Fused in sarcoma (FUS): Ein Onkogen gerät bei der Neurodegeneration aus den Fugen

Fused in sarcoma (FUS) ist ein nukleäres DNA/RNA-bindendes Protein, das verschiedene Schritte der Genexpression reguliert, darunter Transkription, Spleißen und mRNA-Transport. FUS wird mit Neurodegeneration in Verbindung gebracht, da Mutationen in FUS familiäre amyotrophe Lateralsklerose (ALS-FUS) verursachen und zu zytosolischen Ablagerungen von FUS im Gehirn und Rückenmark von ALS-FUS-Patienten führen. Darüber hinaus werden FUS und zwei verwandte Proteine derselben Proteinfamilie (FET-Familie) in zytoplasmatischen Einschlüssen bei einer Untergruppe von Patienten mit frontotemporaler Lobärdegeneration (FTLD-FUS) gemeinsam abgelagert. Die zytosolische Ablagerung dieser ansonsten kernhaltigen Proteine führt höchstwahrscheinlich zum Verlust einer noch unbekannten essenziellen Kernfunktion und/oder zum Gewinn einer toxischen Funktion im Zytosol. Hier fassen wir zusammen, was über die physiologischen Funktionen der FET-Proteine im Zellkern und im Zytoplasma bekannt ist, und überprüfen die besonderen Pathomechanismen, die zur Ablagerung nur von FUS bei ALS-FUS, aber aller drei FET-Proteine bei FTLD-FUS führen. Wir vermuten, dass ALS-FUS durch eine selektive Dysfunktion von FUS verursacht wird, während FTLD-FUS durch eine Dysfunktion der gesamten FET-Familie verursacht werden kann. Dieser Artikel ist Teil einer Sonderausgabe mit dem Titel ‚RNA and splicing regulation in neurodegeneration‘.