in einer aktiven Blutungssituation zu verwenden, ist die Kombination mit einem Trägerschwamm. Der Schwamm ermöglicht es, die Fibrinversiegelungsflüssigkeit an die blutende Stelle zu bringen, ohne dass die flüssige Versiegelung durch die aktive Blutung weggespült wird. Insbesondere kann der Trägerschwamm aus Zellulose oder Kollagen zunächst mit Fibrinogen getränkt werden, und dann wird die Thrombinkomponente des Fibrinsiegels auf die Seite des Schwamms gegeben, die unmittelbar vor der Anwendung auf die blutende Stelle aufgebracht werden soll. Der Schwamm mit der aktiven Versiegelung wird dann mit manuellem Druck über der Stelle der aktiven Blutung fixiert. Solange die Blutung auf diese Weise mit Druck kontrolliert werden kann, wird die Blutstillung nach 2-3 Minuten Polymerisation des Klebstoffs erreicht. Wenn die Blutstillung jedoch nicht durch manuellen Druck auf den Trägerschwamm erreicht werden kann, führen 2-3 Minuten Druck natürlich nicht zur Blutstillung. Obwohl der flüssige Fibrinkleber innerhalb von 20-30 Sekunden zu polymerisieren beginnt, dauert der vollständige Polymerisationsprozess mehrere Minuten an. Die Trägerschwamm-Methode zur Verwendung von Fibrin-Versiegelungsmitteln kann eine besonders wirksame Methode zur Behandlung aktiver Blutungen in einer Vielzahl klinischer Situationen sein.

Der Vorteil der kürzlich eingeführten kommerziellen Form von Fibrin-Versiegelungsmitteln besteht darin, dass jetzt eine hochkonzentrierte Form von menschlichem Thrombin und Fibrinogen zur Verfügung steht, die viral inaktiviert und mit einem Antifibrinolytikum kombiniert wurde. Wie bereits erwähnt, dauert die Umwandlung des Fibrinsiegels von einer flüssigen Form in eine feste Gelatine etwa 30 s bis 3 min und wird durch das Ausmaß der Durchmischung in der Applikationsvorrichtung beeinflusst. Die Thrombinkonzentration ist eine wichtige Determinante für die Geschwindigkeit dieser Reaktion und liegt derzeit bei 500 IE/ml im Handelsprodukt. Die Fibrinogenkonzentration, die sich auf die innere Haftfestigkeit des Gewebeklebers auswirkt, beträgt 75-115 mg/ml. Die Vertreiber bieten eine Vielzahl von Volumenoptionen an, darunter Kits mit 1, 2 und 5 Millilitern jeder Komponente. Das fertige Fibrinversiegelungsprodukt kostet etwa 75-100 $/ml.

Vor Mai 1998, als das kommerzielle Produkt von der FDA in den Vereinigten Staaten zugelassen wurde, stellten Chirurgen in diesem Land Fibrinversiegelung her, indem sie aktuelles Rinderthrombin, ein kommerziell erhältliches Produkt, zusammen mit konzentriertem Fibrinogen, das meist aus der Blutbank stammt, verwendeten. Das Standard-Kryopräzipitat der Blutbank ist eine gute Quelle für konzentriertes Fibrinogen. Auch konzentriertes Fibrinogen kann in einem Kryopräzipitationsverfahren aus dem eigenen Blut des Patienten oder aus veraltetem Plasma, das keine instabilen Gerinnungsfaktoren enthält, gewonnen werden. Der Vorteil der letztgenannten Methode besteht darin, dass eine Verschwendung instabiler Gerinnungsfaktoren vermieden wird, die in Kryopräzipitat vorhanden sind und ein wertvolles Mittel zur Umkehrung von Koagulopathien bei Patienten darstellen, die systemische Gerinnungsfaktoren benötigen. Aus veraltetem Plasma, das mit einem Gefrier-/Auftauprozess behandelt wird, entsteht dagegen konzentriertes Fibrinogen, ein stabiler Gerinnungsfaktor. Ein solches Verfahren vermeidet die Verschwendung wertvoller instabiler Gerinnungsfaktoren und erzeugt dennoch konzentriertes Fibrinogen. So kann herkömmliches Kryopräzipitat für Patienten aufbewahrt werden, die instabile transfusionsfähige Gerinnungsfaktoren benötigen. Die mit Blutbanktechniken gewonnenen Fibrinogenkonzentrationen schwanken zwischen 15 und 35 mg/ml. Dies ist deutlich weniger als das im Handel erhältliche Produkt und kann die Festigkeit der endgültigen Fibrinversiegelung verringern. Für die Verwendung von in der Blutbank hergestelltem Fibrinogenkonzentrat zur Herstellung von Versiegelungsmitteln benötigt man außerdem handelsübliches Rinderthrombin. Gegenwärtig ist in den Vereinigten Staaten kein eigenständiges Produkt aus menschlichem Thrombin erhältlich. Somit ist ein Rinderprodukt die einzige verfügbare Quelle für konzentriertes Thrombin. Koagulopathie ist eine selten gemeldete Komplikation infolge der Bildung von Antikörpern gegen menschliche Gerinnungsfaktoren, die bei der Verwendung von Rinderthrombin auftreten kann.