Gardasil 9 Suspension zur Injektion

Pharmakotherapeutische Gruppe: Impfstoffe, Papillomavirus-Impfstoffe, ATC-Code: J07BM03

Wirkmechanismus

Gardasil 9 ist ein adjuvantierter nicht-infektiöser rekombinanter 9-valenter Impfstoff. Er wird aus den hochgereinigten virusähnlichen Partikeln (VLPs) des L1-Hauptkapsidproteins aus denselben vier HPV-Typen (6, 11, 16, 18) wie der qHPV-Impfstoff und aus fünf weiteren HPV-Typen (31, 33, 45, 52, 58) hergestellt. Er verwendet dasselbe amorphe Aluminiumhydroxyphosphatsulfat-Adjuvans wie der qHPV-Impfstoff. Die VLPs können keine Zellen infizieren, sich nicht vermehren und keine Krankheiten verursachen. Man geht davon aus, dass die Wirksamkeit von L1-VLP-Impfstoffen durch die Entwicklung einer humoralen Immunantwort vermittelt wird. Die Genotypen für den Impfstoff, die sich aus den HPV-Typen 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 und 58 zusammensetzen, werden als Impfstoff-HPV-Typen bezeichnet.

Auf der Grundlage epidemiologischer Studien wird erwartet, dass Gardasil 9 gegen die HPV-Typen schützt, die etwa: 90 % der Gebärmutterhalskrebsfälle, mehr als 95 % der Adenokarzinome in situ (AIS), 75-85 % der hochgradigen intraepithelialen Neoplasien des Gebärmutterhalses (CIN 2/3), 85-90 % der HPV-bedingten Vulvakarzinome, 90-95 % der HPV-bedingten hochgradigen vulvären intraepithelialen Neoplasien (VIN 2/3), 80-85% der HPV-bedingten Vaginalkarzinome, 75-85% der HPV-bedingten hochgradigen vaginalen intraepithelialen Neoplasien (VaIN 2/3), 90-95% der HPV-bedingten Analkarzinome, 85-90% der HPV-bedingten hochgradigen analen intraepithelialen Neoplasien (AIN 2/3) und 90% der Genitalwarzen.

Die Indikation von Gardasil 9 basiert auf:

– dem Nachweis der Wirksamkeit des qHPV-Impfstoffs zur Vorbeugung persistierender Infektionen und Erkrankungen im Zusammenhang mit den HPV-Typen 6, 11, 16 und 18 bei Frauen im Alter von 16 bis 45 Jahren und bei Männern im Alter von 16 bis 26 Jahren.

– Nachweis einer nicht unterlegenen Immunogenität zwischen Gardasil 9 und dem qHPV-Impfstoff für die HPV-Typen 6, 11, 16 und 18 bei Mädchen im Alter von 9 bis 15 Jahren, Frauen und Männern im Alter von 16 bis 26 Jahren; die Wirksamkeit von Gardasil 9 gegen persistierende Infektionen und Erkrankungen im Zusammenhang mit den HPV-Typen 6, 11, 16 oder 18 kann als vergleichbar mit der des qHPV-Impfstoffs angesehen werden.

– Nachweis der Wirksamkeit gegen persistierende Infektionen und Erkrankungen im Zusammenhang mit den HPV-Typen 31, 33, 45, 52 und 58 bei Mädchen und Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren, und

– Nachweis einer nicht unterlegenen Immunogenität gegen die HPV-Typen von Gardasil 9 bei Jungen und Mädchen im Alter von 9 bis 15 Jahren, Männern im Alter von 16 bis 26 Jahren und Frauen im Alter von 27 bis 45 Jahren im Vergleich zu Mädchen und Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren.

Klinische Studien zu Gardasil 9

Die Wirksamkeit und/oder Immunogenität von Gardasil 9 wurde in zehn klinischen Studien untersucht. Klinische Studien, die die Wirksamkeit von Gardasil 9 im Vergleich zu Placebo untersuchten, waren nicht akzeptabel, da die HPV-Impfung in vielen Ländern zum Schutz vor HPV-Infektionen und -Krankheiten empfohlen und durchgeführt wird.

Die entscheidende klinische Studie (Protokoll 001) untersuchte daher die Wirksamkeit von Gardasil 9 unter Verwendung des qHPV-Impfstoffs als Vergleichsmedium.

Die Wirksamkeit gegen die HPV-Typen 6, 11, 16 und 18 wurde in erster Linie mit Hilfe einer Überbrückungsstrategie bewertet, die eine vergleichbare Immunogenität (gemessen an den geometrischen Mitteltitern) von Gardasil 9 im Vergleich zum qHPV-Impfstoff zeigte (Protokoll 001, GDS01C/Protokoll 009 und GDS07C/Protokoll 020).

In der Zulassungsstudie Protokoll 001 wurde die Wirksamkeit von Gardasil 9 gegen die HPV-Typen 31, 33, 45, 52 und 58 im Vergleich zum qHPV-Impfstoff bei Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren untersucht (N=14.204: 7.099 erhielten Gardasil 9; 7.105 erhielten qHPV-Impfstoff).

Protokoll 002 untersuchte die Immunogenität von Gardasil 9 bei Mädchen und Jungen im Alter von 9 bis 15 Jahren und Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren (N=3.066: 1.932 Mädchen; 666 Jungen; und 468 Frauen, die Gardasil 9 erhielten).

Protokoll 003 bewertete die Immunogenität von Gardasil 9 bei Männern im Alter von 16 bis 26 Jahren und Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren (N=2.515: 1.103 heterosexuelle Männer; 313 Männer, die Sex mit Männern haben; und 1.099 Frauen, die Gardasil 9 erhielten).

Protokoll 004 bewertete die Immunogenität von Gardasil 9 bei Frauen im Alter von 16 bis 45 Jahren (N=1.210: 640 Frauen im Alter von 27 bis 45 Jahren und 570 Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren).

Die Protokolle 005 und 007 untersuchten die gleichzeitige Verabreichung von Gardasil 9 mit routinemäßig empfohlenen Impfstoffen bei Mädchen und Jungen im Alter von 11 bis 15 Jahren (N=2.295).

Protokoll 006 untersuchte die Verabreichung von Gardasil 9 an Mädchen und Frauen im Alter von 12 bis 26 Jahren, die zuvor mit einem qHPV-Impfstoff geimpft worden waren (N=921; 615 erhielten Gardasil 9 und 306 erhielten Placebo).

GDS01C/Protokoll 009 untersuchte die Immunogenität von Gardasil 9 bei Mädchen im Alter von 9 bis 15 Jahren (N=600; 300 erhielten Gardasil 9 und 300 erhielten qHPV-Impfstoff).

GDS07C/Protokoll 020 untersuchte die Immunogenität von Gardasil 9 bei Männern im Alter von 16 bis 26 Jahren (N=500; 249 erhielten Gardasil 9 und 251 erhielten qHPV-Impfstoff).

Protokoll 010 bewertete die Immunogenität von 2 Dosen Gardasil 9 bei Mädchen und Jungen im Alter von 9 bis 14 Jahren und 3 Dosen Gardasil 9 bei Mädchen im Alter von 9 bis 14 Jahren und Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren (N=1.518; 753 Mädchen; 451 Jungen und 314 Frauen).

Studien, die die Wirksamkeit von Gardasil 9 gegen die HPV-Typen 6, 11, 16, 18 belegen

Wirksamkeit des qHPV-Impfstoffs gegen die HPV-Typen 6, 11, 16, 18

Die Wirksamkeit und langfristige Effektivität des qHPV-Impfstoffs gegen HPV 6-, 11-, 16- und 18-bezogene Krankheitsendpunkte wurden in klinischen Studien in der PPE-Population (Per Protocol Efficacy) nachgewiesen. Die PPE-Population bestand aus Personen, die alle drei Impfungen mit dem qHPV-Impfstoff in der Basisstudie innerhalb eines Jahres nach Aufnahme in die Studie ohne größere Abweichungen vom Studienprotokoll erhalten hatten, vor der ersten Dosis seronegativ auf den/die relevanten HPV-Typ(en) (Typ 6, 11, 16 und 18) waren und bei Personen, die bei Aufnahme in die Basisstudie 16 Jahre und älter waren, vor der ersten Dosis bis einen Monat nach der dritten Dosis (Monat 7) PCR-negativ auf den/die relevanten HPV-Typ(en) waren.

Bei 16- bis 26-jährigen Frauen (N=20.541) betrug die Wirksamkeit gegen HPV 16- und 18-bedingte CIN2/3, AIS oder Gebärmutterhalskrebs 98,2 % (95 % CI: 93,5, 99,8) basierend auf einer Nachbeobachtungszeit von 4 Jahren (Median 3,6 Jahre); die Wirksamkeit gegen HPV 6-, 11-, 16- oder 18-bedingte Erkrankungen betrug 96,0 % (95 % CI: 92,3, 98.2) für CIN oder AIS, 100% (95% CI: 67,2, 100) für VIN2/3, 100% (95% CI: 55,4, 100) für VaIN2/3 und 99,0% (95% CI: 96,2, 99,9) für Genitalwarzen.

Bei 24- bis 45-jährigen Frauen (N=3.817) betrug die Wirksamkeit gegen HPV 6, 11, 16 und 18-bedingte persistierende Infektionen, Genitalwarzen, vulväre und vaginale Läsionen, CIN jeglichen Grades, AIS und Gebärmutterhalskrebs 88,7 % (95 % CI: 78,1, 94,8).

Bei 16- bis 26-jährigen Männern (N=4.055) betrug die Wirksamkeit gegen HPV 6, 11, 16 oder 18-bedingte Erkrankungen 74,9% (95% CI: 8,8, 95,4) für AIN 2/3 (mediane Dauer der Nachbeobachtung von 2.15 Jahren), 100,0 % (95 % CI: -52,1, 100) für penile/perineale/perianale intraepitheliale Neoplasien (PIN) 1/2/3 und 89,3 % (95 % CI: 65,3, 97,9) für Genitalwarzen (mediane Dauer der Nachbeobachtung von 4 Jahren).

In der Langzeitverlängerungsstudie des Registers für 16-23-jährige Frauen (n = 2.121) wurden bis zu etwa 14 Jahren keine Fälle von hochgradiger CIN beobachtet. In dieser Studie wurde ein dauerhafter Schutz bis zu etwa 12 Jahren statistisch nachgewiesen.

In Langzeitverlängerungen klinischer Studien wurden keine Fälle von hochgradiger intraepithelialer Neoplasie und keine Fälle von Genitalwarzen beobachtet:

– bis 10,7 Jahre bei Mädchen (n=369) und 10,6 Jahre bei Jungen (n = 326), die zum Zeitpunkt der Impfung 9-15 Jahre alt waren (medianes Follow-up von 10.0 Jahre bzw. 9,9 Jahre);

– bis 11,5 Jahre bei Männern (n=917), die zum Zeitpunkt der Impfung 16-26 Jahre alt waren (mediane Nachbeobachtung von 9,5 Jahren); und bis 10,1 Jahre bei Frauen (n = 685), die zum Zeitpunkt der Impfung 24-45 Jahre alt waren (mediane Nachbeobachtung von 8,7 Jahren).

Vergleich der Immunogenität zwischen qHPV-Impfstoff und Gardasil 9 in Bezug auf die HPV-Typen 6, 11, 16 und 18

Vergleiche zwischen Gardasil 9 und qHPV-Impfstoff in Bezug auf die HPV-Typen 6, 11, 16 und 18 wurden in einer Population von Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren aus Protokoll 001, Mädchen im Alter von 9 bis 15 Jahren aus GDS01C/Protokoll 009 und Männern im Alter von 16 bis 26 Jahren aus GDS07C/Protokoll 020 durchgeführt.

Eine statistische Analyse der Nicht-Unterlegenheit wurde im Monat 7 durchgeführt, bei der die cLIA-GTWs für Anti-HPV 6, Anti-HPV 11, Anti-HPV 16 und Anti-HPV 18 zwischen Personen, denen Gardasil 9 verabreicht wurde, und Personen, die Gardasil erhielten, verglichen wurden. Die mit GMT gemessenen Immunreaktionen für Gardasil 9 waren den Immunreaktionen für Gardasil nicht unterlegen (Tabelle 3). In den klinischen Studien waren 98,2 % bis 100 % der mit Gardasil 9 geimpften Personen in allen getesteten Gruppen bis Monat 7 seropositiv für Antikörper gegen alle 9 Impfstofftypen. In Protokoll 001 waren die GMTs für HPV-6, -11, -16 und -18 bei Probanden, die mindestens 3,5 Jahre lang qHPV-Impfstoff oder Gardasil 9 erhielten, vergleichbar.

Tabelle 3: Vergleich der Immunantworten (basierend auf cLIA) zwischen Gardasil 9 und qHPV-Impfstoff für die HPV-Typen 6, 11, 16, und 18 in der PPI (Per Protocol Immunogenicity)* Population von 9- bis 15-jährigen MädchenMädchen und 16- bis 26-jährigen Frauen und Männern

*Die PPI-Population bestand aus Personen, die alle drei Impfungen innerhalb der vordefinierten Tagesbereiche erhielten, keine größeren Abweichungen vom Studienprotokoll aufwiesen, die vordefinierten Kriterien für das Intervall zwischen dem Besuch in Monat 6 und Monat 7 erfüllten, vor Dosis 1 seronegativ auf den/die relevanten HPV-Typ(en) (Typ 6, 11, 16 und 18) waren und bei den 16 bis 26 Jahre alten Frauen vor Dosis 1 bis einen Monat nach Dosis 3 (Monat 7) PCR-negativ auf den/die relevanten HPV-Typ(en) waren.

§mMU=Milli-Merck-Einheiten.

¶p-Wert <0,001.

#Der Nachweis der Nicht-Unterlegenheit erforderte, dass die untere Grenze des 95%-KI des GMT-Verhältnisses größer als 0 ist.67.

CI=Konfidenzintervall.

GMT=Geometrischer Mitteltiter.

cLIA= Competitive Luminex Immunoassay.

N= Anzahl der Personen, die in die jeweilige Impfgruppe randomisiert wurden und mindestens eine Injektion erhalten haben.

n= Anzahl der Personen, die zur Analyse beitragen.

Studien, die die Wirksamkeit von Gardasil 9 gegen die HPV-Typen 31, 33, 45, 52 und 58 belegen

Die Wirksamkeit von Gardasil 9 bei Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren wurde in einer aktiven, komparator-kontrollierten, doppelblinden, randomisierten klinischen Studie (Protokoll 001) untersucht, an der insgesamt 14.204 Frauen teilnahmen (Gardasil 9 = 7.099; qHPV-Impfstoff = 7.105). Die Studienteilnehmerinnen wurden bis zu 67 Monate nach der dritten Dosis beobachtet, mit einer medianen Dauer von 43 Monaten nach der dritten Dosis.

Gardasil 9 war wirksam bei der Prävention von HPV 31-, 33-, 45-, 52- und 58-bedingten persistierenden Infektionen und Erkrankungen (Tabelle 4). Gardasil 9 verringerte auch die Inzidenz von HPV 31-, 33-, 45-, 52- und 58-bedingten Pap-Test-Anomalien, Eingriffen am Gebärmutterhals und im äußeren Genitalbereich (d. h. Biopsien) sowie endgültigen Behandlungen am Gebärmutterhals (Tabelle 4).

Tabelle 4: Analyse der Wirksamkeit von Gardasil 9 gegen die HPV-Typen 31, 33, 45, 52, und 58 in der PPE‡-Population von 16- bis 26-jährigen Frauen

‡Die PPE-Population bestand aus Personen, die alle 3 Impfungen innerhalb eines Jahres vor der Aufnahme in die Studie erhalten hatten, keine größeren Abweichungen vom Studienprotokoll aufwiesen, vor der ersten Dosis naiv (PCR-negativ und seronegativ) gegenüber dem/den relevanten HPV-Typ(en) (Typ 31, 33, 45, 52 und 58) waren und die bis einen Monat nach der dritten Dosis (Monat 7) PCR-negativ gegenüber dem/den relevanten HPV-Typ(en) blieben.

N=Anzahl der Personen, die in die jeweilige Impfgruppe randomisiert wurden und mindestens eine Injektion erhalten haben.

n=Anzahl der Personen, die zur Analyse beigetragen haben.

§Persistente Infektion, die in Proben von zwei oder mehr aufeinanderfolgenden Besuchen im Abstand von 6 Monaten (±1 Monat Besuchsfenster) nachgewiesen wurde.

¶Persistente Infektion, die in Proben von drei oder mehr aufeinanderfolgenden Besuchen im Abstand von 6 Monaten (±1 Monat Besuchsfenster) nachgewiesen wurde.

#Papanicolaou-Test.

CI=Konfidenzintervall.

ASC-US=Atypische Plattenepithelzellen von unbestimmter Signifikanz.

HR=Hohes Risiko.

*Anzahl der Probanden mit mindestens einem Nachuntersuchungsbesuch nach Monat 7.

**Probanden wurden bis zu 67 Monate nach Dosis 3 (Median 43 Monate nach Dosis 3) nachuntersucht.

αIn der PSA-Population wurden keine Fälle von Gebärmutterhalskrebs, VIN2/3, Vulva- und Vaginalkrebs diagnostiziert.

†Loop elektrochirurgisches Exzisionsverfahren (LEEP) oder Konisation.

Zusätzliche Bewertung der Wirksamkeit von Gardasil 9 gegen Impfstoff-HPV-Typen

Da die Wirksamkeit von Gardasil 9 nicht gegen Placebo bewertet werden konnte, wurden die folgenden explorativen Analysen durchgeführt.

Wirksamkeitsbewertung von Gardasil 9 gegen durch Impfstoff-HPV-Typen verursachte hochgradige Erkrankungen des Gebärmutterhalses in der PSA

Die Wirksamkeit von Gardasil 9 gegen CIN 2 und schlimmer im Zusammenhang mit Impfstoff-HPV-Typen im Vergleich zum qHPV-Impfstoff betrug 94,4 % (95 % CI 78,8, 99,0) bei 2/5.952 gegenüber 36/5.947 Fällen. Die Wirksamkeit von Gardasil 9 gegen CIN 3 im Zusammenhang mit Impfstoff-HPV-Typen im Vergleich zu qHPV-Impfstoff betrug 100 % (95 % CI 46,3, 100,0) mit 0/5.952 gegenüber 8/5.947 Fällen.

Wirkung von Gardasil 9 gegen Gebärmutterhalsbiopsie und definitive Therapie im Zusammenhang mit Impfstoff-HPV-Typen in der PSA

Die Wirksamkeit von Gardasil 9 gegen Gebärmutterhalsbiopsie im Zusammenhang mit Impfstoff-HPV-Typen im Vergleich zu qHPV-Impfstoff betrug 95,9 % (95 % CI 92,7, 97,9) bei 11/6.016 versus 262/6.018 Fällen. Die Wirksamkeit von Gardasil 9 gegen eine endgültige Therapie des Gebärmutterhalses (einschließlich elektrochirurgischer Schlingenexzision oder Konisation) im Zusammenhang mit Impfstoff-HPV-Typen im Vergleich zu qHPV-Impfstoff betrug 90,7 % (95 % CI 76,3, 97,0) bei 4/6.016 gegenüber 43/6.018 Fällen.

Langzeitstudien zur Wirksamkeit

Eine Untergruppe von Probanden wird 10 bis 14 Jahre lang nach der Impfung mit Gardasil 9 auf Sicherheit, Immunogenität und Wirksamkeit gegen klinische Erkrankungen im Zusammenhang mit den HPV-Typen im Impfstoff beobachtet.

In den Langzeitverlängerungen der klinischen Studien Protokolle 001 und 002 wurde die Wirksamkeit in der PPE-Population beobachtet. Die PPE-Population bestand aus Personen:

– die alle drei Impfungen innerhalb eines Jahres nach der Aufnahme in die Studie ohne größere Abweichungen vom Studienprotokoll erhalten hatten,

– die vor der ersten Dosis seronegativ auf den/die relevanten HPV-Typ(en) des Impfstoffs waren und bei Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren PCR-negativ auf den/die relevanten HPV-Typ(en) des Impfstoffs vor der ersten Dosis bis einen Monat nach der dritten Dosis (Monat 7).

In der Registerstudie nach Protokoll 001 wurden bei Frauen (n = 1.448), die zum Zeitpunkt der Impfung mit Gardasil 9 zwischen 16 und 26 Jahren alt waren, bis 9,5 Jahre nach der dritten Dosis (mediane Nachbeobachtungszeit von 6,3 Jahren) keine Fälle von mit dem Impfstoff in Verbindung stehenden hochgradigen CIN beobachtet.

In der Verlängerungsstudie des Protokolls 002 wurden bis 8,2 Jahre nach der dritten Dosis (mediane Nachbeobachtungszeit von 7,6 Jahren) bei Mädchen (n = 864) und bis 8,1 Jahre nach der dritten Dosis (mediane Nachbeobachtungszeit von 7.6 Jahre) bei Jungen (n = 261), die zum Zeitpunkt der Impfung mit Gardasil 9 zwischen 9 und 15 Jahre alt waren.

Immunogenität

Der minimale Anti-HPV-Titer, der eine schützende Wirksamkeit verleiht, wurde nicht bestimmt.

Typspezifische Immunoassays mit typspezifischen Standards wurden verwendet, um die Immunogenität gegen jeden Impfstoff-HPV-Typ zu bewerten. Mit diesen Assays wurden Antikörper gegen neutralisierende Epitope für jeden HPV-Typ gemessen. Die Skalen für diese Assays sind für jeden HPV-Typ einzigartig; daher sind Vergleiche zwischen den Typen und mit anderen Assays nicht angebracht.

Die Immunantwort auf Gardasil 9 im siebten Monat

Die Immunogenität wurde gemessen anhand (1) des Prozentsatzes der Personen, die seropositiv für Antikörper gegen den jeweiligen Impfstoff-HPV-Typ waren, und (2) des Geometrischen Mitteltiters (GMT).

Gardasil 9 induzierte robuste Anti-HPV 6-, Anti-HPV 11-, Anti-HPV 16-, Anti-HPV 18-, Anti-HPV 31-, Anti-HPV 33-, Anti-HPV 45-, Anti-HPV 52- und Anti-HPV 58-Antworten, die im Monat 7 gemessen wurden, in den Protokollen 001, 002, 004, 005, 007 und GDS01C/Protokoll 009. In klinischen Studien wurden bei 99,2 % bis 100 % der mit Gardasil 9 geimpften Personen in allen getesteten Gruppen bis zum siebten Monat seropositive Antikörper gegen alle neun Impfstofftypen nachgewiesen. Die GMTs waren bei Mädchen und Jungen höher als bei Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren und bei Jungen höher als bei Mädchen und Frauen. Wie erwartet waren die beobachteten GMTs bei Frauen im Alter von 27 bis 45 Jahren (Protokoll 004) niedriger als bei Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren.

Die Anti-HPV-Reaktionen im Monat 7 bei Mädchen/Jungen im Alter von 9 bis 15 Jahren waren vergleichbar mit den Anti-HPV-Reaktionen bei Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren in der kombinierten Datenbank der Immunogenitätsstudien für Gardasil 9.

Auf der Grundlage dieser Immunogenitätsüberbrückung wird die Wirksamkeit von Gardasil 9 bei Mädchen und Jungen im Alter von 9 bis 15 Jahren abgeleitet.

In Protokoll 003 waren die Anti-HPV-Antikörper-GTs im Monat 7 bei Jungen und Männern (HM) im Alter von 16 bis 26 Jahren vergleichbar mit den Anti-HPV-Antikörper-GTs bei Mädchen und Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren für Impfstoff-HPV-Typen. Bei MSM im Alter von 16 bis 26 Jahren wurde ebenfalls eine hohe Immunogenität beobachtet, wenn auch niedriger als bei HM, ähnlich wie beim qHPV-Impfstoff. In Protokoll 020/GDS07C waren die Anti-HPV-Antikörper-GTs im siebten Monat bei Jungen und Männern (HM) im Alter von 16 bis 26 Jahren vergleichbar mit den Anti-HPV-Antikörper-GTs bei Jungen und Männern (HM) im Alter von 16 bis 26 Jahren, denen der qHPV-Impfstoff gegen HPV 6, 11, 16 und 18 verabreicht wurde. Diese Ergebnisse untermauern die Wirksamkeit von Gardasil 9 in der männlichen Bevölkerung.

In Protokoll 004 waren die Anti-HPV-Antikörper-GTs im Monat 7 bei Frauen im Alter von 27 bis 45 Jahren den Anti-HPV-Antikörper-GTs bei Mädchen und Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren für HPV 16, 18, 31, 33, 45, 52 und 58 mit GMT-Verhältnissen zwischen 0,66 und 0,73 nicht unterlegen. In einer Post-hoc-Analyse für HPV 6 und 11 lagen die GMT-Ratios bei 0,76 bzw. 0,81. Diese Ergebnisse unterstützen die Wirksamkeit von Gardasil 9 bei Frauen im Alter von 27 bis 45 Jahren.

Persistenz der Immunantwort auf Gardasil 9

In der Langzeit-Follow-up-Erweiterung der klinischen Studien Protokolle 001 und 002 wurde die Persistenz der Antikörperreaktionen beobachtet:

– für mindestens 5 Jahre bei Frauen, die zum Zeitpunkt der Impfung mit Gardasil 9 zwischen 16 und 26 Jahre alt waren, waren je nach HPV-Typ 78 bis 100 % der Probanden seropositiv; die Wirksamkeit blieb jedoch bei allen Probanden unabhängig vom Seropositivitätsstatus für einen HPV-Typ des Impfstoffs bis zum Ende der Studie erhalten (bis zu 67 Monate nach der dritten Dosis, mediane Nachbeobachtungsdauer von 43 Monaten nach der dritten Dosis),

– für mindestens 7 Jahre bei Mädchen und Jungen, die zum Zeitpunkt der Impfung mit Gardasil 9 9 bis 15 Jahre alt waren; je nach HPV-Typ waren 91 bis 99 % der Probanden seropositiv.

Nachweis einer anamnestischen Reaktion (Immungedächtnis)

Der Nachweis einer anamnestischen Reaktion wurde bei geimpften Frauen erbracht, die vor der Impfung seropositiv auf den/die relevanten HPV-Typ(en) waren. Darüber hinaus zeigten Frauen (n = 150), die im Rahmen des Protokolls 001 drei Dosen Gardasil 9 und fünf Jahre später eine Auffrischungsdosis erhielten, eine schnelle und starke anamnestische Reaktion, die die einen Monat nach der dritten Dosis beobachteten Anti-HPV-GTs überstieg.

Verabreichung von Gardasil 9 an zuvor mit qHPV-Impfstoff geimpfte Personen

Protokoll 006 untersuchte die Immunogenität von Gardasil 9 bei 921 Mädchen und Frauen (im Alter von 12 bis 26 Jahren), die zuvor mit qHPV-Impfstoff geimpft worden waren. Bei den Probanden, die Gardasil 9 erhielten, nachdem sie drei Dosen qHPV-Impfstoff erhalten hatten, lag ein Zeitraum von mindestens 12 Monaten zwischen dem Abschluss der Impfung mit qHPV-Impfstoff und dem Beginn der Impfung mit Gardasil 9 mit einem 3-Dosen-Schema (der Zeitraum reichte von ca. 12 bis 36 Monaten).

Die Seropositivität für die Impfstoff-HPV-Typen in der Protokollpopulation reichte bei den Personen, die Gardasil 9 erhielten, bis Monat 7 von 98,3 bis 100%. Die GMTs für die HPV-Typen 6, 11, 16 und 18 waren höher als in der Population, die zuvor keinen qHPV-Impfstoff in anderen Studien erhalten hatte, während die GMTs für die HPV-Typen 31, 33, 45, 52 und 58 niedriger waren. Die klinische Bedeutung dieser Beobachtung ist nicht bekannt.

Immunogenität bei HIV-infizierten Personen

Es wurde keine klinische Studie mit Gardasil 9 bei HIV-infizierten Personen durchgeführt.

Eine Studie, die die Sicherheit und Immunogenität des qHPV-Impfstoffs dokumentierte, wurde an 126 HIV-infizierten Personen im Alter von 7 bis 12 Jahren mit einem Ausgangswert von CD4% ≥15 und mindestens 3 Monaten hochaktiver antiretroviraler Therapie (HAART) bei Personen mit einem CD4% <25 durchgeführt (von denen 96 qHPV-Impfstoff erhielten). Eine Serokonversion zu allen vier Antigenen trat bei mehr als 96 % der Probanden auf. Die GMTs waren etwas niedriger als bei nicht HIV-infizierten Probanden desselben Alters in anderen Studien berichtet. Die klinische Relevanz der geringeren Reaktion ist nicht bekannt. Das Sicherheitsprofil war ähnlich wie bei nicht HIV-infizierten Probanden in anderen Studien. Die CD4% oder die Plasma-HIV-RNA wurden durch die Impfung nicht beeinflusst.

Immunreaktionen auf Gardasil 9 unter Verwendung eines 2-Dosen-Schemas bei Personen im Alter von 9 bis 14 Jahren

Protokoll 010 maß die HPV-Antikörperreaktionen auf die 9 HPV-Typen nach der Impfung mit Gardasil 9 in den folgenden Kohorten: Mädchen und Jungen im Alter von 9 bis 14 Jahren, die 2 Dosen im Abstand von 6 oder 12 Monaten (+/- 1 Monat) erhielten; Mädchen im Alter von 9 bis 14 Jahren, die 3 Dosen erhielten (zu 0, 2, 6 Monaten); und Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren, die 3 Dosen erhielten (zu 0, 2, 6 Monaten).

Einen Monat nach der letzten Dosis des zugewiesenen Impfschemas waren zwischen 97,9 % und 100 % der Probanden in allen Gruppen seropositiv für Antikörper gegen die 9 HPV-Impfstofftypen. Die GMTs waren bei Mädchen und Jungen, die 2 Dosen Gardasil 9 (entweder nach 0, 6 Monaten oder 0, 12 Monaten) erhielten, höher als bei Mädchen und Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren, die 3 Dosen Gardasil 9 (nach 0, 2, 6 Monaten) für jeden der 9 Impfstoff-HPV-Typen erhielten. Auf der Grundlage dieser Immunogenitätsüberbrückung wird die Wirksamkeit eines 2-Dosen-Schemas von Gardasil 9 bei Mädchen und Jungen im Alter von 9 bis 14 Jahren abgeleitet.

In derselben Studie waren bei Mädchen und Jungen im Alter von 9 bis 14 Jahren die GMT-Werte einen Monat nach der letzten Impfstoffdosis für einige Impfstofftypen nach einem 2-Dosis-Schema numerisch niedriger als nach einem 3-Dosis-Schema (d. h. für die HPV-Typen 18, 31, 45 und 52 nach 0, 6 Monaten und für den HPV-Typ 45 nach 0, 12 Monaten). Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt.

Bei Mädchen und Jungen, die 2 Dosen im Abstand von 6 oder 12 Monaten (+/- 1 Monat) erhielten, wurde eine Persistenz der Antikörperreaktion bis Monat 36 nachgewiesen; je nach HPV-Typ waren 81 % bis 99 % der Mädchen und Jungen, die 2 Dosen im Abstand von 6 Monaten erhielten, und 88 % bis 100 % der Mädchen und Jungen, die 2 Dosen im Abstand von 12 Monaten erhielten, seropositiv. Im Monat 36 waren die GMTs bei Mädchen und Jungen im Alter von 9 bis 14 Jahren, die 2 Dosen im Abstand von 6 Monaten (+/- 1 Monat) erhielten, den GMTs bei Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren, die 3 Dosen Gardasil 9 erhielten, nicht unterlegen.

In einer klinischen Studie wurde bei Mädchen im Alter von 9 bis 13 Jahren, die 2 Dosen des qHPV-Impfstoffs erhielten, die Persistenz der Antikörperreaktion für mindestens 5 Jahre nachgewiesen.

Die Dauer des Schutzes eines 2-Dosen-Schemas von Gardasil 9 wurde nicht ermittelt.

Schwangerschaft

Spezifische Studien zu Gardasil 9 bei schwangeren Frauen wurden nicht durchgeführt. Der qHPV-Impfstoff wurde während des klinischen Entwicklungsprogramms für Gardasil 9 als aktive Kontrolle verwendet.

Während der klinischen Entwicklung von Gardasil 9 meldeten 2.586 Frauen (1.347 in der Gardasil 9-Gruppe gegenüber 1.239 in der qHPV-Impfstoff-Gruppe) mindestens eine Schwangerschaft. Die Art der Anomalien oder der Anteil der Schwangerschaften mit unerwünschtem Ausgang bei Personen, die Gardasil 9 oder qHPV-Impfstoff erhielten, waren vergleichbar und stimmten mit der allgemeinen Bevölkerung überein.