Gastric Distension

Gastric Distension hemmt reflexartig die duodenale Motilität.268 Dieser Reflex kann bei Fehlen zentraler Verbindungen auftreten, wenn die einzigen extrinsischen Verbindungen zwischen Magen und Duodenum über das PVG verlaufen. In In-vitro-Präparaten, die aus Magen und Duodenum bestehen und über periarterielle Nerven mit dem Plexus celiacus beim Meerschweinchen verbunden sind, hemmte die Magendehnung die treibenden Duodenalkontraktionen. Das afferente Glied des Reflexes verläuft entlang des Nervus gastroduodenalis mit synaptischen Verbindungen zu Neuronen im CG. Neuronen im CG und ihre Projektionen in den Nervus pancreaticoduodenalis superior, der Strukturen in der Duodenalwand innerviert, bilden das efferente Glied des Reflexes.189 Bei Untersuchungen an In-vivo-Präparaten betrugen die Latenzzeit bis zum Einsetzen der Hemmung von treibenden Duodenalkontraktionen und die Dauer des Reflexes 22 Sekunden bzw. 108 Sekunden. Bei In-vitro-Untersuchungen betrugen die Latenzzeit und die Dauer 27 Sekunden bzw. 158 Sekunden. Sowohl die Latenzzeit als auch die Dauer sind extrem lang für das, was man von einem Nervenreflex erwartet, was Fragen über den genauen Mechanismus des Reflexes aufwirft. Eine Reihe innovativer und neuartiger Experimente zum gastroduodenalen Hemmreflex beim Kaninchen sollte die Antworten liefern.110,114,234-237 Wie bei In-vitro-Präparaten des Meerschweinchen-CG waren die Latenzzeit für das Einsetzen der duodenalen Hemmung nach der Magendehnung und die Dauer der Hemmung recht lang und lagen zwischen 1 und 10 Minuten bzw. 5 und 45 Minuten.110 Die durchschnittliche Geschwindigkeit des Reflexes betrug etwa 1 cm min-1. Die Superfusion der Nervenfasern, die den CG mit den Magen- und Zwölffingerdarmregionen verbinden, mit einer natriumfreien Lösung, einer kalziumfreien Lösung und Kalziumkanalblockern hatte keinen Einfluss auf den hemmenden Reflex.234 Überraschenderweise wurde festgestellt, dass der Reflex in Abwesenheit von Aktionspotenzialaktivität organisiert wird. Stattdessen erfordert die Erregungsleitung eine wiederkehrende Produktion von Ceramid sowohl entlang der afferenten als auch der efferenten Fasern anstelle von natrium- oder kalziumabhängigen Aktionspotenzialen. Außerdem löste die Magendehnung keine schnelle synaptische Aktivität in den CG-Neuronen aus. Stattdessen rief die Dehnung lang anhaltende (3-11 Minuten) Veränderungen des Membranpotenzials hervor.110 Der Mechanismus des gastroduodenalen Hemmreflexes beim Kaninchen scheint auf einer erhöhten Produktion von Ceramid in Lipid Rafts in den afferenten und efferenten Fasern zu beruhen. Die Superfusion von Nervenfasern, die Magen und Zwölffingerdarm verbinden, mit selektiven Sphingomyelinase-Inhibitoren hob den Reflex auf, während bakterielle Sphingomyelinase und das Ceramid-Analogon C2-Ceramid beide eine Hemmung der duodenalen Kontraktion bewirkten. Der Mediator auf der Ebene der Neuronen im CG scheint NO zu sein. NOS-Blocker und NO-Scavenger, die nur dem CG zugesetzt wurden, blockierten den Reflex. Inhibitoren der cGMP-Phosphodiesterase und 8-bromo-cGMP, die über die Verbindungsfasern aufgetragen wurden, hemmten die duodenale Motilität auch ohne Magendehnung, während die Hemmung der löslichen Guanylylcyclase den Reflex aufhob. Der Reflex scheint also folgendermaßen organisiert zu sein (Abbildung 20.21): Die Magendehnung aktiviert die Sphingomyelinase in gastrofugalen Neuronen, was die Ceramidproduktion in Lipid Rafts auslöst; Ceramid wiederum führt zur Freisetzung von intrazellulär gespeichertem Kalzium, das einen NO-cGMP-Weg aktiviert; und die Aktivität der Guanylatzyklase erhöht die cGMP-Produktion, die die Sphingomyelinase in benachbarten Rafts aktiviert und die Ausbreitung entlang des afferenten Weges gewährleistet. Im CG wird NO an den Synapsen der gastrofugalen Neuronen freigesetzt, wo es den cGMP-Signalweg und die Ceramidproduktion in den efferenten Fasern aktiviert. Die Art des Transmitters, der von noradrenergen Nervenendigungen im Zwölffingerdarm freigesetzt wird, um die kontraktile Aktivität zu verringern, ist noch nicht bekannt. Es ist jedoch bekannt, dass es sich weder um NO noch um Noradrenalin handelt, da NO-Synthase-Hemmer und Propranolol, Phentolamin oder Guanethidin, die nur dem Duodenum zugeführt werden, die Hemmung nicht beeinflussen. Es bleibt zu klären, ob ein ähnlicher Mechanismus parallel zu den vom Aktionspotenzial abhängigen Mechanismen beim Darm-Darm-Reflex wirkt. Eine weitere Rolle für Ceramid und NO im Kaninchen-CG scheint die Fähigkeit zu sein, die nikotinische Aktivierung durch die Freisetzung von Acetylcholin aus zentralen präganglionären Nerven zu modulieren. NO, das im CG während der Aktivierung der gastrofugalen Neuronen infolge der Magendehnung freigesetzt wird, kann den zentralen Antrieb der CG-Neuronen verändern.115 Ceramid bewirkt ein Gating der Wirkungen von NO, indem es die zentralen präganglionären Eingänge systematisch in Richtung Hemmung lenkt.269

Abbildung 20.21. Modell der neuronalen Erregungsleitung ohne Aktionspotentiale.

(Links): Die Aktivierung der neutralen Sphingomyelinase löst die Ceramidproduktion in den Rafts aus, gefolgt von der Freisetzung von Kalzium aus den intrazellulären Speichern, die wiederum den NO-cGMP-Signalweg aktivieren. Dieser Weg aktiviert die nachgeschaltete Sphingomyelinase in benachbarten Rafts, die für die Ausbreitung der Erregung sorgt. (Abgeändert von235 mit Genehmigung.) (Rechts). Modell der Organisation des zöliakalen Plexus des gastroduodenalen inhibitorischen Reflexes (GIR). Die Magendehnung aktiviert einen Mechanorezeptor, der die neuronale Erregungsleitung ohne Aktionspotentiale auf der Grundlage der rekurrenten Sequenz von Botenstoffen einleitet. Auf der Ebene des Zöliakalplexus aktiviert der Eintritt von Kalzium aus dem extrazellulären Kompartiment die NOS, was zur Produktion von NO in einer ausreichend hohen Konzentration führt, um durch die Membranen zu diffundieren und die motorisch efferenten Neuronen zu erreichen. Hier stimuliert NO die Aktivierung von GC und dann die c-GMP-Produktion. Das c-GMP wiederum löst die Erregungsleitung ohne Aktionspotentiale entlang der motorischen Nervenfasern aus. In den Muskelschichten des Zwölffingerdarms wird ein Neurotransmitter freigesetzt, dessen Art noch zu bestimmen ist, um die Amplitude der Zwölffingerdarmkontraktionen zu verringern.

(Abgeändert aus 237 mit Genehmigung.) (Mit Genehmigung der Mayo Foundation for Medical Education and Research, alle Rechte vorbehalten.)