Gazyva

Nebenwirkungen

Die folgenden klinisch bedeutsamen unerwünschten Wirkungen sind an anderer Stelle in der Fachinformation beschrieben:

• Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus
• Progressive multifokale Leukoenzephalopathie
• Infusions-
• Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Serumkrankheit
• Tumorlyse-Syndrom
• Infektionen
• Neutropenie
• Thrombozytopenie

Klinische Studienerfahrung

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Chronische lymphatische Leukämie

Die folgenden Daten basieren auf einer Sicherheitspopulation von 773 zuvor unbehandelten Patienten mit CLL in der CLL11-Studie. Die Patienten wurden mit Chlorambucil allein, GAZYVA in Kombination mit Chlorambucil oder einem Rituximab-Produkt in Kombination mit Chlorambucil behandelt. In Phase 1 wurde GAZYVA in Kombination mit Chlorambucil mit Chlorambucil allein verglichen, in Phase 2 wurde GAZYVA in Kombination mit Chlorambucil mit dem Rituximab-Produkt in Kombination mit Chlorambucil verglichen. Die Raten der Nebenwirkungen und Laboranomalien aus der Phase 2 werden im Folgenden dargestellt und stimmen mit den Raten in Phase 1 überein. Zusätzlich zu den in Phase 2 beobachteten Nebenwirkungen wurden in Phase 1 Rückenschmerzen (5 % gegenüber 2 %), Anämie (12 % gegenüber 10 %) und Husten (10 % gegenüber 7 %) bei den mit Obinutuzumab behandelten Patienten häufiger beobachtet. Die Inzidenz von Rückenschmerzen der Grade 3 bis 4 (< 1% vs. 0%), Husten (0% vs. < 1%) und Anämie (5% vs. 4%) war in beiden Behandlungsarmen ähnlich. Was die Laboranomalien betrifft, so wurden in Stufe 1 Hyperkaliämie (33% vs. 18%), erhöhtes Kreatinin (30% vs. 20%) und erhöhte alkalische Phosphatase (18% vs. 11%) bei den mit Obinutuzumab behandelten Patienten häufiger beobachtet, wobei die Inzidenz von Anomalien der Grade 3 bis 4 in beiden Behandlungsarmen ähnlich war.

Die Patienten erhielten drei 1.000-mg-Dosen GAZYVA im ersten Zyklus und eine Einzeldosis von 1.000 mg einmal alle 28 Tage über 5 weitere Zyklen in Kombination mit Chlorambucil (insgesamt 6 Zyklen von je 28 Tagen). Bei den letzten 140 Patienten, die in die Studie aufgenommen wurden, wurde die erste Dosis GAZYVA auf Tag 1 (100 mg) und Tag 2 (900 mg) aufgeteilt. Insgesamt erhielten 81 % der Patienten alle 6 Zyklen (von jeweils 28 Tagen) der GAZYVA-basierten Therapie.

Unerwünschte Reaktionen bei ≥ 10 % der Patienten im GAZYVA-haltigen Arm waren infusionsbedingte Reaktionen, Neutropenie, Thrombozytopenie und Diarrhöe. Die häufigsten Nebenwirkungen der Grade 3 bis 4 (Häufigkeit ≥ 10 %) im GAZYVA-haltigen Arm waren Neutropenie, infusionsbedingte Reaktionen und Thrombozytopenie.

Tabelle 4 :Unerwünschte Wirkungen (Inzidenz ≥ 5% und ≥ 2% höher im GAZYVA-Arm) bei Patienten mit CLL (Stadium 2)

Körpersystem Unerwünschte Wirkungen	GAZYVA + Chlorambucil n = 336		Rituximab-Produkt + Chlorambucil n = 321
	Alle Grade %	Grade 3 bis 4 %	Alle Grade %	Grade 3 bis 4 %
Verletzungen, Vergiftungen und Verfahrenskomplikationen
Infusions-Reaktion	66	20	38	4
Störungen des Blut- und Lymphsystemsa
Neutropenie	38	33	32	28
Thrombozytopenie	14	10	7	3
Gastrointestinale Störungen
Diarrhöe	10	2	8	< 1
Verstopfung	8	0	5	0
Allgemeine Störungen und Verabreichungsortbedingungen
Pyrexie	9	< 1	7	< 1
Infektionen und Ansteckungen
Nasopharyngitis	6	< 1	3	0
Harnwegsinfektion	5	1	2	< 1
a Die unter „Störungen des Blut- und Lymphsystems“ angegebenen Nebenwirkungen spiegeln diejenigen wider, die vom Prüfarzt als klinisch bedeutsam gemeldet wurden.

Tabelle 5 : Post-Baseline-Laboranomalien (Inzidenz ≥ 10% und ≥ 2% höher im GAZYVA-Arm) bei Patienten mit CLL (Stadium 2)

Laboranomalien	GAZYVA + Chlorambucil n = 336		Rituximab-Produkt + Chlorambucil n = 321
	Alle Grade %	Grade 3 bis 4 %	Alle Grade %	Grade 3 bis 4 %
Hämatologie
Leukopenie	84	35	62	16
Lymphopenie	80	39	50	16
Neutropenie	76	46	69	41
Thrombozytopenie	48	13	40	8
Anämie	39	10	37	10
Chemie
Hypocalcämie	37	3	32	< 1
ALT erhöht	28	2	21	1
AST erhöht	27	2	21	< 1
Hyponatriämie	26	7	18	2
Hypoalbuminämie	23	< 1	16	< 1
Hypokaliämie	14	1	10	< 1

Non-Hodgkin Lymphom

GADOLIN

Die GADOLIN-Studie untersuchte die Sicherheit bei 407 Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem NHL, einschließlich FL (81 %), kleinem lymphatischem Lymphom und Marginalzonen-Lymphom (eine Erkrankung, für die GAZYVA nicht indiziert ist), die auf eine Behandlung mit einem Rituximab-Präparat oder einem Rituximab-Präparat-haltigen Regime nicht ansprachen oder deren Krankheit innerhalb von 6 Monaten fortschritt. In der Patientenpopulation mit FL entsprach das Nebenwirkungsprofil dem der gesamten NHL-Population. Die Patienten erhielten entweder GAZYVA in Kombination mit Bendamustin (204 Patienten), gefolgt von einer GAZYVA-Monotherapie bei Patienten, die keine Fortschritte gemacht hatten, oder Bendamustin allein (203 Patienten).

Patienten, die in den GAZYVA + Bendamustin-Arm randomisiert wurden, erhielten im ersten Zyklus drei wöchentliche Dosen von 1.000 mg GAZYVA und eine Einzeldosis von 1.000 mg einmal alle 28 Tage für 5 weitere Zyklen, in Kombination mit Bendamustin 90 mg/m² intravenös an den Tagen 1 und 2 in allen 6 Zyklen. Patienten, die auf die Kombination nicht ansprachen, erhielten alle zwei Monate eine Einzeldosis von 1.000 mg GAZYVA als Monotherapie bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder für maximal zwei Jahre. Die Kontrollgruppe erhielt Bendamustin 120 mg/m² an Tag 1 und 2 jedes Zyklus für 6 Zyklen mit einer Zykluslänge von 28 Tagen. Im GAZYVA-Arm erhielten 78 % der Patienten 6 Zyklen Bendamustin und 82 % die vollen 6 Zyklen GAZYVA; 72 (46 %) der 158 Patienten, die eine GAZYVA-Monotherapie begannen, erhielten alle geplanten Dosen. In der Kontrollgruppe erhielten 72 % der Patienten 6 Zyklen Bendamustin.

Schwere Nebenwirkungen traten bei 45 % der Patienten in der GAZYVA-Gruppe und bei 37 % in der reinen Bendamustin-Gruppe auf. Tödliche Nebenwirkungen innerhalb von 90 Tagen nach der Behandlung traten bei 3,4 % bzw. 2,5 % auf. Während der Behandlung und der Nachbeobachtung zusammen traten tödliche Nebenwirkungen bei 10 % der GAZYVA-Empfänger und bei 7,4 % der Empfänger von Bendamustin allein auf, wobei Infektionen und zweite primäre Malignome die häufigsten Ursachen waren.

Eine Dosisänderung aufgrund von Nebenwirkungen trat bei 50 % der GAZYVA-Gruppe und bei 42 % der Kontrollgruppe auf, und ein Absetzen des Studienmedikaments aufgrund von Nebenwirkungen erfolgte bei 20 % bzw. 17 %.

Tabelle 6 zeigt ausgewählte Nebenwirkungen in GADOLIN. Zu den häufigsten Nebenwirkungen (Häufigkeit ≥ 20 %) bei GAZYVA-Empfängern gehörten infusionsbedingte Reaktionen, Müdigkeit, Neutropenie, Husten, Infektionen der oberen Atemwege und Schmerzen des Bewegungsapparats.

Tabelle 6 : Unerwünschte Reaktionen (Inzidenz ≥ 10% und ≥ 2% höher im GAZYVA-Arm) bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem NHL (GADOLIN)

Körpersystem Unerwünschte Reaktionena,b	GAZYVA + Bendamustin gefolgt von GAZYVA-Monotherapie n = 204		Bendamustin n = 203
	Alle Grade %	Grad 3 bis 5 %	Alle Grades %	Grad 3 bis 5 %
Prozedurale Komplikationen
Infusions-Reaktionc	67	11	63	5
Allgemeine Störungen
Müdigkeit	40	3	36	3
Pyrexie	19	1	15	1
Blut- und lymphatische Systemstörungen
Neutropenie	37	35 d	29	27
Infektionen und Befall
Infektion der oberen Atemwege	36	3	23	1
Infektion der Atemwege, Nicht spezifiziert	14	1	8	0
Harnwegsinfektion	13	3	7	0
Respiratorische, Thorax- und Mediastinalerkrankungen
Husten	31	<1	21	0
Muskuloskelettale und Bindegewebs Erkrankungen
Muskuloskelettale Schmerzen	28	1	20	0
Arthralgie	12	<1	5	0
Störungen der Haut und des Unterhautgewebes
Ausschlag	17	<1	14	<1
Pruritus	11	0	6	0
a Beinhaltet Nebenwirkungen, die während der Studienbehandlung und der NachbeobachtungNachbeobachtung. b Beinhaltet gruppierte Begriffe. c Sofern nicht anders angegeben, sind einzelne Ereignisse, die der Definition von „infusionsbedingte Reaktion“ entsprechen, aus der obigen Tabelle 6 ausgeschlossen, da sie in dem gruppierten Begriff „infusionsbedingte Reaktion“ enthalten sind. d Beinhaltet 1 tödliches Ereignis.

Infusionsbedingte Reaktionen sind definiert als jede damit zusammenhängende unerwünschte Reaktion, die während oder innerhalb von 24 Stunden nach der Infusion auftritt.

Müdigkeit umfasst Müdigkeit, Lethargie, Asthenie.

Pyrexie umfasst Pyrexie, Hyperthermie, erhöhte Körpertemperatur.

Husten umfasst Husten, produktiver Husten, Hustensyndrom der oberen Atemwege.

Neutropenie umfasst Neutropenie, Agranulozytose, Granulozytopenie, verminderte Neutrophilenzahl.

Infektion der oberen Atemwege umfasst Stauung der oberen Atemwege, Entzündung der oberen Atemwege, Pilzinfektion der oberen Atemwege, Rhinovirusinfektion und alle Begriffe, die enthalten: Infektion der oberen Atemwege, Laryngitis, Nasopharyngitis, Pharyngitis, Rhinitis, Tonsillitis und Sinusitis mit Ausnahme von Sinobronchitis.

Atemwegsinfektion nicht spezifiziert umfasst Atemwegsinfektion, Atemwegsinfektion viral, Influenza, grippeähnliche Erkrankung, Sinobronchitis, respiratorische Synzytialvirusinfektion.

Harnwegsinfektion umfasst alle Begriffe, die enthalten: Harnwegsinfektion, Zystitis, Pyelonephritis.

Muskuloskelettale Schmerzen umfassen nicht-kardiale Brustschmerzen, Knochenschmerzen, Wirbelsäulenschmerzen, Myalgien, Rückenschmerzen, Nackenschmerzen, muskuloskelettale Beschwerden, Schmerzen in den Extremitäten und alle Begriffe, die „muskuloskelettale Schmerzen“ enthalten.

Ausschlag umfasst Arzneimitteleruption, Hautreaktion, alle Begriffe, die „Ausschlag“ enthalten, Urtikaria und ausgewählte Begriffe, die „Dermatitis“ enthalten.

Pruritus umfasst Pruritus, Pruritus generalisiert.

Andere klinisch relevante Nebenwirkungen (Inzidenz < 10 % und ≥ 2 % mehr im GAZYVA-Arm) umfassten:

Störungen des Blut- und Lymphsystems: febrile Neutropenie (6 %)

• Infektion: Sepsis (7%)

Bei der GAZYVA-Monotherapie (158 Patienten) traten bei ≥ 10% der Patienten Nebenwirkungen wie Infektionen der oberen und unteren Atemwege, Husten, Neutropenie, Muskel-Skelett-Schmerzen, Müdigkeit, Durchfall, Hautausschlag und Harnwegsinfektionen auf.

Tabelle 7 zeigt ausgewählte neue oder sich verschlechternde Laboranomalien in der GADOLIN-Studie.

Tabelle 7 : Neue oder sich verschlechternde Laboranomalien (Inzidenz ≥ 10 % und ≥ 2 % mehr in der GAZYVA-Arma) bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem NHL (GADOLIN)

Laboranomalien	GAZYVA + Bendamustin gefolgt von GAZYVA-Monotherapie n = 204		Bendamustin n = 203
	Alle Grade %	Grade 3 bis 4 %	Alle Grade %	Grade 3 bis 4 %
Hämatologie
Lymphopenie	97	92	96	84
Leukopenie	84	47	87	34
Neutropenie	76	53	75	42
Chemie
Hypophosphatämie	41	8	38	7
Hypocalcämie	39	3	24	1
ALT/SGPT erhöht	36	2	31	3
Alkalische Phosphatase erhöht	27	0	23	0
Hyperbilirubinämie	21	2	17	2
Hyperkaliämie	20	3	18	0
a Zwei-Prozent-Unterschied in entweder irgendeinem-Grades oder von Laboranomalien der Grade 3 bis 4.

In der GAZYVA-Monotherapiephase traten bei 25 % der Patienten (Grad 4, 10 %) Neutropenie und bei 23 % (Grad 4, 5 %) Lymphopenie als neue oder sich verschlechternde Anomalien des Grades 3 oder 4 auf.

GALLIUM

In einer randomisierten, offenen, multizentrischen Studie (GALLIUM) wurde die Sicherheit von GAZYVA im Vergleich zu einem Rituximab-Produkt bei 1385 Patienten mit zuvor unbehandeltem follikulärem Lymphom (86 %) oder Marginalzonen-Lymphom (14 %) untersucht. Die Patienten erhielten eine Chemotherapie (Bendamustin, CHOP oder CVP) in Kombination mit GAZYVA (691 Patienten) oder Rituximab (694 Patienten), gefolgt von einer Monotherapie mit GAZYVA oder Rituximab alle zwei Monate bis zum Fortschreiten der Krankheit oder für maximal zwei Jahre. Von der Studie ausgeschlossen wurden Patienten mit einer absoluten Neutrophilenzahl (ANC) < 1500 / μL, Thrombozyten < 75.000 / μL, CLcr < 40 mL/min und, sofern nicht auf das Lymphom zurückzuführen, hepatischen Transaminasen > 2,5 x Obergrenze des Normalwerts.

Das Durchschnittsalter lag bei 60 Jahren (Spanne: 23-88), 47% waren männlich, 82% waren weiß und 97% hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1. Die Chemotherapie bestand bei 59 % aus Bendamustin, bei 31 % aus CHOP und bei 10 % der Patienten aus CVP. Im Anschluss an die Kombinationstherapie erhielten 624 Patienten (90 %) im GAZYVA-Arm und 612 Patienten (88 %) im Rituximab-Arm eine Monotherapie.

Schwere Nebenwirkungen traten bei 50 % der Patienten im GAZYVA-Arm und bei 43 % der Patienten im Rituximab-Arm auf. Tödliche Nebenwirkungen wurden während der Behandlung bei 3 % in der GAZYVA-Gruppe und bei 2 % in der Rituximab-Gruppe gemeldet, am häufigsten aufgrund von Infektionen in der GAZYVA-Gruppe. Während der Behandlung und der Nachbeobachtung zusammengenommen wurden in der GAZYVA-Gruppe 5 % und in der Rituximab-Gruppe 4 % tödliche Nebenwirkungen gemeldet, wobei Infektionen und Zweitmalignome die häufigsten Ursachen waren. Im GAZYVA-Arm traten tödliche Infektionen bei 2 % der Patienten auf, im Vergleich zu < 1 % im Rituximab-Produkt-Arm.

Während der Kombinationstherapie erhielten 93 % der Patienten im GAZYVA-Arm alle Behandlungszyklen und 92 % im Rituximab-Produkt-Arm alle Behandlungszyklen. Von den Patienten, die eine Monotherapie mit GAZYVA oder dem Rituximab-Produkt begannen, beendeten 76 % bzw. 73 % den gesamten Behandlungszyklus. Dosisänderungen aufgrund von Nebenwirkungen traten während der gesamten Studienbehandlung bei 74 % im GAZYVA-Arm und bei 63 % im Rituximab-Produkt-Arm auf, und der Abbruch eines Studienmedikaments aufgrund von Nebenwirkungen erfolgte bei 18 % bzw. 15 %.

Während der gesamten Behandlung und Nachbeobachtung gehörten zu den häufigsten Nebenwirkungen (Häufigkeit ≥ 20 %), die im GAZYVA-Arm mindestens 2 % häufiger beobachtet wurden, infusionsbedingte Reaktionen, Neutropenie, Infektionen der oberen Atemwege, Verstopfung und Durchfall (Tabelle 8). Neutropenie, infusionsbedingte Reaktionen, febrile Neutropenie und Thrombozytopenie waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen der Grade 3 bis 5 (Häufigkeit ≥ 5 %), die im GAZYVA-Arm häufiger beobachtet wurden.

Tabelle 8 : Unerwünschte Wirkungen (Inzidenz ≥ 10% und ≥ 2% mehr im GAZYVA-Arm) bei Patienten mit zuvor unbehandeltem NHL (GALLIUM)

Körpersystem Nebenwirkungena,b	GAZYVA + Chemotherapie gefolgt von GAZYVA-Monotherapie n = 691			Rituximab-Produkt + Chemotherapie gefolgt von Rituximab-Produkt Monotherapie n = 694
	Alle Grade %	Grade 3 bis 5 %		Alle Grade %	Grade 3 bis 5 %
Verletzungen, Vergiftungen und Verfahrenskomplikationen
Infusions-Reaktion c	72	12		60	8
Blut- und Lymphsystemstörungen
Neutropenie d	53	49		47	41
Thrombozytopenie d	14	7		8	3
Infektionen und Infektionen
Infektion der oberen Atemwege	50	3		43	1
Herpesvirus-Infektion	18	3		14	1
Pneumonie	14	7		12	6
Respiratory, Thorax- und Mediastinalbeschwerden
Husten	35	< 1		28	< 1
Gastrointestinal Störungen
Verstopfung	32	< 1		29	< 1
Diarrhöe	30	3		26	2
Nervensystem-Störungen
Kopfschmerzen	18	< 1		15	< 1
Muskuloskelettale und Bindegewebs-Erkrankungen
Arthralgie	16	0		14	< 1
Psychiatrische Störungen
Schlaflosigkeit	15	< 1		12	< 1
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Minderer Appetit	14	< 1	12		< 1
Störungen der Haut und des Unterhautgewebes
Pruritus	11	< 1	9		0
a Beinhaltet Nebenwirkungen, die während der gesamten Studienbehandlung und derNachbeobachtung. b Umfasst gruppierte Begriffe. c Sofern nicht anders angegeben, sind Einzelereignisse, die der Definition von „infusionsbedingte Reaktion“ entsprechen, in der obigen Tabelle 8 nicht enthalten, da sie bereits unter dem gruppierten Begriff „infusionsbedingte Reaktion“ erfasst sind. Die häufigsten Einzelbegriffe innerhalb des Sammelbegriffs „Infusionsbedingte Reaktion“ sind in abnehmender Reihenfolge der Häufigkeit Übelkeit, Schüttelfrost, Fieber und Erbrechen. d Einschließlich der unerwünschten Reaktionen, die als infusionsbedingte Reaktionen gemeldet wurden.

Infusionsbedingte Reaktionen sind definiert als jede damit zusammenhängende unerwünschte Reaktion, die während oder innerhalb von 24 Stunden nach der Infusion auftrat.

Neutropenie umfasst Neutropenie, Agranulozytose, Granulozytopenie und verminderte Neutrophilenzahl.

Febrile Neutropenie umfasst febrile Neutropenie, neutropenische Infektion, neutropenische Sepsis und febrile Knochenmarkaplasie.

Thrombozytopenie umfasst Thrombozytopenie und verminderte Thrombozytenzahl.

Infektion der oberen Atemwege umfasst Stauung der oberen Atemwege, Entzündung der oberen Atemwege, Infektion der oberen Atemwege, Rhinovirusinfektion und alle Begriffe, die Laryngitis, Nasopharyngitis, Pharyngitis, Rhinitis, Tonsillitis und Sinusitis enthalten, mit Ausnahme von Sinobronchitis.

Herpesvirus-Infektion umfasst alle Begriffe, die „Herpes“ oder „Varizellen“ enthalten.

Pneumonie umfasst alle Begriffe, die „Pneumonie“, bakterielle Pneumonie, Hämophilus-Pneumonie, Pneumokokken-Pneumonie, Pilz-Pneumonie, Pneumocystis jirovecii-Infektion, Lungeninfektion und Lungeninfiltration enthalten.

Durchfall umfasst Durchfall, Stuhldrang, häufiger Stuhlgang und alle Begriffe, die „Gastroenteritis“ enthalten.

Kopfschmerzen umfasst alle Begriffe, die „Kopfschmerzen“ und Migräne enthalten.

Insomnie umfasst alle Begriffe, die „Insomnie“ und Schlafstörung enthalten.

Pruritus umfasst Pruritus und Pruritus generalisiert.

Während des Zeitraums der Monotherapie waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (Inzidenz ≥ 10 %), die bei GAZYVA mindestens 2 % häufiger beobachtet wurden, Infektionen der oberen Atemwege (40 %), Husten (23 %), Muskel-Skelett-Schmerzen (20 %), Neutropenie (19 %) und Herpesvirus-Infektionen (13 %).

Tabelle 9 fasst die behandlungsbedingten Laboranomalien während der Behandlung und der Nachbeobachtung zusammen. Die Anomalien der Grade 3 bis 4, die in der GAZYVA-Gruppe mindestens 2 % häufiger gemeldet wurden, waren Lymphopenie, Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie und Hyperurikämie. Bei Patienten in der GAZYVA-Gruppe traten im Vergleich zur Rituximab-Gruppe häufiger Neutropenien des Grades 4 (38 % bzw. 30 %), Lymphopenien des Grades 4 (33 % bzw. 22 %) und Leukopenien des Grades 4 (17 % bzw. 12 %) auf.

Tabelle 9 : Neue oder sich verschlechternde Laboranomalien (Inzidenz ≥ 10% und ≥ 2% höher im GAZYVA-Arm) bei Patienten mit zuvor unbehandeltem NHL (GALLIUM)

Laboranomalien a	GAZYVA+ Chemotherapie gefolgt von GAZYVA-Monotherapie n =691		Rituximab-Präparat + Chemotherapie gefolgt von Rituximab-Präparat-Monotherapie n =694
	Alle Grade %	Grade 3 bis 4 %	Alle Grade %	Grade 3 bis 4 %
Hämatologie
Lymphopenie	97	83	95	67
Leukopenie	92	49	89	39
Neutropenie	84	59	76	50
Thrombozytopenie	68	11	50	4
Chemie
ALT erhöht	50	3	43	2
AST erhöht	44	1	41	1
Hypophosphatämie	36	5	33	5
Hypoalbuminämie	33	1	25	1
Hypoproteinämie	32	0	30	0
Hypocalcämie	32	1	26	1
Hyperurikämie	28	28	22	22
Hyponatriämie	26	4	20	3
Hyperkaliämie	23	1	17	1
Hypernatriämie	16	< 1	13	0
a Einschließlich Laboranomalien, die während der Behandlung und der Nachbeobachtung gemeldet wurden und die neu waren oder sich verschlechterten oder deren Verschlechterung gegenüber dem Ausgangswert unbekannt war.

In der Monotherapiephase wurde bei 21 % der Patienten im GAZYVA-Arm (Grad 4, 10 %) und bei 17 % der Patienten im Rituximab-Arm (Grad 4, 9 %) eine neu auftretende Neutropenie des Grades 3 oder 4 festgestellt.

Infusionsbedingte Reaktionen

Chronische lymphatische Leukämie

Die Inzidenz von infusionsbedingten Reaktionen (IRRs) in der CLL11-Studie lag bei der ersten Infusion von GAZYVA bei 65 %. Die Inzidenz von IRRs der Grade 3 oder 4 lag bei 20 %, wobei 7 % der Patienten die Therapie abbrachen. Die Inzidenz von Reaktionen bei nachfolgenden Infusionen betrug 3 % bei der zweiten 1.000-mg-Infusion und < 1 % danach. Nach der ersten Infusion von 1.000 mg wurden keine IRRs der Grade 3 oder 4 gemeldet.

Von den ersten 53 Patienten, die GAZYVA bei CLL11 erhielten, traten 47 (89 %) eine IRR auf. Nach dieser Erfahrung wurde das Studienprotokoll dahingehend geändert, dass eine Prämedikation mit einem Kortikosteroid, einem Antihistaminikum und Paracetamol erforderlich war. Die erste Dosis wurde außerdem in zwei Infusionen aufgeteilt (100 mg an Tag 1 und 900 mg an Tag 2). Bei den 140 Patienten, bei denen diese Abhilfemaßnahmen durchgeführt wurden, kam es bei 74 Patienten (53 %) zu einer Reaktion auf die ersten 1.000 mg (64 Patienten an Tag 1, 3 Patienten an Tag 2 und 7 Patienten an beiden Tagen) und bei < 3 % danach.

Non-Hodgkin-Lymphom

Gesamt traten bei 67 % der Patienten in der GADOLIN-Studie während der Behandlung mit GAZYVA in Kombination mit Bendamustin IRR (alle Grade) auf. Die Inzidenz von IRRs der Grade 3 bis 4 lag in der GADOLIN-Studie bei 11%. In Zyklus 1 betrug die Inzidenz von IRRs (alle Grade) 53% bei Patienten, die GAZYVA in Kombination mit Bendamustin erhielten, von denen 34 (9%) einen Schweregrad von 3 bis 4 aufwiesen. Bei Patienten, die GAZYVA in Kombination mit Bendamustin erhielten, war die Inzidenz von IRRs an Tag 1 am höchsten (37 %) und nahm an den Tagen 2, 8 und 15 allmählich ab (23 %, 6 % bzw. 4 %).

Während des zweiten Zyklus lag die Häufigkeit von IRRs bei Patienten, die GAZYVA in Kombination mit Bendamustin erhielten, bei 24% und nahm mit den nachfolgenden Zyklen ab.

Während der GAZYVA-Monotherapie in GADOLIN wurden IRRs (alle Grade) bei 8% der Patienten beobachtet. Eine IRR des Grades 3 und keine IRR des Grades 4 wurden während der GAZYVA-Monotherapie berichtet.

Insgesamt traten bei 2 % der Patienten in GADOLIN IRR auf, die zum Absetzen von GAZYVA führten.

In GALLIUM traten bei 72 % der Patienten im mit GAZYVA behandelten Arm IRR (alle Grade) auf. Die Inzidenz von IRRs der Grade 3 bis 4 lag bei diesen Patienten bei 12 %. In Zyklus 1 lag die Inzidenz von IRRs (alle Grade) in der GAZYVA-Behandlungsgruppe bei 62 %, wobei bei 10 % IRRs der Grade 3 bis 4 berichtet wurden. Die Inzidenz von IRRs (alle Grade) war am Tag 1 am höchsten (60 %) und nahm an den Tagen 8 und 15 ab (9 % bzw. 6 %).

In Zyklus 2 betrug die Inzidenz von IRRs (alle Grade) im mit GAZYVA behandelten Arm 13 % und nahm mit den nachfolgenden Zyklen ab.

Während der GAZYVA-Monotherapie in GALLIUM wurden IRRs (alle Grade) bei 9 % der Patienten beobachtet.

Insgesamt trat bei 1 % der Patienten in GALLIUM eine IRR auf, die zum Absetzen von GAZYVA führte.

Neutropenie

Chronische lymphatische Leukämie

Die Häufigkeit von Neutropenie, die als Nebenwirkung bei CLL11 gemeldet wurde, betrug 38 % in der mit GAZYVA behandelten Gruppe und 32 % in der mit Rituximab behandelten Gruppe, wobei die Häufigkeit schwerwiegender Nebenwirkungen 1 % bzw. < 1 % betrug (Tabelle 4). Fälle von spät einsetzender Neutropenie (die 28 Tage nach Abschluss der Behandlung oder später auftrat) traten in der mit GAZYVA behandelten Gruppe zu 16 % und in der mit dem Rituximab-Produkt behandelten Gruppe zu 12 % auf.

Non-Hodgkin-Lymphom

Die Inzidenz von Neutropenie war in GADOLIN in der Gruppe mit GAZYVA plus Bendamustin (37 %) höher als in der Gruppe mit Bendamustin allein (30 %). Fälle von anhaltender Neutropenie (3 %) und spät einsetzender Neutropenie (8 %) wurden ebenfalls in der Gruppe mit GAZYVA plus Bendamustin gemeldet. Die Inzidenz von Neutropenien war während der Behandlung mit GAZYVA in Kombination mit Bendamustin (30 %) höher als in der GAZYVA-Monotherapiephase (13 %).

Die Inzidenz von Neutropenien in GALLIUM war in der mit GAZYVA behandelten Gruppe (53 %) höher als in der mit Rituximab behandelten Gruppe (47 %). Fälle von anhaltender Neutropenie (1 %) und spät einsetzender Neutropenie (4 %) wurden ebenfalls in der mit GAZYVA behandelten Gruppe gemeldet. Die Häufigkeit von Neutropenien war während der Behandlung mit GAZYVA in Kombination mit einer Chemotherapie (45 %) höher als in der GAZYVA-Monotherapiephase (20 %).

Infektion

Chronische lymphatische Leukämie

Das Auftreten von Infektionen war in den mit GAZYVA und Rituximab behandelten Armen ähnlich. Achtunddreißig Prozent der Patienten in der mit GAZYVA behandelten Gruppe und 37% in der mit dem Rituximab-Produkt behandelten Gruppe erlitten eine Infektion, wobei die Raten von Grad 3 bis 4 bei 11% bzw. 13% lagen. Tödliche Ereignisse wurden bei 1 % der Patienten in beiden Behandlungsarmen gemeldet.

Non-Hodgkin-Lymphom

Die Inzidenz von Infektionen in GADOLIN betrug 68 % im GAZYVA-plus-Bendamustin-Arm und 59 % im Bendamustin-Arm, wobei Ereignisse der Grade 3 bis 4 bei 20 % bzw. 16 % gemeldet wurden. Tödliche Ereignisse wurden bei 3 % der Patienten im GAZYVA-plus-Bendamustin-Arm und bei 3 % im Bendamustin-Arm gemeldet.

Die Inzidenz von Infektionen in GALLIUM betrug 82 % im mit GAZYVA behandelten Arm und 73 % im mit dem Rituximab-Produkt behandelten Arm, wobei Ereignisse der Grade 3 bis 4 bei 21 % bzw. 17 % gemeldet wurden. Im GAZYVA-Arm traten bei 2 % der Patienten tödliche Infektionen auf, verglichen mit <1 % im Rituximab-Arm.

Die Inzidenz von Infektionen des Grades 3 bis 4 war in den mit GAZYVA und dem Rituximab-Produkt behandelten Armen bei Patienten, die eine GCSF-Prophylaxe erhielten (14 %; 16 %), niedriger als bei Patienten, die keine GCSF-Prophylaxe erhielten (24 %; 18 %). Die Inzidenz tödlicher Infektionen betrug bei Patienten, die eine GCSF-Prophylaxe erhielten, in den mit GAZYVA und Rituximab behandelten Armen 2 % bzw. 0 % und bei Patienten, die keine GCSF-Prophylaxe erhielten, 2 % bzw. < 1 %.

Thrombozytopenie

Chronische lymphatische Leukämie

Die Gesamthäufigkeit der als Nebenwirkung gemeldeten Thrombozytopenie war in der mit GAZYVA behandelten Gruppe höher (14 %) als in der mit dem Rituximab-Produkt behandelten Gruppe (7 %), wobei die Häufigkeit von Ereignissen der Grade 3 bis 4 bei 10 % bzw. 3 % lag (Tabelle 4). Der Unterschied in der Inzidenz zwischen den Behandlungsarmen ist auf Ereignisse zurückzuführen, die während des ersten Zyklus auftraten. Die Inzidenz von Thrombozytopenie (alle Grade) im ersten Zyklus betrug 11 % in den mit GAZYVA und 3 % in den mit Rituximab behandelten Armen, wobei die Raten der Grade 3 bis 4 bei 8 % bzw. 2 % lagen. Bei vier Prozent der Patienten in der mit GAZYVA behandelten Gruppe trat eine akute Thrombozytopenie auf (die innerhalb von 24 Stunden nach der GAZYVA-Infusion auftrat).

Die Gesamthäufigkeit hämorrhagischer Ereignisse und die Zahl der tödlichen hämorrhagischen Ereignisse waren in den beiden Behandlungsgruppen ähnlich, mit 3 in der mit Rituximab behandelten Gruppe und 4 in der mit GAZYVA behandelten Gruppe. Allerdings traten alle tödlichen hämorrhagischen Ereignisse bei Patienten, die mit GAZYVA behandelt wurden, in Zyklus 1 auf.

Non-Hodgkin-Lymphom

Die Inzidenz der Thrombozytopenie in GADOLIN war in dem mit GAZYVA plus Bendamustin behandelten Arm niedriger (15 %) als in dem mit Bendamustin allein behandelten Arm (25 %). Die Häufigkeit hämorrhagischer Ereignisse betrug bei den mit GAZYVA plus Bendamustin behandelten Patienten im Vergleich zu den mit Bendamustin allein behandelten 12 % bzw. 11 %. Hämorrhagische Ereignisse des Grades 3 bis 4 waren in beiden Behandlungsarmen ähnlich (4 % im GAZYVA plus Bendamustin-Arm und 2 % im Bendamustin-Arm).

In GALLIUM wurde Thrombozytopenie als unerwünschte Wirkung bei 14 % der mit GAZYVA behandelten Patienten und bei 8 % der mit Rituximab behandelten Patienten gemeldet, wobei die Häufigkeit von Ereignissen des Grades 3 bis 4 7 % bzw. 3 % betrug. Der Unterschied in der Inzidenz zwischen den Behandlungsarmen ist auf Ereignisse zurückzuführen, die während des ersten Zyklus auftraten. Die Inzidenz von Thrombozytopenie (alle Grade) im ersten Zyklus betrug 9 % in der GAZYVA- und 3 % in der Rituximab-Behandlungsgruppe, wobei die Raten der Grade 3 bis 4 bei 5 % bzw. 1 % lagen. In GALLIUM gab es in beiden Behandlungsarmen eine 12%ige Gesamtinzidenz von hämorrhagischen Ereignissen und eine < 1%ige Inzidenz von tödlichen hämorrhagischen Ereignissen.

Tumorlyse-Syndrom

Die Inzidenz von Tumorlyse-Syndromen der Grade 3 oder 4 bei den mit GAZYVA behandelten Patienten betrug 2% in CLL11, 0,5% in GADOLIN und 0,9% in GALLIUM.

Muskuloskelettale Störungen

Chronische lymphatische Leukämie

Nebenwirkungen im Zusammenhang mit muskuloskelettalen Störungen (alle Ereignisse aus dem Körpersystem), einschließlich Schmerzen, wurden im mit GAZYVA behandelten Arm mit höherer Inzidenz berichtet als im mit Rituximab behandelten Arm (18% vs. 15%).

Non-Hodgkin-Lymphom

Bei GADOLIN wurden Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Muskel-Skelett-Erkrankungen (alle Ereignisse aus dem Körpersystem), einschließlich Schmerzen, im mit GAZYVA plus Bendamustin behandelten Arm mit höherer Inzidenz berichtet als im mit Bendamustin allein behandelten Arm (44% vs. 30%).

In der GALLIUM-Studie wurden Muskel-Skelett-Beschwerden bei 54 % der Patienten im mit GAZYVA behandelten Arm und bei 49 % der Patienten im Arm mit dem Rituximab-Produkt berichtet.

Erhöhungen der Leberenzyme

Erhöhungen der Leberenzyme traten bei CLL-Patienten auf, die GAZYVA in klinischen Studien erhielten und normale Ausgangswerte der Leberenzyme (AST, ALT und ALP) hatten. Diese Ereignisse traten am häufigsten innerhalb von 24-48 Stunden nach der ersten Infusion auf. Bei einigen Patienten wurden erhöhte Leberenzymwerte gleichzeitig mit infusionsbedingten Reaktionen oder einem Tumorlyse-Syndrom beobachtet. In der CLL11-Studie gab es keinen klinisch bedeutsamen Unterschied bei den unerwünschten Hepatotoxizitätsreaktionen zwischen allen Behandlungsarmen (4 % der Patienten im mit GAZYVA behandelten Arm). Medikamente, die üblicherweise zur Vorbeugung von infusionsbedingten Reaktionen eingesetzt werden (z. B. Paracetamol), können ebenfalls in diese Ereignisse involviert sein. Die Leberfunktionstests sind während der Behandlung zu überwachen, insbesondere während des ersten Zyklus. Bei Hepatotoxizität ist eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Behandlung in Betracht zu ziehen.

Gastrointestinale Perforation

Fälle von gastrointestinaler Perforation wurden bei Patienten berichtet, die GAZYVA erhielten, hauptsächlich bei NHL.

Verschlechterung vorbestehender kardialer Zustände

Bei Patienten, die mit GAZYVA behandelt wurden, wurde über tödliche kardiale Ereignisse berichtet.

Immunogenität

Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht ein Potenzial für Immunogenität. Der Nachweis der Antikörperbildung hängt in hohem Maße von der Empfindlichkeit und Spezifität des Assays ab. Darüber hinaus kann die beobachtete Inzidenz positiver Antikörper (einschließlich neutralisierender Antikörper) in einem Assay durch verschiedene Faktoren beeinflusst werden, darunter die Assay-Methodik, die Handhabung der Proben, der Zeitpunkt der Probenentnahme, begleitende Medikamente und die zugrunde liegende Krankheit. Aus diesen Gründen kann ein Vergleich der Häufigkeit von Antikörpern in den nachfolgend beschriebenen Studien mit der Häufigkeit von Antikörpern in anderen Studien oder mit anderen Produkten irreführend sein.

Sieben Prozent (18/271) der Patienten mit CLL wurden zu einem oder mehreren Zeitpunkten bei CLL11 positiv auf Anti-GAZYVA-Antikörper getestet. Kein Patient entwickelte während oder nach der Behandlung mit GAZYVA in GADOLIN Anti-GAZYVA-Antikörper, während 1 Patient (1/564, 0,2 %) in GALLIUM Anti-GAZYVA-Antikörper entwickelte. Die neutralisierende Aktivität von Anti-GAZYVA-Antikörpern wurde nicht untersucht.

Erfahrungen nach der Markteinführung

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden während der Anwendung von GAZYVA nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population von ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

• Immun-/Autoimmunereignisse: Serumkrankheit

ARZNEIMITTELINTERAKTIONEN

Keine Angaben