GM-CSF: Ein vielversprechender Angriffspunkt bei Entzündungen und Autoimmunität

Bekanntgabe

Der Arbeitgeber von K.M.-C. L., A.A.A. und J.A.H., die Universität von Melbourne, hat eine patentierte Technologie für die therapeutische Ausrichtung von GM-CSF an die MorphoSys AG, Deutschland, lizenziert.

1. Burgess AW, Metcalf D. The nature and action of granulocyte-macrophage colony stimulating factors. Blood. 1980;56(6):947-958. doi:10.1182/blood.V56.6.947.947

2. Hamilton JA, Cook AD, Tak PP. Anti-Koloniestimulierende Faktor-Therapien für entzündliche und Autoimmunerkrankungen. Nat Rev Drug Discov. 2016;16(1):53-70.

3. Hamilton JA. Koloniestimulierende Faktoren bei Entzündungen und Autoimmunität. Nat Rev Immunol. 2008;8(7):533-544. doi:10.1038/nri2356

4. Wicks IP, Roberts AW, Targeting GM. CSF in inflammatory diseases. Nat Rev Rheumatol. 2016;12(1):37–48. doi:10.1038/nrrheum.2015.161

5. Becher B, Tugues S, Greter M. GM-CSF: vom Wachstumsfaktor zum zentralen Mediator der Gewebeentzündung. Immunität. 2016;45(5):963-973. doi:10.1016/j.immuni.2016.10.026

6. Hamilton JA. GM-CSF in inflammation. J Exp Med. 2020;217(1):e20190945.

7. Hansen G, Hercus TR, McClure BJ, et al. The structure of the GM-CSF receptor complex reveals a distinct mode of cytokine receptor activation. Cell. 2008;134(3):496-507. doi:10.1016/j.cell.2008.05.053

8. Lehtonen A, Matikainen S, Miettinen M, Julkunen I. Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF)-induzierte STAT5-Aktivierung und Zielgen-Expression während der Differenzierung menschlicher Monozyten/Makrophagen. J Leukoc Biol. 2002;71(3):511-519.

9. Perugini M, Brown AL, Salerno DG, et al. Alternative Modi der GM-CSF-Rezeptoraktivierung durch aktivierte Mutanten der gemeinsamen Beta-Untereinheit. Blood. 2010;115(16):3346–3353. doi:10.1182/blood-2009-08-235846

10. Achuthan A, Aslam ASM, Nguyen Q, et al. Glucocorticoids promote apoptosis of proinflammatory monocytes by inhibiting ERK activity. Cell Death Dis. 2018;9(3):267. doi:10.1038/s41419-018-0332-4

11. van de Laar L, Coffer PJ, Woltman AM. Regulation der Entwicklung dendritischer Zellen durch GM-CSF: molekulare Kontrolle und Auswirkungen auf die Immunhomöostase und -therapie. Blood. 2012;119(15):3383–3393.

12. Gao Y, Nish SA, Jiang R, et al. Control of T helper 2 responses by transcription factor IRF4-dependent dendritic cells. Immunity. 2013;39(4):722–732. doi:10.1016/j.immuni.2013.08.028

13. Inaba K, Yashiro T, Hiroki I, Watanabe R, Kasakura K, Nishiyama C. Dual roles of PU.1 in the expression of PD-L2: direct transactivation with IRF4 and indirect epigenetic regulation. J Immunol. 2020;205(3):822–829.

14. Lehtonen A, Veckman V, Nikula T, et al. Differential expression of IFN regulatory factor 4 gene in human monocyte-derived dendritic cells and macrophages. J Immunol. 2005;175(10):6570–6579. doi:10.4049/jimmunol.175.10.6570

15. Williams JW, Tjota MY, Clay BS, et al. Transkriptionsfaktor IRF4 treibt dendritische Zellen zur Förderung der Th2-Differenzierung an. Nat Commun. 2013;4(1):2990. doi:10.1038/ncomms3990

16. Yashiro T, Yamaguchi M, Watanuki Y, Kasakura K, Nishiyama C. Die Transkriptionsfaktoren PU.1 und IRF4 bestimmen die dendritische Zell-spezifische Expression von RALDH2. J Immunol. 2018;201(12):3677–3682. doi:10.4049/jimmunol.1800492

17. Achuthan A, Cook AD, Lee MC, et al. Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor induziert CCL17-Produktion über IRF4, um Entzündung zu vermitteln. J Clin Invest. 2016;126(9):3453-3466. doi:10.1172/JCI87828

18. Lee MC, Lacey DC, Fleetwood AJ, Achuthan A, Hamilton JA, Cook AD. GM-CSF- und IRF4-abhängige Signalübertragung kann die Anzahl der myeloischen Zellen und den Makrophagen-Phänotyp während einer Entzündung regulieren. J Immunol. 2019;202(10):3033–3040. doi:10.4049/jimmunol.1801549

19. Krausgruber T, Blazek K, Smallie T, et al. IRF5 fördert entzündliche Makrophagenpolarisation und TH1-TH17-Reaktionen. Nat Immunol. 2011;12(3):231-238. doi:10.1038/ni.1990

20. Weiss M, Blazek K, Byrne AJ, Perocheau DP, Udalova IA. IRF5 ist ein spezifischer Marker für entzündliche Makrophagen in vivo. Mediators Inflamm. 2013;2013:245804. doi:10.1155/2013/245804

21. Ahyi AN, Chang HC, Dent AL, Nutt SL, Kaplan MH. IFN regulatory factor 4 reguliert die Expression einer Untergruppe von Th2-Zytokinen. J Immunol. 2009;183(3):1598–1606. doi:10.4049/jimmunol.0803302

22. Satoh T, Takeuchi O, Vandenbon A, et al. The Jmjd3-Irf4 axis regulates M2 macrophage polarization and host responses against helminth infection. Nat Immunol. 2010;11(10):936-944. doi:10.1038/ni.1920

23. Honma K, Udono H, Kohno T, et al. Interferon regulatory factor 4 reguliert negativ die Produktion von proinflammatorischen Zytokinen durch Makrophagen als Reaktion auf LPS. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102(44):16001-16006. doi:10.1073/pnas.0504226102

24. Stanley E, Lieschke GJ, Grail D, et al. Granulocyte/macrophage colony-stimulating factor-deficient mice show no major perturbation of hematopoiesis but develop a characteristic pulmonary pathology. Proc Natl Acad Sci U S A. 1994;91(12):5592-5596. doi:10.1073/pnas.91.12.5592

25. Guilliams M, De Kleer I, Henri S, et al. Alveolarmakrophagen entwickeln sich aus fötalen Monozyten, die sich in der ersten Lebenswoche durch GM-CSF in langlebige Zellen differenzieren. J Exp Med. 2013;210(10):1977–1992. doi:10.1084/jem.20131199

26. Shibata Y, Berclaz PY, Chroneos ZC, Yoshida M, Whitsett JA, Trapnell BC. GM-CSF reguliert die Differenzierung von alveolären Makrophagen und die angeborene Immunität in der Lunge durch PU.1. Immunity. 2001;15(4):557–567. doi:10.1016/S1074-7613(01)00218-7

27. Reed JA, Ikegami M, Cianciolo ER, et al. Aerosolized GM-CSF ameliorates pulmonary alveolar proteinosis in GM-CSF-deficient mice. Am J Physiol. 1999;276(4):L556-563.

28. Trapnell BC, Nakata K, Bonella F, et al. Pulmonary alveolar proteinosis. Nat Rev Dis Primers. 2019;5(1):16. doi:10.1038/s41572-019-0066-3

29. Trapnell BC, Whitsett JA, Nakata K. Pulmonary alveolar proteinosis. N Engl J Med. 2003;349(26):2527–2539.

30. Chen GH, Teitz-Tennenbaum S, Neal LM, et al. Lokale GM-CSF-abhängige Differenzierung und Aktivierung von pulmonalen dendritischen Zellen und Makrophagen schützen vor einer progressiven Kryptokokken-Lungeninfektion bei Mäusen. J Immunol. 2016;196(4):1810–1821. doi:10.4049/jimmunol.1501512

31. Huang FF, Barnes PF, Feng Y, et al. GM-CSF in der Lunge schützt vor tödlicher Influenza-Infektion. Am J Respir Crit Care Med. 2011;184(2):259–268. doi:10.1164/rccm.201012-2036OC

32. Todd EM, Ramani R, Szasz TP, Morley SC. Inhaliertes GM-CSF in neonatalen Mäusen bietet dauerhaften Schutz gegen bakterielle Lungenentzündung. Sci Adv. 2019;5(8):eaax3387. doi:10.1126/sciadv.aax3387

33. McWilliams IL, Rajbhandari R, Nozell S, Benveniste E, Harrington LE. STAT4 kontrolliert die GM-CSF-Produktion durch Th1- und Th17-Zellen während EAE. J Neuroinflammation. 2015;12(1):128. doi:10.1186/s12974-015-0351-3

34. O’Malley JT, Eri RD, Stritesky GL, et al. STAT4-Isoformen regulieren die Th1-Zytokinproduktion und den Schweregrad der entzündlichen Darmerkrankung unterschiedlich. J Immunol. 2008;181(7):5062–5070. doi:10.4049/jimmunol.181.7.5062

35. Sheng W, Yang F, Zhou Y, et al. STAT5 programs a distinct subset of GM-CSF-producing T helper cells that is essential for autoimmune neuroinflammation. Cell Res. 2014;24(12):1387-1402. doi:10.1038/cr.2014.154

36. Noster R, Riedel R, Mashreghi MF, et al. IL-17- und GM-CSF-Expression werden von menschlichen T-Helferzellen antagonistisch reguliert. Sci Transl Med. 2014;6(241):241ra280. doi:10.1126/scitranslmed.3008706

37. Eberl G, Colonna M, Di Santo JP, McKenzie AN. Innate lymphoid cells. Innate lymphoid cells: a new paradigm in immunology. Science. 2015;348(6237):aaa6566. doi:10.1126/science.aaa6566

38. Artis D, Spits H. The biology of innate lymphoid cells. Nature. 2015;517(7534):293–301. doi:10.1038/nature14189

39. Louis C, Souza-Fonseca-Guimaraes F, Yang Y, et al. NK cell-derived GM-CSF potentiates inflammatory arthritis and is negatively regulated by CIS. J Exp Med. 2020;217:5.

40. Mortha A, Chudnovskiy A, Hashimoto D, et al. Microbiota-abhängiger Crosstalk zwischen Makrophagen und ILC3 fördert die intestinale Homöostase. Science. 2014;343(6178):1249288. doi:10.1126/science.1249288

41. Pearson C, Thornton EE, McKenzie B, et al. ILC3 GM-CSF Produktion und Mobilisierung orchestrieren akute Darmentzündung. Elife. 2016;5:e10066.

42. Castro-Dopico T, Fleming A, Dennison TW, et al. GM-CSF kalibriert Makrophagen-Abwehr- und Wundheilungsprogramme während Darminfektion und -entzündung. Cell Rep. 2020;32(1):107857. doi:10.1016/j.celrep.2020.107857

43. Al-Mossawi MH, Chen L, Fang H, et al. Unique transcriptome signatures and GM-CSF expression in lymphocytes from patients with spondyloarthritis. Nat Commun. 2017;8(1):1510. doi:10.1038/s41467-017-01771-2

44. Weber GF, Chousterman BG, Hilgendorf I, et al. Pleural innate response activator B cells protect against pneumonia via a GM-CSF-IgM axis. J Exp Med. 2014;211(6):1243–1256. doi:10.1084/jem.20131471

45. Rauch PJ, Chudnovskiy A, Robbins CS, et al. Innate response activator B cells protect against microbial sepsis. Science. 2012;335(6068):597–601. doi:10.1126/science.1215173

46. Snapper CM, Moorman MA, Rosas FR, Kehry MR, Maliszewski CR, Mond JJ. IL-3 und Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor induzieren stark die Ig-Sekretion von sortierten B-Zellen der Maus, die über den Membran-Ig-, aber nicht den CD40-Signalweg aktiviert werden. J Immunol. 1995;154(11):5842–5850.

47. Li R, Rezk A, Miyazaki Y, et al. Proinflammatorische GM-CSF-produzierende B-Zellen bei Multipler Sklerose und B-Zell-Depletionstherapie. Sci Transl Med. 2015;7(310):310ra166. doi:10.1126/scitranslmed.aab4176

48. Li R, Rezk A, Ghadiri M, et al. Dimethylfumarat-Behandlung vermittelt eine entzündungshemmende Verschiebung in B-Zell-Untergruppen von Patienten mit Multipler Sklerose. J Immunol. 2017;198(2):691–698. doi:10.4049/jimmunol.1601649

49. Smith MD, Martin KA, Calabresi PA, Bhargava P. Dimethylfumarat verändert das B-Zell-Gedächtnis und die Zytokinproduktion bei MS-Patienten. Ann Clin Transl Neurol. 2017;4(5):351-355. doi:10.1002/acn3.411

50. Hirota K, Hashimoto M, Ito Y, et al. Autoimmune Th17-Zellen induzieren synoviale stromale und angeborene lymphoide Zellsekretion des Zytokins GM-CSF, um Autoimmunarthritis zu initiieren und zu verstärken. Immunity. 2018;48(6):1220–1232e1225. doi:10.1016/j.immuni.2018.04.009

51. Stock AT, Hansen JA, Sleeman MA, McKenzie BS, Wicks IP. GM-CSF primes cardiac inflammation in a mouse model of Kawasaki disease. J Exp Med. 2016;213(10):1983–1998. doi:10.1084/jem.20151853

52. Chen G, Bracamonte-Baran W, Diny NL, et al. Sca-1(+) cardiac fibroblasts promote development of heart failure. Eur J Immunol. 2018;48(9):1522–1538. doi:10.1002/eji.201847583

53. Willart MA, Deswarte K, Pouliot P, et al. Interleukin-1alpha kontrolliert die allergische Sensibilisierung auf inhalierte Hausstaubmilben über die epitheliale Freisetzung von GM-CSF und IL-33. J Exp Med. 2012;209(8):1505–1517. doi:10.1084/jem.20112691

54. Sheih A, Parks WC, Ziegler SF. GM-CSF, das vom Epithel der Atemwege produziert wird, ist für die Sensibilisierung auf Schabenallergen erforderlich. Mucosal Immunol. 2017;10(3):705–715.

55. Cakarova L, Marsh LM, Wilhelm J, et al. Macrophage tumor necrosis factor-alpha induces epithelial expression of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor: impact on alveolar epithelial repair. Am J Respir Crit Care Med. 2009;180(6):521–532. doi:10.1164/rccm.200812-1837OC

56. Schuett J, Schuett H, Oberoi R, et al. NADPH Oxidase NOX2 mediates TLR2/6-dependent release of GM-CSF from endothelial cells. FASEB J. 2017;31(6):2612-2624. doi:10.1096/fj.201600729R

57. Pare A, Mailhot B, Levesque SA, et al. IL-1beta ermöglicht den ZNS-Zugang zu CCR2(hi)-Monozyten und die Bildung von pathogenen Zellen durch GM-CSF, das von ZNS-Endothelzellen freigesetzt wird. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018;115(6):E1194-E1203. doi:10.1073/pnas.1714948115

58. Montanari E, Stojkovic S, Kaun C, et al. Interleukin-33 stimuliert die Produktion von GM-CSF und M-CSF durch menschliche Endothelzellen. Thromb Haemost. 2016;116(2):317–327. doi:10.1160/TH15-12-0917

59. Hamilton JA, Anderson GP. GM-CSF biology. Growth Factors. 2004;22(4):225–231. doi:10.1080/08977190412331279881

60. Ribechini E, Hutchinson JA, Hergovits S, et al. Novel GM-CSF signals via IFN-gammaR/IRF-1 and AKT/mTOR license monocytes for suppressor function. Blood Adv. 2017;1(14):947-960. doi:10.1182/bloodadvances.2017006858

61. Lacey DC, Achuthan A, Fleetwood AJ, et al. Defining GM-CSF- and macrophage-CSF-dependent macrophage responses by in vitro models. J Immunol. 2012;188(11):5752–5765. doi:10.4049/jimmunol.1103426

62. Collins HL, Bancroft GJ. Cytokine enhancement of complement-dependent phagocytosis by macrophages: synergy of tumor necrosis factor-alpha and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor for phagocytosis of cryptococcus neoformans. Eur J Immunol. 1992;22(6):1447–1454. doi:10.1002/eji.1830220617

63. LeVine AM, Reed JA, Kurak KE, Cianciolo E, Whitsett JA. GM-CSF-defiziente Mäuse sind anfällig für pulmonale Streptokokken-Infektionen der Gruppe B. J Clin Invest. 1999;103(4):563-569. doi:10.1172/JCI5212

64. Subramanian Vignesh K, Landero Figueroa JA, Porollo A, Caruso JA, Deepe GS Jr. Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor induzierte Zn-Sequestrierung erhöht Makrophagen-Superoxid und begrenzt das intrazelluläre Überleben von Pathogenen. Immunity. 2013;39(4):697–710. doi:10.1016/j.immuni.2013.09.006

65. McDermott AJ, Frank CR, Falkowski NR, McDonald RA, Young VB, Huffnagle GB. Rolle von GM-CSF im entzündlichen Zytokinnetzwerk, das den Einstrom von Neutrophilen in die Dickdarmschleimhaut während einer Clostridium difficile-Infektion bei Mäusen reguliert. Gut Microbes. 2014;5(4):476-484. doi:10.4161/gmic.29964

66. Darrieutort-Laffite C, Boutet MA, Chatelais M, et al. IL-1beta und TNFalpha fördern die Lebensfähigkeit von Monozyten durch die Induktion der GM-CSF-Expression durch Synovialfibroblasten der rheumatoiden Arthritis. Mediators Inflamm. 2014;2014:241840. doi:10.1155/2014/241840

67. Dabritz J, Weinhage T, Varga G, et al. Reprogrammierung von Monozyten durch GM-CSF trägt zu regulatorischen Immunfunktionen während einer intestinalen Entzündung bei. J Immunol. 2015;194(5):2424–2438. doi:10.4049/jimmunol.1401482

68. Sorgi CA, Rose S, Court N, et al. GM-CSF priming drives bone marrow-derived macrophages to a pro-inflammatory pattern and downmodulates PGE2 in response to TLR2 ligands. PLoS One. 2012;7(7):e40523. doi:10.1371/journal.pone.0040523

69. Lendemans S, Rani M, Selbach C, Kreuzfelder E, Schade FU, Flohe S. GM-CSF priming of human monocytes is dependent on ERK1/2 activation. J Endotoxin Res. 2006;12(1):10-20. doi:10.1177/09680519060120010201

70. Jablonska E, Kiluk M, Markiewicz W, Jablonski J. Priming effects of GM-CSF, IFN-gamma and TNF-alpha on human neutrophil inflammatory cytokine production. Melanoma Res. 2002;12(2):123-128. doi:10.1097/00008390-200204000-00004

71. Fleetwood AJ, Lawrence T, Hamilton JA, Cook AD. Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GFK) und Makrophagen GFK-abhängige Makrophagen-Phänotypen zeigen Unterschiede in Zytokinprofilen und Transkriptionsfaktor-Aktivitäten: Implikationen für GFK-Blockade bei Entzündungen. J Immunol. 2007;178(8):5245–5252. doi:10.4049/jimmunol.178.8.5245

72. Murray PJ, Allen JE, Biswas SK, et al. Macrophage activation and polarization: nomenclature and experimental guidelines. Immunity. 2014;41(1):14–20. doi:10.1016/j.immuni.2014.06.008

73. King IL, Kroenke MA, Segal BM. GM-CSF-abhängige, CD103+ dermale dendritische Zellen spielen eine entscheidende Rolle bei der Th-Effektorzelldifferenzierung nach subkutaner Immunisierung. J Exp Med. 2010;207(5):953–961. doi:10.1084/jem.20091844

74. Daro E, Pulendran B, Brasel K, et al. Polyethylenglykol-modifizierter GM-CSF expandiert CD11b(hoch)CD11c(hoch), aber nichtCD11b(niedrig)CD11c(hoch) murine dendritische Zellen in vivo: eine vergleichende Analyse mit Flt3-Ligand. J Immunol. 2000;165(1):49–58. doi:10.4049/jimmunol.165.1.49

75. Suzuki H, Katayama N, Ikuta Y, et al. Activities of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor and interleukin-3 on monocytes. Am J Hematol. 2004;75(4):179-189. doi:10.1002/ajh.20010

76. Inaba K, Inaba M, Romani N, et al. Generation einer großen Anzahl von dendritischen Zellen aus Mäuseknochenmarkskulturen, die mit Granulozyten/Makrophagen-Kolonie-stimulierendem Faktor ergänzt wurden. J Exp Med. 1992;176(6):1693–1702. doi:10.1084/jem.176.6.1693

77. Conti L, Gessani S. GM-CSF in the generation of dendritic cells from human blood monocyte precursors: recent advances. Immunobiology. 2008;213(9–10):859–870. doi:10.1016/j.imbio.2008.07.017

78. Helft J, Bottcher J, Chakravarty P, et al. GM-CSF-Mausknochenmarkskulturen umfassen eine heterogene Population von CD11c(+)MHCII(+)-Makrophagen und dendritischen Zellen. Immunity. 2015;42(6):1197–1211. doi:10.1016/j.immuni.2015.05.018

79. Louis C, Cook AD, Lacey D, et al. Spezifische Beiträge von CSF-1 und GM-CSF zur Dynamik des mononukleären Phagozytensystems. J Immunol. 2015;195(1):134–144. doi:10.4049/jimmunol.1500369

80. Lee KM, Jarnicki A, Achuthan A, et al. CCL17 in inflammation and pain. J Immunol. 2020;205(1):213–222. doi:10.4049/jimmunol.2000315

81. Ko HJ, Brady JL, Ryg-Cornejo V, et al. GM-CSF-responsive monocyte-derived dendritic cells are pivotal in Th17 pathogenesis. J Immunol. 2014;192(5):2202–2209. doi:10.4049/jimmunol.1302040

82. Greter M, Helft J, Chow A, et al. GM-CSF steuert die Homöostase von dendritischen Zellen im nicht-lymphoiden Gewebe, ist aber für die Differenzierung von entzündlichen dendritischen Zellen entbehrlich. Immunity. 2012;36(6):1031–1046. doi:10.1016/j.immuni.2012.03.027

83. Reynolds G, Gibbon JR, Pratt AG, et al. Synovial CD4+ T-cell-derived GM-CSF supports the differentiation of an inflammatory dendritic cell population in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2016;75(5):899–907. doi:10.1136/annrheumdis-2014-206578

84. Campbell IK, van Nieuwenhuijze A, Segura E, et al. Differentiation of inflammatory dendritic cells is mediated by NF-kappaB1-dependent GM-CSF production in CD4 T cells. J Immunol. 2011;186(9):5468–5477. doi:10.4049/jimmunol.1002923

85. Hamilton JA. GM-CSF-dependent inflammatory pathways. Front Immunol. 2019;10:2055. doi:10.3389/fimmu.2019.02055

86. Bourdely P, Anselmi G, Vaivode K, et al. Transcriptional and functional analysis of CD1c(+) human dendritic cells identifies a CD163(+) subset priming CD8(+)CD103(+) T cells. Immunity. 2020;53(2):335–352e338. doi:10.1016/j.immuni.2020.06.002

87. Sonderegger I, Iezzi G, Maier R, Schmitz N, Kurrer M, Kopf M. GM-CSF mediates autoimmunity by enhancing IL-6-dependent Th17 cell development and survival. J Exp Med. 2008;205(10):2281–2294. doi:10.1084/jem.20071119

88. Yong KL, Rowles PM, Patterson KG, Linch DC. Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor induziert die Adhäsion von Neutrophilen an pulmonales Gefäßendothel in vivo: Rolle von Beta-2-Integrinen. Blood. 1992;80(6):1565–1575. doi:10.1182/blood.V80.6.1565.1565

89. Sakagami T, Uchida K, Suzuki T, et al. Human GM-CSF autoibodies and reproduction of pulmonary alveolar proteinosis. N Engl J Med. 2009;361(27):2679–2681. doi:10.1056/NEJMc0904077

90. Wright HL, Thomas HB, Moots RJ, Edwards SW. RNA-seq enthüllt die Aktivierung sowohl gemeinsamer als auch zytokinspezifischer Signalwege nach neutrophilem Priming. PLoS One. 2013;8(3):e58598. doi:10.1371/journal.pone.0058598

91. Yousefi S, Mihalache C, Kozlowski E, Schmid I, Simon HU. Viable neutrophils release mitochondrial DNA to form neutrophil extracellular traps. Cell Death Differ. 2009;16(11):1438–1444. doi:10.1038/cdd.2009.96

92. Alferink J, Lieberam I, Reindl W, et al. Compartmentalized production of CCL17 in vivo: strong inducibility in peripheren dendritischen Zellen contrasts selective absence from the spleen. J Exp Med. 2003;197(5):585–599. doi:10.1084/jem.20021859

93. Iellem A, Mariani M, Lang R, et al. Unique chemotactic response profile and specific expression of chemokine receptors CCR4 and CCR8 by CD4(+)CD25(+) regulatory T cells. J Exp Med. 2001;194(6):847–853. doi:10.1084/jem.194.6.847

94. Yoshie O, Matsushima K. CCR4 and its ligands: from bench to bedside. Int Immunol. 2015;27(1):11-20. doi:10.1093/intimm/dxu079

95. Russo RC, Savino B, Mirolo M, et al. The atypical chemokine receptor ACKR2 drives pulmonary fibrosis by tuning influx of CCR2(+) and CCR5(+) IFNgamma-producing gammadeltaT cells in mice. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2018;314(6):L1010-L1025. doi:10.1152/ajplung.00233.2017

96. Hsu AT, Lupancu TJ, Lee MC, et al. Epigenetische und transkriptionelle Regulation der IL4-induzierten CCL17-Produktion in menschlichen Monozyten und murinen Makrophagen. J Biol Chem. 2018;293(29):11415–11423. doi:10.1074/jbc.RA118.002416

97. Lee KM, Prasad V, Achuthan A, Fleetwood AJ, Hamilton JA, Cook AD. Targeting GM-CSF für Kollagenase-induzierte Osteoarthritis Schmerzen und Krankheit in Mäusen. Osteoarthritis Cartilage. 2020;28(4):486–491. doi:10.1016/j.joca.2020.01.012

98. Lee MC, Saleh R, Achuthan A, et al. CCL17-Blockade als Therapie für Arthroseschmerzen und -erkrankungen. Arthritis Res Ther. 2018;20(1):62. doi:10.1186/s13075-018-1560-9

99. Cook AD, Lee MC, Saleh R, et al. TNF and granulocyte macrophage-colony stimulating factor interdependence mediates inflammation via CCL17. JCI Insight. 2018;3(6):6. doi:10.1172/jci.insight.99249

100. Burmester GR, McInnes IB, Kremer JM, et al. Mavrilimumab, a fully human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor receptor alpha monoclonal antibody: long-term safety and efficacy in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatol. 2018;70(5):679–689.

101. Cook AD, Christensen AD, Tewari D, McMahon SB, Hamilton JA. Immunzytokine und ihre Rezeptoren bei entzündlichen Schmerzen. Trends Immunol. 2018;39(3):240–255. doi:10.1016/j.it.2017.12.003

102. Thakur M, Crow M, Richards N, et al. Defining the nociceptor transcriptome. Front Mol Neurosci. 2014;7:87. doi:10.3389/fnmol.2014.00087

103. Oh SB, Tran PB, Gillard SE, Hurley RW, Hammond DL, Miller RJ. Chemokine und Glykoprotein120 erzeugen Schmerzüberempfindlichkeit durch direkte Erregung primärer nozizeptiver Neuronen. J Neurosci. 2001;21(14):5027–5035. doi:10.1523/JNEUROSCI.21-14-05027.2001

104. Li CL, Li KC, Wu D, et al. Somatosensory neuron types identified by high-coverage single-cell RNA-sequencing and functional heterogeneity. Cell Res. 2016;26(1):83-102. doi:10.1038/cr.2015.149

105. Weber C, Meiler S, Doring Y, et al. CCL17-exprimierende dendritische Zellen treiben Atherosklerose an, indem sie die Homöostase regulatorischer T-Zellen in Mäusen einschränken. J Clin Invest. 2011;121(7):2898-2910. doi:10.1172/JCI44925

106. Heiseke AF, Faul AC, Lehr HA, et al. CCL17 fördert die Darmentzündung bei Mäusen und wirkt dem durch regulatorische T-Zellen vermittelten Schutz vor Kolitis entgegen. Gastroenterology. 2012;142(2):335–345. doi:10.1053/j.gastro.2011.10.027

107. Cook AD, Pobjoy J, Steidl S, et al. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor is a key mediator in experimental osteoarthritis pain and disease development. Arthritis Res Ther. 2012;14(5):R199. doi:10.1186/ar4037

108. Cook AD, Pobjoy J, Sarros S, et al. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor is a key mediator in inflammatory and arthritic pain. Ann Rheum Dis. 2013;72(2):265–270.

109. Stosser S, Schweizerhof M, Kuner R. Hematopoietic colony-stimulating factors: new players in tumor-nerve interactions. J Mol Med (Berl). 2011;89(4):321–329.

110. Schweizerhof M, Stosser S, Kurejova M, et al. Hematopoietic colony-stimulating factors mediate tumor-nerve interactions and bone cancer pain. Nat Med. 2009;15(7):802-807. doi:10.1038/nm.1976

111. Ridwan S, Bauer H, Frauenknecht K, von Pein H, Sommer CJ. Verteilung des Granulozyten-Monozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors und seiner Rezeptor-alpha-Untereinheit im erwachsenen menschlichen Gehirn unter besonderer Berücksichtigung der Alzheimer-Krankheit. J Neural Transm (Vienna). 2012;119(11):1389–1406. doi:10.1007/s00702-012-0794-y

112. Bali KK, Venkataramani V, Satagopam VP, Gupta P, Schneider R, Kuner R. Transcriptional mechanisms underlying sensitization of peripheral sensory neurons by granulocyte-/granulocyte-macrophage colony stimulating factors. Mol Pain. 2013;9:48. doi:10.1186/1744-8069-9-48

113. Nicol LSC, Thornton P, Hatcher JP, et al. Central inhibition of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor is analgesic in experimental neuropathic pain. Pain. 2018;159(3):550–559. doi:10.1097/j.pain.0000000000001130

114. Zhang F, Wang Y, Liu Y, et al. Transcriptional regulation of voltage-gated sodium channels contributes to GM-CSF-induced pain. J Neurosci. 2019;39(26):5222–5233. doi:10.1523/JNEUROSCI.2204-18.2019

115. Tewari D, Cook AD, Lee MC, et al. Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor als indirekter Vermittler von Nozizeptoraktivierung und Schmerz. J Neurosci. 2020;40(11):2189–2199. doi:10.1523/JNEUROSCI.2268-19.2020

116. Schabitz WR, Krüger C, Pitzer C, et al. A neuroprotective function for the hematopoietic protein granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM-CSF). J Cereb Blood Flow Metab. 2008;28(1):29–43. doi:10.1038/sj.jcbfm.9600496

117. Kelso ML, Elliott BR, Haverland NA, Mosley RL, Gendelman HE. Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor übt schützende und immunmodulatorische Wirkungen bei kortikalem Trauma aus. J Neuroimmunol. 2015;278:162–173. doi:10.1016/j.jneuroim.2014.11.002

118. Xu WD, Firestein GS, Taetle R, Kaushansky K, Zvaifler NJ. Zytokine bei chronisch entzündlicher Arthritis. II. Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor in rheumatoiden Synovialergüssen. J Clin Invest. 1989;83(3):876-882. doi:10.1172/JCI113971

119. Fiehn C, Wermann M, Pezzutto A, Hufner M, Heilig B. Plasma-GM-CSF-Konzentrationen bei rheumatoider Arthritis, systemischem Lupus erythematodes und Spondyloarthropathie. Z Rheumatol. 1992;51(3):121–126.

120. Hazenberg BP, Van Leeuwen MA, Van Rijswijk MH, Stern AC, Vellenga E. Correction of granulocytopenia in Felty’s syndrome by granulocyte-macrophage colony-stimulating factor. Gleichzeitige Induktion der Interleukin-6-Freisetzung und Aufflackern der Arthritis. Blood. 1989;74(8):2769–2770. doi:10.1182/blood.V74.8.2769.2769

121. Okada Y, Terao C, Ikari K, et al. Meta-Analyse identifiziert neun neue Loci, die mit rheumatoider Arthritis in der japanischen Bevölkerung assoziiert sind. Nat Genet. 2012;44(5):511-516. doi:10.1038/ng.2231

122. Shi H, Chen L, Ridley A, et al. GM-CSF primes proinflammatory monocyte responses in ankylosing spondylitis. Front Immunol. 2020;11:1520. doi:10.3389/fimmu.2020.01520

123. Campbell IK, Rich MJ, Bischof RJ, Dunn AR, Grail D, Hamilton JA. Schutz vor Kollagen-induzierter Arthritis in Mäusen mit Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierendem Faktor-Mangel. J Immunol. 1998;161(7):3639–3644.

124. Cook AD, Braine EL, Campbell IK, Rich MJ, Hamilton JA. Blockade der kollageninduzierten Arthritis nach Beginn durch Antikörper gegen den Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktor (GM-CSF): Bedarf an GM-CSF in der Effektorphase der Krankheit. Arthritis Res. 2001;3(5):293-298. doi:10.1186/ar318

125. Bystrom J, Clanchy FI, Taher TE, et al. Response to treatment with TNFalpha inhibitors in rheumatoid arthritis is associated with high levels of GM-CSF and GM-CSF(+) T lymphocytes. Clin Rev Allergy Immunol. 2017;53(2):265-276. doi:10.1007/s12016-017-8610-y

126. van Helvoort EM, Eijkelkamp N, Lafeber F, Mastbergen SC. Die Expression des Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktors und seines Rezeptors in der Synovialis von Arthrose-Patienten ist negativ mit Schmerzen korreliert. Rheumatology (Oxford). 2020. doi:10.1093/rheumatology/keaa199

127. Berenbaum F, Rajzbaum G, Amor B, Toubert A. Evidence for GM-CSF receptor expression in synovial tissue. Eine Analyse mittels semi-quantitativer Polymerase-Kettenreaktion an Synovialbiopsien von rheumatoider Arthritis und Osteoarthritis. Eur Cytokine Netw. 1994;5(1):43-46.

128. Moradi B, Rosshirt N, Tripel E, et al. Unikompartimentelle und bikompartimentelle Kniearthrose zeigen unterschiedliche Muster der mononukleären Zellinfiltration und Zytokinfreisetzung in den betroffenen Gelenken. Clin Exp Immunol. 2015;180(1):143-154. doi:10.1111/cei.12486

129. Klein-Wieringa IR, de Lange-brokaar BJ, Yusuf E, et al. Entzündungszellen bei Patienten mit Kniearthrose im Endstadium: ein Vergleich zwischen der Synovia und dem infrapatellaren Fettpolster. J Rheumatol. 2016;43(4):771–778. doi:10.3899/jrheum.151068

130. Benito MJ, Veale DJ, FitzGerald O, van den Berg WB, Bresnihan B. Synovial tissue inflammation in early and late osteoarthritis. Ann Rheum Dis. 2005;64(9):1263–1267. doi:10.1136/ard.2004.025270

131. Yasuda K, Takeuchi Y, Hirota K. The pathogenicity of Th17 cells in autoimmune diseases. Semin Immunopathol. 2019;41(3):283–297.

132. Haak S, Croxford AL, Kreymborg K, et al. IL-17A und IL-17F tragen nicht wesentlich zur autoimmunen Neuroinflammation bei Mäusen bei. J Clin Invest. 2009;119(1):61-69.

133. Codarri L, Gyulveszi G, Tosevski V, et al. RORgammat treibt die Produktion des Zytokins GM-CSF in T-Helferzellen an, das für die Effektorphase der autoimmunen Neuroinflammation wesentlich ist. Nat Immunol. 2011;12(6):560-567. doi:10.1038/ni.2027

134. El-Behi M, Ciric B, Dai H, et al. The encephalitogenicity of T(H)17 cells is dependent on IL-1- and IL-23-induced production of the cytokine GM-CSF. Nat Immunol. 2011;12(6):568-575. doi:10.1038/ni.2031

135. Ponomarev ED, Shriver LP, Maresz K, Pedras-Vasconcelos J, Verthelyi D, Dittel BN. Die Produktion von GM-CSF durch autoreaktive T-Zellen ist für die Aktivierung von Mikrogliazellen und den Ausbruch der experimentellen Autoimmun-Enzephalomyelitis erforderlich. J Immunol. 2007;178(1):39–48. doi:10.4049/jimmunol.178.1.39

136. Gonzalez H, Pacheco R. T-cell-mediated regulation of neuroinflammation involved in neurodegenerative diseases. J Neuroinflammation. 2014;11(1):201. doi:10.1186/s12974-014-0201-8

137. Parajuli B, Sonobe Y, Kawanokuchi J, et al. GM-CSF erhöht die LPS-induzierte Produktion von proinflammatorischen Mediatoren über die Hochregulierung von TLR4 und CD14 in murinen Mikroglia. J Neuroinflammation. 2012;9:268.

138. King IL, Dickendesher TL, Segal BM. Zirkulierende Ly-6C+ myeloische Vorläufer wandern in das ZNS und spielen eine pathogene Rolle bei autoimmunen demyelinisierenden Erkrankungen. Blood. 2009;113(14):3190–3197. doi:10.1182/blood-2008-07-168575

139. Vogel DY, Kooij G, Heijnen PD, et al. GM-CSF fördert die Migration von menschlichen Monozyten über die Blut-Hirn-Schranke. Eur J Immunol. 2015;45(6):1808–1819. doi:10.1002/eji.201444960

140. Vogel DY, Vereyken EJ, Glim JE, et al. Macrophages in inflammatory multiple sclerosis lesions have an intermediate activation status. J Neuroinflammation. 2013;10(1):35. doi:10.1186/1742-2094-10-35

141. Lucchinetti C, Bruck W, Parisi J, Scheithauer B, Rodriguez M, Lassmann H. Heterogeneity of multiple sclerosis lesions: implications for the pathogenesis of demyelination. Ann Neurol. 2000;47(6):707–717. doi:10.1002/1531-8249(200006)47:6<707::AID-ANA3>3.0.CO;2-Q

142. Duncker PC, Stoolman JS, Huber AK, Segal BM. GM-CSF fördert chronische Behinderungen bei experimenteller autoimmuner Enzephalomyelitis durch Veränderung der Zusammensetzung von Zellen, die das Zentralnervensystem infiltrieren, ist aber für die Krankheitsinduktion nicht notwendig. J Immunol. 2018;200(3):966–973.

143. McQualter JL, Darwiche R, Ewing C, et al. Granulocyte macrophage colony-stimulating factor: a new putative therapeutic target in multiple sclerosis. J Exp Med. 2001;194(7):873–882. doi:10.1084/jem.194.7.873

144. Carrieri PB, Provitera V, De Rosa T, Tartaglia G, Gorga F, Perrella O. Profil der Liquor- und Serumzytokine bei Patienten mit schubförmig remittierender Multipler Sklerose: eine Korrelation mit der klinischen Aktivität. Immunopharmacol Immunotoxicol. 1998;20(3):373–382. doi:10.3109/08923979809034820

145. Perrella O, Carrieri PB, De Mercato R, Buscaino GA. Marker von aktivierten T-Lymphozyten und T-Zell-Rezeptor gamma/delta+ bei Patienten mit Multipler Sklerose. Eur Neurol. 1993;33(2):152-155. doi:10.1159/000116923

146. Aharoni R, Eilam R, Schottlender N, et al. Glatirameracetat erhöht die T- und B-regulatorischen Zellen und verringert den Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktor (GM-CSF) in einem Tiermodell der Multiplen Sklerose. J Neuroimmunol. 2020;345:577281. doi:10.1016/j.jneuroim.2020.577281

147. Ananthakrishnan AN. Epidemiologie und Risikofaktoren für CED. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2015;12(4):205–217. doi:10.1038/nrgastro.2015.34

148. Marks DJ, Rahman FZ, Sewell GW, Segal AW. Morbus Crohn: ein Zustand der Immunschwäche. Clin Rev Allergy Immunol. 2010;38(1):20–31. doi:10.1007/s12016-009-8133-2

149. Griseri T, McKenzie BS, Schiering C, Powrie F. Dysregulated hematopoietic stem and progenitor cell activity promotes interleukin-23-driven chronic intestinal inflammation. Immunity. 2012;37(6):1116–1129. doi:10.1016/j.immuni.2012.08.025

150. Griseri T, Arnold IC, Pearson C, et al. Granulocyte macrophage colony-stimulating factor-activated eosinophils promote interleukin-23 driven chronic colitis. Immunity. 2015;43(1):187–199. doi:10.1016/j.immuni.2015.07.008

151. Xu Y, Hunt NH, Bao S. The role of granulocyte macrophage-colony-stimulating factor in acute intestinal inflammation. Cell Res. 2008;18(12):1220-1229. doi:10.1038/cr.2008.310

152. Dabritz J. Granulocyte macrophage colony-stimulating factor and the intestinal innate immune cell homeostasis in Crohn’s disease. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2014;306(6):G455-465. doi:10.1152/ajpgi.00409.2013

153. Bernasconi E, Favre L, Maillard MH, et al. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor elicits bone marrow-derived cells that promote efficient colonic mucosal healing. Inflamm Bowel Dis. 2010;16(3):428-441. doi:10.1002/ibd.21072

154. Dieckgraefe BK, Korzenik JR. Behandlung des aktiven Morbus Crohn mit rekombinantem humanem Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierendem Faktor. Lancet. 2002;360(9344):1478–1480. doi:10.1016/S0140-6736(02)11437-1

155. Gathungu G, Zhang Y, Tian X, et al. Impaired granulocyte-macrophage colony-stimulating factor bioactivity accelerates surgical recurrence in ileal Crohn’s disease. World J Gastroenterol. 2018;24(5):623–630. doi:10.3748/wjg.v24.i5.623

156. Denson LA, Jurickova I, Karns R, et al. Genetic and transcriptomic variation linked to neutrophil granulocyte-macrophage colony-stimulating factor signaling in pediatric crohn’s disease. Inflamm Bowel Dis. 2019;25(3):547-560. doi:10.1093/ibd/izy265

157. Atzeni F, Gerardi MC, Barilaro G, Masala IF, Benucci M, Sarzi-Puttini P. Interstitial lung disease in systemic autoimmune rheumatic diseases: a comprehensive review. Expert Rev Clin Immunol. 2018;14(1):69–82. doi:10.1080/1744666X.2018.1411190

158. Sakaguchi N, Takahashi T, Hata H, et al. Altered thymic T-cell selection due to a mutation of the ZAP-70 gene causes autoimmune arthritis in mice. Nature. 2003;426(6965):454–460. doi:10.1038/nature02119

159. Guerard S, Boieri M, Hultqvist M, Holmdahl R, Wing K. The SKG mutation in ZAP-70 also confers arthritis susceptibility in C57 black mouse strains. Scand J Immunol. 2016;84(1):3-11. doi:10.1111/sji.12438

160. Benham H, Rehaume LM, Hasnain SZ, et al. Interleukin-23 vermittelt die intestinale Reaktion auf mikrobielles Beta-1,3-Glucan und die Entwicklung der Spondyloarthritis-Pathologie in SKG-Mäusen. Arthritis Rheumatol. 2014;66(7):1755-1767. doi:10.1002/art.38638

161. Kwon OC, Lee EJ, Chang EJ, et al. IL-17A(+)GM-CSF(+) neutrophils are the major infiltrating cells in interstitial lung disease in an autoimmune arthritis model. Front Immunol. 2018;9:1544. doi:10.3389/fimmu.2018.01544

162. Shiomi A, Usui T, Ishikawa Y, Shimizu M, Murakami K, Mimori T. GM-CSF but not IL-17 is critical for the development of severe interstitial lung disease in SKG mice. J Immunol. 2014;193(2):849–859. doi:10.4049/jimmunol.1303255

163. Chen YT, Hsu H, Lin CC, et al. Inflammatory macrophages switch to CCL17-expressing phenotype and promote peritoneal fibrosis. J Pathol. 2020;250(1):55-66. doi:10.1002/path.5350

164. Son BK, Sawaki D, Tomida S, et al. Granulocyte macrophage colony-stimulating factor is required for aortic dissection/intramural haematoma. Nat Commun. 2015;6(1):6994. doi:10.1038/ncomms7994

165. Ye P, Chen W, Wu J, et al. GM-CSF trägt zu Aortenaneurysmen bei, die durch SMAD3-Mangel entstehen. J Clin Invest. 2013;123(5):2317-2331. doi:10.1172/JCI67356

166. Nouri-Aria KT, Masuyama K, Jacobson MR, et al. Granulocyte/macrophage-colony stimulating factor in allergen-induced rhinitis: cellular localization, relation to tissue eosinophilia and influence of topical corticosteroid. Int Arch Allergy Immunol. 1998;117(4):248-254. doi:10.1159/000024019

167. Cates EC, Fattouh R, Wattie J, et al. Intranasale Exposition von Mäusen gegenüber Hausstaubmilben löst über einen GM-CSF-vermittelten Mechanismus eine allergische Atemwegsentzündung aus. J Immunol. 2004;173(10):6384–6392. doi:10.4049/jimmunol.173.10.6384

168. Yamashita N, Tashimo H, Ishida H, et al. Abschwächung der Hyperreaktivität der Atemwege in einem Maus-Asthma-Modell durch Neutralisierung des Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktors (GM-CSF). Cell Immunol. 2002;219(2):92–97. doi:10.1016/S0008-8749(02)00565-8

169. Ait Yahia S, Azzaoui I, Everaere L, et al. CCL17 production by dendritic cells is required for NOD1-mediated exacerbation of allergic asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2014;189(8):899–908. doi:10.1164/rccm.201310-1827OC

170. Perros F, Hoogsteden HC, Coyle AJ, Lambrecht BN, Hammad H. Blockade von CCR4 in einem humanisierten Asthmamodell zeigt eine kritische Rolle für DC-abgeleitete CCL17 und CCL22 bei der Anziehung von Th2-Zellen und der Induktion von Atemwegsentzündungen. Allergy. 2009;64(7):995–1002. doi:10.1111/j.1398-9995.2009.02095.x

171. Yuan L, Zhang X, Yang M, et al. Airway epithelial integrin beta4 suppresses allergic inflammation by decreasing CCL17 production. Clin Sci (Lond). 2020;134(13):1735–1749. doi:10.1042/CS20191188

172. Chen YL, Chiang BL. Targeting TSLP mit shRNA lindert die Entzündung der Atemwege und verringert das epitheliale CCL17 in einem Mausmodell für Asthma. Mol Ther Nucleic Acids. 2016;5:e316. doi:10.1038/mtna.2016.29

173. Hotamisligil GS. Entzündung, Metaflammation und immunometabolische Störungen. Nature. 2017;542(7640):177–185. doi:10.1038/nature21363

174. Hotamisligil GS. Entzündungen und Stoffwechselstörungen. Nature. 2006;444(7121):860–867. doi:10.1038/nature05485

175. Xu H, Barnes GT, Yang Q, et al. Chronische Entzündung im Fettgewebe spielt eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung der mit Fettleibigkeit verbundenen Insulinresistenz. J Clin Invest. 2003;112(12):1821–1830. doi:10.1172/JCI200319451

176. Weisberg SP, McCann D, Desai M, Rosenbaum M, Leibel RL, Ferrante AW Jr. Adipositas ist mit der Ansammlung von Makrophagen im Fettgewebe verbunden. J Clin Invest. 2003;112(12):1796–1808. doi:10.1172/JCI200319246

177. Lumeng CN, Bodzin JL, Saltiel AR. Adipositas induziert einen phänotypischen Wechsel in der Makrophagenpolarisation des Fettgewebes. J Clin Invest. 2007;117(1):175-184. doi:10.1172/JCI29881

178. Boi SK, Buchta CM, Pearson NA, et al. Fettleibigkeit verändert Immun- und Stoffwechselprofile: neue Erkenntnisse von fettleibigkeitsresistenten Mäusen mit fettreicher Ernährung. Obesity (Silver Spring). 2016;24(10):2140–2149. doi:10.1002/oby.21620

179. Shaw OM, Pool B, Dalbeth N, Harper JL. Die Auswirkung von ernährungsbedingter Fettleibigkeit auf den entzündlichen Phänotyp von Makrophagen, die nicht in der Fettschicht leben, in einem In-vivo-Modell von Gicht. Rheumatology (Oxford). 2014;53(10):1901–1905. doi:10.1093/rheumatology/keu174

180. Kim DH, Sandoval D, Reed JA, et al. The role of GM-CSF in adipose tissue inflammation. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2008;295(5):E1038–1046. doi:10.1152/ajpendo.00061.2008

181. Plubell DL, Fenton AM, Wilmarth PA, et al. GM-CSF-gesteuerte myeloische Zellen im Fettgewebe verbinden Gewichtszunahme und Insulinresistenz über die Bildung von 2-Aminoadipat. Sci Rep. 2018;8(1):11485. doi:10.1038/s41598-018-29250-8

182. Pamir N, Liu NC, Irwin A, et al. Granulocyte/macrophage colony-stimulating factor-dependent dendritic cells restrain lean adipose tissue expansion. J Biol Chem. 2015;290(23):14656–14667. doi:10.1074/jbc.M115.645820

183. Quail DF, Olson OC, Bhardwaj P, et al. Adipositas verändert die myeloische Zelllandschaft der Lunge, um die Metastasierung von Brustkrebs durch IL5 und GM-CSF zu fördern. Nat Cell Biol. 2017;19(8):974-987. doi:10.1038/ncb3578

184. Siddiqi HK, Mehra MR. COVID-19-Erkrankung im nativen und immunsupprimierten Zustand: ein Vorschlag zur klinisch-therapeutischen Einstufung. J Heart Lung Transplant. 2020;39(5):405–407. doi:10.1016/j.healun.2020.03.012

185. Moore JB, June CH. Zytokinfreisetzungssyndrom bei schwerer COVID-19. Science. 2020;368(6490):473–474. doi:10.1126/science.abb8925

186. Mehta P, McAuley DF, Brown M, et al. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet. 2020;395(10229):1033–1034. doi:10.1016/S0140-6736(20)30628-0

187. Liao M, Liu Y, Yuan J, et al. Single-cell landscape of bronchoalveolar immune cells in patients with COVID-19. Nat Med. 2020;26(6):842–844. doi:10.1038/s41591-020-0901-9

188. Giamarellos-Bourboulis EJ, Netea MG, Rovina N, et al. Complex immune dysregulation in COVID-19 patients with severe respiratory failure. Cell Host Microbe. 2020;27(6):992–1000e1003. doi:10.1016/j.chom.2020.04.009

189. Barnes BJ, Adrover JM, Baxter-Stoltzfus A, et al. Targeting potential drivers of COVID-19: neutrophil extracellular traps. J Exp Med. 2020;217(6):6. doi:10.1084/jem.20200652

190. Tanaka T, Narazaki M, Kishimoto T. Immunotherapeutic implications of IL-6 blockade for cytokine storm. Immunotherapy. 2016;8(8):959–970. doi:10.2217/imt-2016-0020

191. Sinha P, Matthay MA, Calfee CS. Ist ein „Zytokinsturm“ für COVID-19 relevant? JAMA Intern Med. 2020;180(9):1152. doi:10.1001/jamainternmed.2020.3313

192. Del Valle DM, Kim-Schulze S, Huang HH, et al. An inflammatory cytokine signature predicts COVID-19 severity and survival. Nat Med. 2020;26(10):1636–1643. doi:10.1038/s41591-020-1051-9

193. Zhou Y, Fu B, Zheng X, et al. Pathogene T-Zellen und entzündliche Monozyten rufen bei schweren COVID-19-Patienten Entzündungsstürme hervor. Natl Sci Rev. 2020;7(6):998-1002. doi:10.1093/nsr/nwaa041

194. Sterner RM, Sakemura R, Cox MJ, et al. GM-CSF inhibition reduces cytokine release syndrome and neuroinflammation but enhances CAR-T cell function in xenografts. Blood. 2019;133(7):697–709. doi:10.1182/blood-2018-10-881722

195. Tugues S, Amorim A, Spath S, et al. Graft-versus-host disease, but not graft-versus-leukemia immunity, is mediated by GM-CSF-licensed myeloid cells. Sci Transl Med. 2018;10(469):469. doi:10.1126/scitranslmed.aat8410

196. Puljic R, Benediktus E, Plater-Zyberk C, et al. Lipopolysaccharid-induzierte Lungenentzündung wird durch Neutralisierung von GM-CSF gehemmt. Eur J Pharmacol. 2007;557(2–3):230–235. doi:10.1016/j.ejphar.2006.11.023

197. De Alessandris S, Ferguson GJ, Dodd AJ, et al. Neutrophil GM-CSF receptor dynamics in acute lung injury. J Leukoc Biol. 2019;105(6):1183-1194. doi:10.1002/JLB.3MA0918-347R

198. Bozinovski S, Jones JE, Vlahos R, Hamilton JA, Anderson GP. Granulozyten/Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF) reguliert die angeborene Lungenimmunität gegen Lipopolysaccharid durch Akt/Erk-Aktivierung von NFkappa B und AP-1 in vivo. J Biol Chem. 2002;277(45):42808–42814. doi:10.1074/jbc.M207840200

199. Lang FM, Lee KM-C, Teijaro JR, Becher B, Hamilton JA. GM-CSF-basierte Behandlungen bei COVID-19: Versöhnung gegensätzlicher therapeutischer Ansätze. Nat Rev Immunol. 2020;20(8):507–514. doi:10.1038/s41577-020-0357-7

200. Bonaventura A, Vecchie A, Wang TS, et al. Targeting GM-CSF in COVID-19 pneumonia: rationale and strategies. Front Immunol. 2020;11:1625. doi:10.3389/fimmu.2020.01625

201. Behrens F, Tak PP, Ostergaard M, et al. MOR103, ein humaner monoklonaler Antikörper gegen den Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktor, bei der Behandlung von Patienten mit mittelschwerer rheumatoider Arthritis: Ergebnisse einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Dosis-Eskalationsstudie der Phase Ib/IIa. Ann Rheum Dis. 2015;74(6):1058–1064. doi:10.1136/annrheumdis-2013-204816

202. Schett GBC, Berkowitz M, Davy K, et al. A Phase iia study of anti-GM-CSF antibody GSK3196165 in subjects with inflammatory hand osteoarthritis. Arthritis Rheumatol. 2018;70.

203. Patnaik MM, Sallman DA, Mangaonkar AA, et al. Phase-1-Studie von Lenzilumab, einem rekombinanten anti-humanen GM-CSF-Antikörper, bei chronischer myelomonozytärer Leukämie. Blood. 2020;136(7):909–913. doi:10.1182/blood.2019004352

204. Molfino NA, Kuna P, Leff JA, et al. Randomisierte, placebokontrollierte Phase-2-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit eines Anti-GM-CSF-Antikörpers (KB003) bei Patienten mit unzureichend kontrolliertem Asthma. BMJ Open. 2016;6(1):e007709. doi:10.1136/bmjopen-2015-007709

205. Temesgen Z, Assi M, Vergidis P, et al. First clinical use of lenzilumab to neutralize GM-CSF in patients with severe COVID-19 pneumonia. medRxiv. 2020.

206. Tanaka S, Harada S, Hiramatsu N, Nakaya R, Kawamura M. Randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-I-Studie zur Sicherheit und Pharmakokinetik von Namilumab bei gesunden japanischen und kaukasischen Männern. Int J Clin Pharmacol Ther. 2018;56(11):507-517. doi:10.5414/CP203235

207. Huizinga TW, Batalov A, Stoilov R, et al. Randomisierte, doppelblinde Phase-1b-Studie von Namilumab, einem monoklonalen Antikörper gegen den Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktor, bei leichter bis mittelschwerer rheumatoider Arthritis. Arthritis Res Ther. 2017;19(1):53. doi:10.1186/s13075-017-1267-3

208. Taylor PC, Saurigny D, Vencovsky J, et al. Wirksamkeit und Sicherheit von Namilumab, einem humanen monoklonalen Antikörper gegen den Liganden des Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktors (GM-CSF) bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA), die entweder unzureichend auf eine Methotrexat-Hintergrundtherapie oder unzureichend oder unverträglich auf eine biologische Anti-TNF-Therapie (Tumornekrosefaktor) ansprechen: eine randomisierte, kontrollierte Studie. Arthritis Res Ther. 2019;21(1):101.

209. Papp KA, Gooderham M, Jenkins R, et al. Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF) als therapeutisches Ziel bei Psoriasis: randomisierte, kontrollierte Untersuchung mit Namilumab, einem spezifischen menschlichen monoklonalen Anti-GM-CSF-Antikörper. Br J Dermatol. 2019;180(6):1352–1360. doi:10.1111/bjd.17195

210. Nair JR, Edwards SW, Moots RJ. Mavrilimumab, ein humaner monoklonaler GM-CSF-Rezeptor-alpha-Antikörper für die Behandlung der rheumatoiden Arthritis: ein neuer Therapieansatz. Expert Opin Biol Ther. 2012;12(12):1661–1668. doi:10.1517/14712598.2012.732062

211. Weinblatt ME, McInnes IB, Kremer JM, et al. A randomized phase IIb study of mavrilimumab and golimumab in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatol. 2018;70(1):49-59. doi:10.1002/art.40323

212. Burmester GR, McInnes IB, Kremer J, et al. A randomised phase IIb study of mavrilimumab, a novel GM-CSF receptor alpha monoclonal antibody, in the treatment of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2017;76(6):1020–1030. doi:10.1136/annrheumdis-2016-210624

213. De Luca G, Cavalli G, Campochiaro C, et al. GM-CSF-Blockade mit Mavrilimumab bei schwerer COVID-19-Pneumonie und systemischer Hyperinflammation: a single-centre, prospective cohort study. Lancet Rheumatol. 2020;2(8):E465–E473. doi:10.1016/S2665-9913(20)30170-3

214. McInnes IB, Byers NL, Higgs RE, et al. Comparison of baricitinib, upadacitinib, and tofacitinib mediated regulation of cytokine signaling in human leukocyte subpopulations. Arthritis Res Ther. 2019;21(1):183. doi:10.1186/s13075-019-1964-1