Articles / octobre 3, 2021

Traitement de la schizophrénie par la cariprazine : de la recherche clinique à la pratique clinique. Expériences du monde réel et recommandations d’un panel international

Cariprazine : place dans la thérapie, caractéristiques des patients

Quelles sont les conditions cliniques les plus fréquentes pour lesquelles vous utilisez la cariprazine dans votre clinique ?

Les membres du panel ont indiqué utiliser la cariprazine chez des patients présentant un large spectre de symptômes ou de conditions (tableau 1). La cariprazine était le plus souvent prescrite aux patients présentant leur premier épisode de psychose – en général, il s’agit de patients plus jeunes ; aucune expérience clinique suffisante avec la cariprazine chez les patients âgés (plus de 65 ans) n’a été rapportée. Les deux autres grands groupes considérés comme des » candidats de première ligne » pour la cariprazine sont ceux qui présentent des symptômes négatifs prédominants et ceux qui présentent un syndrome métabolique, y compris les groupes ethniques/non caucasiens ayant des profils métaboliques divers.

Tableau 1 Spectre des conditions de présentation pour lesquelles le Panel a prescrit de la cariprazine dans sa pratique (patients hospitalisés et externes)

Doses de cariprazine les plus fréquemment utilisées dans la pratique clinique

Quelles sont les doses de cariprazine les plus fréquemment utilisées dans votre clinique ? Pour les patients présentant un premier épisode de psychose, le consensus général était que la majorité des patients peuvent être pris en charge avec succès avec 1,5-3,0 mg, mais cela dépend de plusieurs questions, telles que la gravité des symptômes et le cadre du traitement (communauté/patients), les symptômes plus graves nécessitant souvent des doses plus élevées, et d’autres caractéristiques du patient, par exemple l’IMC (un IMC plus élevé nécessite généralement des périodes plus longues pour atteindre l’état d’équilibre et donc les niveaux thérapeutiques et peut nécessiter un calendrier de titration plus rapide ou une dose initiale plus élevée, pour atteindre plus tôt les concentrations sanguines thérapeutiques). Lorsque des symptômes graves sont présents, il est généralement nécessaire d’atteindre rapidement une dose plus élevée (4,5/6 mg). Le groupe d’experts a jugé que les patients agités traités par la cariprazine ont très souvent besoin d’un traitement d’appoint par une benzodiazépine ou un autre agent sédatif (voir : « Utilisation de médicaments concomitants et durée du traitement par groupe de patients/contexte » – patients souffrant d’insomnie ou d’agitation). Dans ces cas, la cariprazine est généralement nécessaire à des doses de 4,5-6 mg. En cas d’apparition d’effets secondaires tels que l’acathisie, la posologie doit être réduite (voir : rubrique « Nature, incidence et prise en charge des effets secondaires et rôle de l’ajustement du traitement/du retrait »). Lorsque la cariprazine est utilisée pour traiter un patient souffrant de schizophrénie et d’agitation aiguë, l’avantage est qu’elle peut être poursuivie à long terme, ce qui évite de devoir commencer par un antipsychotique sédatif et de changer de traitement une fois la phase aiguë passée. La majorité du panel a considéré que les patients résistants au traitement nécessitent le dosage le plus élevé (6,0 mg). Une grande partie des médecins ont signalé des améliorations des symptômes avec 3,0 mg, en particulier des effets favorables à long terme sur les symptômes négatifs avec 3,0 mg sans qu’il soit nécessaire d’augmenter la dose. La possibilité d’utiliser la surveillance thérapeutique des médicaments (TDM) pour optimiser la dose et répondre aux différences individuelles au cours du traitement a été mentionnée. La figure 1 rapporte les dosages de cariprazine utilisés par le panel pour traiter la schizophrénie dans leur pratique clinique (Fig. 1).

Procédures utilisées pour passer d’autres antipsychotiques à la cariprazine, up-titration et délai d’observation des effets bénéfiques : traitement aigu/maintenance

La considération primordiale dans le passage des patients stables qui doivent changer de médicament en raison d’effets secondaires, ou pour mieux gérer les symptômes négatifs résiduels/les déficiences cognitives, est d’éviter les rechutes et le panel était d’accord sur la nécessité de s’assurer qu’une dose efficace de cariprazine est atteinte avant la diminution progressive. Dans certains cas, le risque d’augmentation des effets secondaires est compensé par l’évitement des rechutes, mais il est important d’obtenir un équilibre. La longue demi-vie de la cariprazine a donné lieu à l’opinion qu’elle peut être augmentée rapidement, suivie d’ajustements finaux de la dose quotidienne, tandis que les niveaux sanguins augmentent progressivement, jusqu’à l’état d’équilibre, selon des études pharmacocinétiques antérieures. Après l’administration de doses multiples, les concentrations moyennes de cariprazine et de DDCAR ont atteint l’état d’équilibre vers les semaines 1-2 et les concentrations moyennes de DDCAR se sont approchées de l’état d’équilibre vers les semaines 4-8, dans une étude de 12 semaines. En utilisant la demi-vie de la cariprazine totale (la somme de la cariprazine et de ses principaux métabolites actifs DCAR et DDCAR), on a estimé que l’état d’équilibre était atteint au bout de 3 semaines. Une modélisation pharmacocinétique/pharmacodynamique de population a été utilisée pour étudier la relation longitudinale exposition-réponse pour la cariprazine totale chez les patients inscrits au programme de développement clinique. L’exposition totale à la cariprazine était significativement liée aux réductions des scores totaux de l’échelle du syndrome positif et négatif (PANSS) et les concentrations plasmatiques typiques à l’état d’équilibre après 3,0 et 4,5 mg/jour étaient associées à 50 % des réductions typiques maximales des scores PANSS .

Les cliniciens ont déclaré qu’ils introduisent généralement la cariprazine tout en réduisant lentement les autres antipsychotiques (s’ils en prennent). La durée de la commutation dépend du type de médicament(s) déjà prescrit(s) au patient et le TDM peut être utile pour optimiser la dose. Selon l’expérience du groupe d’experts, le passage de l’agoniste partiel aripiprazole peut se faire en une semaine ou moins, mais une période de chevauchement plus longue est nécessaire lors du passage de médicaments tels que la rispéridone ou l’halopéridol. Il faut être prudent lors de la réduction de la dose de médicaments ayant des effets antihistaminiques/antimuscariniques prononcés comme l’olanzapine, la quétiapine ou la clozapine. Chez les patients stables, le passage de la rispéridone n’est généralement pas associé à un rebond histaminergique/muscarinique. Cependant, un rebond dopaminergique est possible et, par conséquent, un chevauchement d’au moins 2 à 3 semaines est habituellement recommandé. Si le patient est stable et traité par olanzapine, quétiapine ou clozapine, le changement sera généralement effectué sur une période plus longue (3-4 semaines) en raison du risque de rebond à la fois antihistaminique/muscarinique et dopaminergique. Des stratégies de commutation en plateau (la concentration sanguine efficace du nouveau médicament est atteinte avant de réduire/arrêter l’autre) et un co-traitement transitoire avec des médicaments tels que les benzodiazépines (par exemple, lorazépam 1-4 mg/jour) sont utilisés pour surmonter les phénomènes de rebond qui peuvent compliquer la période de commutation précoce. La durée de l’augmentation de la dose de cariprazine dépend dans une certaine mesure du contexte et des questions pratiques – en milieu aigu, elle est généralement plus rapide que dans les cliniques externes, en fonction de la fréquence des visites et des différentes urgences des situations cliniques (tableau 2). Chez les patients ambulatoires, qui peuvent être vus moins fréquemment, il faut plus de temps pour augmenter ou modifier la dose de médicaments à demi-vie longue. Une partie des patients, environ 25 %, souffrent d’akathisie lorsqu’ils passent à la cariprazine, ce qui diminue les chances de réussite du changement, car les patients sont réticents à continuer. Dans ces cas, la posologie est augmentée progressivement à des intervalles plus longs (par exemple, 2 semaines). Cela prend plus de temps mais améliore l’efficacité et l’observance à long terme (voir la section « Nature, incidence et prise en charge des effets secondaires et rôle de l’ajustement/du retrait du traitement »). Le temps d’observation des effets bénéfiques dépend du patient et du dosage utilisé : des améliorations sont observées en 1 mois environ pour les symptômes positifs, mais les symptômes négatifs complexes prennent jusqu’à 6 mois et plus pour s’améliorer.

Tableau 2 Up-titration avec la cariprazine dans des contextes aigus et d’entretien

Utilisation de médicaments concomitants et durée du traitement par groupe de patients/cadre

Patients souffrant d’insomnie ou d’agitation

Une section transversale de répondants prescrirait une benzodiazépine pour traiter l’insomnie mais pour certains l’utilisation d’une benzodiazépine dépend du cadre et du risque d’addiction et d’autres effets secondaires, tels que l’activation paradoxale, la sédation, les chutes et les symptômes de sevrage si le médicament est interrompu trop rapidement (Fig. 2a). Les antidépresseurs, comme la mirtazapine ou la trazodone, ou les antipsychotiques sédatifs à faibles doses, peuvent être des alternatives à une benzodiazépine. De même, pour gérer l’agitation concomitante, les groupes ont été répartis comme suit : ajouter une benzodiazépine (qui a obtenu le score le plus élevé) ou un deuxième agent sédatif antipsychotique/antidépresseur, mais pas à des doses antipsychotiques, ou éviter d’utiliser deux antipsychotiques, c’est-à-dire arrêter la cariprazine et changer d’antipsychotique (Fig. 2b).

Réponse partielle aux symptômes positifs ou négatifs

Chez les patients présentant des réponses partielles aux symptômes positifs après un traitement par cariprazine pendant une période de 2 à 3 semaines, une option est d’augmenter la dose de cariprazine jusqu’au dosage le plus élevé. Si cela n’est pas suffisant, un autre antipsychotique est ajouté (Fig. 3a). De même, s’il y a une réponse partielle pour les symptômes négatifs, on peut augmenter la dose et/ou ajouter un antidépresseur et/ou ajouter/changer un autre antipsychotique (Fig. 3b). Le rôle des thérapies non pharmacologiques ne doit cependant pas être sous-estimé – s’il y a une réponse partielle pour les symptômes négatifs, alors le patient peut être motivé pour commencer des psychothérapies ou des interventions de réhabilitation telles que la réhabilitation cognitive et l’entraînement aux compétences sociales, qui peuvent alors avoir un effet synergique/additif.

Traitement combiné

Le panel a rapporté que la cariprazine en monothérapie est indiquée pour les patients atteints de troubles du spectre de la schizophrénie. Cependant, pour les réponses partielles et les patients présentant des comorbidités (trouble schizo-affectif, agitation, agressivité, toxicomanie), des associations peuvent être nécessaires (Fig. 4). Il est important de s’assurer qu’il n’y a pas d’interactions médicamenteuses afin d’éviter les effets secondaires tels que les étourdissements, la somnolence, la confusion et les difficultés de concentration. Il est également déconseillé d’utiliser la carbamazépine, ou un autre inducteur du CYP3A4, en association avec la cariprazine ; de plus, les cliniciens doivent évaluer très soigneusement l’ajout d’acide valproïque chez les femmes, en raison du risque tératogène. La cariprazine peut être administrée en association avec le lithium chez les patients présentant un risque de suicide.

Nature, incidence et gestion des effets secondaires et rôle de l’adaptation du traitement/du retrait

L’événement indésirable le plus fréquent et le plus gênant cliniquement avec la cariprazine est l’akathisie (Fig. 5). L’augmentation du poids corporel, les syndromes métaboliques et les modifications cardiovasculaires ne sont pas signalés comme étant particulièrement problématiques. Dans de nombreux cas, lorsque la cariprazine est interrompue, ce n’est pas en raison d’un manque d’efficacité mais d’effets indésirables qui dépendent du patient. Dans la plupart des cas, les effets indésirables sont gérés avec succès par des réductions de dose ou, dans le cas d’une akathisie aiguë, par une association à court terme avec une benzodiazépine ou un bêta-bloquant.

Recommandations pour individualiser le traitement par cariprazine des patients atteints de schizophrénie

En raison du profil pharmacodynamique spécifique, (agoniste partiel des récepteurs dopaminergiques D2/D3, avec une affinité décuplée pour le récepteur D3 avec un agonisme partiel pour le récepteur de la sérotonine 5HT1A, ainsi qu’un antagonisme aux récepteurs 5HT2B et 5HT2A et pour le récepteur de l’histamine H1), les membres du panel jugent que la cariprazine est un médicament présentant des avantages cliniques et pharmacologiques importants par rapport aux autres agents antipsychotiques . Le principal avantage réside dans son efficacité supérieure dans le traitement des symptômes négatifs de la schizophrénie, ce qui représente une avancée majeure pour les patients, les soignants et les professionnels de la santé. Le panel a noté les preuves de la capacité de la cariprazine à réduire les effets secondaires gênants qui amènent fréquemment les patients à arrêter certains des autres antipsychotiques, notamment les anti-cholinergiques (sécheresse de la bouche, constipation, rétention urinaire, exacerbation des effets dangereux du glaucome à angle fermé), anti-adrénergiques (hypotension orthostatique), antihistaminiques (sédation, prise de poids) et métaboliques (prise de poids, augmentation du cholestérol, augmentation des triglycérides) ainsi qu’un risque réduit d’arythmies .

Le panel a recommandé les patients présentant des symptômes négatifs – qui sont parmi les aspects les plus débilitants de la schizophrénie – comme groupe cible pour la cariprazine (Fig. 6) . L’importance de préparer un plan de traitement à long terme est parfois perdue de vue, en particulier lorsque des symptômes positifs aigus pertinents ont déclenché les décisions initiales de traitement. Si la stratégie antipsychotique initiale n’améliore pas de manière significative les symptômes négatifs, un changement de médicament peut être nécessaire une fois que les symptômes positifs sont traités. Dans de nombreuses situations, les professionnels de la santé se concentrent sur la phase aiguë de la schizophrénie (psychoses), parce qu’elle est la plus « urgente », mais la résolution des symptômes négatifs ou des effets secondaires est simplement reportée. En outre, la sédation est un problème majeur dans la prise en charge de la schizophrénie – elle peut être bien accueillie dans la phase aiguë, mais elle est préjudiciable à long terme car elle empêche les patients de fonctionner et de se concentrer sur l’avenir et, dans certains cas, elle entraîne la non-adhésion des patients. Les patients schizophrènes ayant des problèmes métaboliques meurent 15 ans plus tôt, entre autres, en raison de problèmes métaboliques, donc un médicament comme la cariprazine avec un faible niveau de problèmes métaboliques – il y a eu un rapport récent d’une inversion du syndrome métabolique avec la cariprazine – représente une avancée majeure dans la gestion de ce groupe de patients .

Lorsque la cariprazine est administrée d’emblée aux patients présentant un premier épisode psychotique (aigus/patients/en communauté) pour contrôler à la fois les symptômes positifs et négatifs, la nécessité d’un changement une fois les symptômes positifs contrôlés pourrait être plus faible (Fig. 6).

Un autre groupe de patients pour lequel le panel a considéré que la cariprazine pouvait faire une différence est celui des patients atteints de schizophrénie et de troubles concomitants de la toxicomanie. Une grande partie des patients que le panel voit souffrir de schizophrénie consomme également des drogues illicites et les choix de traitement qui peuvent faire la différence sont limités. Si un patient continue, par exemple, à fumer du cannabis, s’il n’adhère pas ou partiellement au traitement et s’il ne veut pas prendre une formulation dépôt, la longue demi-vie et l’action non sédative de la cariprazine en font le médicament de choix. Les états de manque font partie du cycle continu de la dépendance et certains agents peuvent prévenir les états de manque (drogues illicites/alcool) en bloquant les récepteurs (par exemple, les récepteurs NMDA, opioïdes et dopaminergiques) associés aux signaux qui déclenchent la rechute – la cariprazine est un agoniste partiel des récepteurs dopaminergiques D2/D3 et, à ce titre, elle pourrait jouer un rôle dans la réduction des états de manque chez les patients schizophrènes souffrant de troubles liés à la consommation de substances. Dans une étude animale, la cariprazine a surpassé l’aripiprazole en diminuant l’effet gratifiant de la cocaïne et en évitant les rechutes après une période de sevrage de la cocaïne et des signaux associés. Les patients présentant une agitation légère ou modérée peuvent bénéficier de la cariprazine, à condition qu’un second agent (tel que le lorazépam) soit ajouté. Le panel a considéré que la cariprazine n’est pas un premier choix pour les patients présentant une agitation sévère (Fig. 6).

Les combinaisons d’antipsychotiques sont couramment utilisées dans la schizophrénie réfractaire lorsqu’un seul agent ne soulage pas les symptômes de manière adéquate, mais les preuves des bénéfices de cette stratégie sont limitées. La cariprazine améliore le fonctionnement social et, à ce titre, elle pourrait avoir sa place comme traitement d’appoint (à faible dose) chez les patients résistants au traitement, y compris ceux sous clozapine ou sous antipsychotiques à action prolongée (AAP). A notre connaissance, aucun essai contrôlé randomisé testant l’association de la cariprazine et de la clozapine ou de la cariprazine et des LAI n’a été réalisé à ce jour. En effet, les résultats des méta-analyses des associations d’antipsychotiques indiquent que les données sont insuffisantes et que davantage d’études sont nécessaires. Cependant, un article récent de Guinart et Correl a évalué les preuves existantes et a conclu que « les preuves d’une efficacité supérieure à celle d’une monothérapie antipsychotique sont rares (à l’exception peut-être de la réduction des symptômes négatifs lors de l’association d’un agoniste D2 partiel et d’un antagoniste D2) ». Par conséquent, la combinaison clozapine-cariprazine ou LAI cariprazine est intéressante, en particulier pour les cas de patients souffrant de schizophrénie résistante au traitement qui ne répondent pas aux traitements plus soutenus .

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