Utilité clinique des niveaux très élevés et très bas de protéine C-réactive à travers la gamme complète des scores de risque de Framingham

La protéine C-réactive à haute sensibilité (hsCRP) est apparue comme un facteur de risque indépendant fort pour les événements cardiovasculaires futurs qui ajoute des informations pronostiques à tous les niveaux de cholestérol LDL, à tous les niveaux du score de risque de Framingham (FRS) et à tous les niveaux du syndrome métabolique.1 Sur la base des données publiées par de grandes cohortes prospectives,2-9 les Centers for Disease Control and Prevention et l’American Heart Association (CDC/AHA) ont publié en janvier 2003 le premier ensemble de directives cliniques pour la hsCRP en tant que partie intégrante de la prédiction du risque global et ont suggéré que des niveaux de hsCRP de <1, 1 à <3, et ≥3 mg/L soient utilisés pour représenter un risque vasculaire faible, modéré et élevé.10 Cependant, alors que les cliniciens ont commencé à utiliser la hsCRP sur une base régulière, des questions sur l’utilité des niveaux très élevés et très bas de hsCRP ont émergé. En particulier, certains médecins se sont inquiétés du fait que des taux très élevés de hsCRP (>10 mg/L) pourraient représenter une inflammation non spécifique et donc manquer de valeur prédictive positive. Dans le même temps, d’autres se sont inquiétés du fait que de très faibles taux de hsCRP pourraient donner aux patients un faux sentiment de sécurité, en particulier lorsque d’autres facteurs de risque traditionnels sont présents. Nous avons abordé ces questions cliniques dans l’étude à grande échelle Women’s Health Study, dans laquelle les niveaux de base de la hsCRP ainsi que le FRS ont été mesurés chez 27 939 femmes apparemment en bonne santé qui ont été suivies sur une période de 9 ans pour la survenue des premiers événements cardiovasculaires.

Méthodes

La Women’s Health Study est un essai en cours de l’aspirine et de la vitamine E dans la prévention primaire menée chez les femmes américaines âgées de ≥45 ans sans antécédents de maladie cardiovasculaire ou de cancer. Les participantes ont été recrutées entre novembre 1992 et juillet 1995, date à laquelle elles ont fourni des informations détaillées sur les facteurs de risque démographiques, de style de vie et de comportement. Parmi les femmes inscrites, 28 345 ont fourni un échantillon sanguin de base, dont 27 939 ont subi avec succès une mesure du cholestérol LDL, du cholestérol HDL et de la hsCRP.9 Comme décrit ailleurs, toutes les femmes ont été suivies pour les événements cardiovasculaires incidents, y compris l’infarctus du myocarde non fatal, l’accident vasculaire cérébral ischémique non fatal, les procédures de revascularisation coronarienne et le décès cardiovasculaire9.

Suivant les directives émises par les CDC/AHA,10 nous avons initialement classé tous les participants à l’étude en 3 groupes sur la base des taux de hsCRP de base de <1, 1 à <3, et ≥3 mg/L. Des modèles de risques proportionnels de Cox ont ensuite été utilisés pour calculer les risques relatifs d’événements cardiovasculaires futurs dans ces 3 groupes d’étude. Nous avons ensuite abordé la question de savoir si des niveaux très élevés ou très bas de hsCRP ont une pertinence clinique pour la prédiction du risque en 2 étapes. Tout d’abord, pour éviter la possibilité de résultats dérivés des données, nous avons initialement reclassé tous les participants dans 1 des 10 groupes basés sur des déciles croissants de la distribution de la hsCRP. Deuxièmement, pour augmenter l’utilité clinique, nous avons répété ces analyses après avoir classé tous les participants dans l’une des catégories suivantes de hsCRP de base : <0.5, 0,5 à <1,0, 1,0 à <2,0, 2,0 à <3,0, 3,0 à <4,0, 4,0 à <5,0, 5,0 à <10,0, 10,0 à <20,0, et ≥20,0 mg/l. Dans chaque cas, des modèles à risques proportionnels de Cox ont été utilisés pour calculer les risques relatifs sur l’ensemble du spectre des niveaux de hsCRP. Pour tous les modèles, nous avons calculé à la fois les risques relatifs bruts et les risques relatifs ajustés pour le FRS et en plus pour le diabète. Comme le traitement hormonal substitutif (THS) est connu pour élever les taux de hsCRP, nous avons répété toutes les analyses pour le sous-groupe de femmes n’utilisant pas ces agents au début de l’étude.

Résultats

Le profil des facteurs de risque des participantes à la Women’s Health Study est similaire à celui de la population générale, tant en termes de taux de lipides que de proportion présentant un syndrome métabolique11. Parmi les 27 939 femmes évaluées dans cette analyse, 12 % étaient fumeuses au début de l’étude, 2,5 % étaient diabétiques et 25 % avaient des antécédents d’hypertension. L’indice de masse corporelle moyen était de 25,9 kg/m2. Entre le début de l’étude et le moment de cette analyse, 698 premiers événements cardiovasculaires ont été signalés et confirmés par le comité des paramètres.

Le tableau 1 présente les risques relatifs bruts et ajustés par FRS des futurs événements cardiovasculaires selon les seuils cliniques fixés par les directives CDC/AHA. Par rapport aux femmes présentant des niveaux de référence de hsCRP <1 mg/L, le risque relatif brut pour celles dont les niveaux de référence de hsCRP se situaient entre 1 et <3 mg/L était de 1,7 (IC à 95 %, 1,4 à 2,2), tandis que le risque relatif pour celles dont les niveaux de référence de hsCRP ≥3 mg/L était de 3,0 (IC à 95 %, 2,4 à 3,7) (P pour la tendance entre les groupes <0,001). Comme prévu, ces risques ont été atténués mais sont restés statistiquement significatifs dans les modèles ajustés pour le FRS et en plus pour le diabète. Comme le montre également le tableau 1, ces effets sont restés statistiquement significatifs dans l’analyse du sous-groupe des 15 745 femmes qui ne prenaient pas de THS au début de l’étude (P pour la tendance entre les groupes <0,001).

Le tableau 2 présente les risques relatifs bruts et ajustés par le FRS d’événements cardiovasculaires futurs dans les analyses où les niveaux de hsCRP ont été classés en 10 groupes sur la base de seuils déciles exacts. Comme le montre le tableau, il existe une association linéaire forte et hautement significative entre la hsCRP de base et le risque cardiovasculaire futur sur l’ensemble du spectre des niveaux de hsCRP. Plus précisément, les risques relatifs bruts des déciles les plus bas (référent) aux déciles les plus élevés de la hsCRP initiale étaient de 1,0, 1,3, 2,6, 2,2, 3,0, 3,4, 3,6, 4,2, 5,1 et 6,3 (P pour la tendance entre les groupes <0,001). Après ajustement pour le FRS, ces estimations de risque étaient de 1,0, 0,9, 1,7, 1,3, 1,7, 1,6, 1,7, 1,9, 2,1 et 2,4 (P pour la tendance entre les groupes <0,001). Des résultats presque identiques ont été observés dans le sous-groupe ne prenant pas de THS au début de l’étude (P pour la tendance <0,001).

Le tableau 3 présente les risques relatifs bruts et ajustés d’événements cardiovasculaires futurs dans les analyses dans lesquelles les valeurs de base de la hsCRP ont été définies selon des seuils cliniquement utiles de la hsCRP plutôt que selon des déciles stricts. Une fois de plus, dans les analyses portant sur l’ensemble de la cohorte et sur les personnes ne prenant pas de THS, une relation hautement significative entre la hsCRP et le risque a été observée sur l’ensemble du spectre des valeurs de hsCRP. Plus précisément, le risque le plus faible a été observé chez les personnes du groupe de référence présentant des taux de hsCRP <0,5 mg/l, alors que le risque était presque 8 fois plus élevé chez les personnes présentant des taux de hsCRP supérieurs à 20 mg/l (risque relatif brut, 7,6 ; IC 95 %, 4,7 à 12,1). Ces effets étaient encore plus marqués dans le sous-groupe n’utilisant pas de THS, dans lequel le risque relatif brut pour ceux dont le taux de hsCRP était ≥20 mg/L était multiplié par près de 10. Tous les résultats sont restés statistiquement significatifs après ajustement pour le FRS et en plus pour le diabète (P pour la tendance entre les groupes <0,001 pour la cohorte totale et les non-utilisateurs de THS).

La figure 1 présente l’impact relatif des niveaux très élevés et très faibles de hsCRP sur le risque vasculaire futur en utilisant des seuils cliniquement pertinents pour la hsCRP. À titre de comparaison, les seuils CDC/AHA de <1, 1 à <3, et ≥3 mg/L utilisés pour déterminer le risque faible, modéré et élevé sont également présentés. La figure 2 montre la valeur prédictive des taux de hsCRP chez les personnes dont le risque de Framingham à 10 ans calculé est supérieur et inférieur à 10 %.

Enfin, parce que le diabète est souvent considéré comme un équivalent du risque coronarien, nous avons répété nos analyses pour les femmes non diabétiques à l’entrée dans l’étude. Parmi ces femmes, les risques relatifs pour celles ayant des niveaux de hsCRP de base <0,5, 0,5 à <1,0, 1,0 à <2,0, 2,0 à <3,0, 3,0 à <4,0, 4.0 à <5,0, 5,0 à <10,0, 10,0 à <20,0, et ≥20,0 mg/L étaient respectivement de 1,0, 2,1, 2,6, 3,0, 3,6, 4,0, 4,6, 5,0 et 7,4 (P pour la tendance <0.001).

Dans toutes les analyses, des résultats pratiquement identiques ont été obtenus lorsque les composants individuels du FRS ont été utilisés.

Discussion

Ces données prospectives indiquent que la valeur prédictive de la hsCRP pour les événements cardiovasculaires futurs est linéaire sur une gamme complète de valeurs. Plus important encore, ces données démontrent que les niveaux très élevés (>10 mg/L) et très bas (<0,5 mg/L) de hsCRP fournissent des informations pronostiques importantes sur le risque vasculaire dans une gamme complète de FRS. Ces observations étaient cohérentes dans les analyses utilisant des déciles de hsCRP ainsi que des points de coupure cliniquement pertinents et étaient présentes dans la cohorte totale ainsi que dans les sous-groupes de celles ne prenant pas de THS et de celles sans diabète.

Les présentes données ont une pertinence à la fois clinique et physiopathologique. D’un point de vue clinique, ces données démontrent que la valeur prédictive de la hsCRP est fortement linéaire sur toute la gamme de valeurs. Ainsi, non seulement il n’y a pas de preuve dans ces données d’un quelconque effet de seuil, mais il n’y a pas non plus de preuve que des valeurs anormalement basses ou anormalement hautes représentent des résultats faussement positifs. Au contraire, ces données indiquent que les taux de hsCRP ont une valeur prédictive considérable au-delà des fourchettes suggérées par les récentes directives CDC/AHA pour l’utilisation de la hsCRP.10 Ainsi, en plus du groupe à « haut risque » défini par les CDC/AHA comme ayant des taux de hsCRP compris entre 3 et 10 mg/l, il semble y avoir un groupe à « très haut risque » avec des taux de hsCRP supérieurs à 10 mg/l (qui, dans notre étude, représentait 5,5 % de la population totale). De plus, bien que les niveaux de hsCRP ≥20 mg/L soient rares (2,2 % de la population totale), on a observé que ces personnes présentaient le risque très élevé d’événements vasculaires futurs. En revanche, le risque est apparu très faible chez les individus situés à l’autre extrémité du spectre, avec des taux de hsCRP <0,5 mg/L (15,1% de la population étudiée). En effet, ce groupe semblait présenter un risque très faible, même par rapport aux personnes dont le taux de hsCRP était compris entre 0,5 et 1,0 mg/l. Comme le montrent nos analyses multivariées, cela était vrai même en présence d’autres facteurs de risque et après ajustement pour le FRS et en plus pour le diabète.

D’un point de vue physiopathologique, ces analyses soulèvent également plusieurs questions intrigantes. Tout d’abord, l’observation que les personnes présentant des niveaux exceptionnellement bas de hsCRP ont des risques très faibles d’événements cardiovasculaires futurs apporte un soutien clinique au concept selon lequel la CRP elle-même peut jouer un rôle direct dans l’athérothrombose et soulève la possibilité qu’une absence virtuelle de CRP puisse en fait être protectrice. Par exemple, les souris transgéniques pour la CRP humaine non seulement commencent à exprimer des taux élevés de CRP pour la première fois, mais présentent également des taux accrus de thrombose artérielle, du moins par rapport aux souris de type sauvage qui expriment peu la CRP12. Des travaux récents indiquent en outre que la CRP peut être produite dans le muscle lisse vasculaire des artères coronaires malades13,14 et que cette production peut conduire directement à l’expression de plusieurs médiateurs du processus athérothrombotique, notamment l’induction de molécules d’adhésion, la réduction de la production de NO et l’altération de la fonction fibrinolytique15 . Inversement, notre observation selon laquelle les personnes présentant des taux très élevés de hsCRP présentent un risque vasculaire très élevé est cohérente avec l’hypothèse selon laquelle la CRP peut avoir des effets artériels directs ou être un substitut de ces effets. À cet égard, plutôt que de suggérer que des taux nettement élevés de hsCRP représentent une réponse faussement positive, les données cliniques actuelles soulèvent la possibilité que l’inflammation chronique, quelle qu’en soit la cause, puisse augmenter le risque vasculaire. En tant que telles, ces données sont cohérentes avec les rapports suggérant que plusieurs conditions chroniques, dont l’arthrite, les maladies parodontales et les infections chroniques de bas grade, peuvent toutes prédisposer aux événements athérothrombotiques.16

Nos données renforcent également la nécessité d’utiliser des tests de haute sensibilité pour l’évaluation de la CRP. Bien que les anciens tests de CRP puissent détecter de manière fiable des niveaux supérieurs à 10 mg/L (groupe à très haut risque), ce n’est qu’avec l’utilisation de tests de CRPhs que la détection clinique sur une gamme complète peut être évaluée. Comme le démontrent ces données, cette gamme doit inclure les personnes à haut risque (hsCRP entre 3 et 10 mg/L) ainsi que celles à très faible risque (<0,5 mg/L) et à risque intermédiaire (hsCRP entre 1,0 et 3,0 mg/L), tous niveaux indétectables sans tests de haute sensibilité.

Une limitation importante de notre étude est que nous n’avons évalué les niveaux de hsCRP qu’une seule fois au départ et que nous ne pouvons donc pas éliminer la possibilité que certaines des élévations marquées observées puissent bien refléter une réponse en phase aiguë cliniquement silencieuse. Cependant, ce biais potentiel de mauvaise classification parmi les personnes présentant des niveaux élevés de hsCRP ne peut conduire qu’à une sous-estimation des effets réels, et non à une estimation du risque faussement élevée. Ainsi, l’ampleur des valeurs prédictives trouvées ici pour la hsCRP sont, le cas échéant, susceptibles d’être des sous-estimations des effets réels. Les cliniciens peuvent largement éviter cette difficulté en mesurant simplement la hsCRP deux fois chaque fois que les niveaux sont supérieurs à 10 mg/L. Cette pratique est conforme aux récentes recommandations des CDC. Cette pratique est conforme aux récentes directives CDC/AHA et, comme l’ont montré plusieurs rapports, elle réduit considérablement toute variation résiduelle des taux qui peut être observée dans le cadre d’une utilisation clinique ambulatoire.17,18 Enfin, les taux absolus d’événements au sein de la Women’s Health Study sont faibles par rapport à la population générale en raison de l' »effet de cohorte saine » et du fait que nos participants sont des prestataires de soins de santé. Cependant, le fait que la hsCRP s’est avérée prédire le risque vasculaire avec une ampleur similaire dans de multiples autres études sur les hommes et les femmes suggère que les risques relatifs décrits ici sont généralisables.

Notes de bas de page