The Glutamate Dehydrogenase Pathway and Its Roles in Cell and Tissue Biology in Health and Disease

La glutamate déshydrogénase (GDH) est une enzyme hexamérique qui catalyse la conversion réversible du glutamate en α-cétoglutarate et en ammoniac tout en réduisant le NAD(P)+ en NAD(P)H. On le retrouve dans tous les organismes vivants servant à la fois les réactions cataboliques et anaboliques. Dans les tissus des mammifères, la désamination oxydative du glutamate via la GDH génère de l’α-cétoglutarate, qui est métabolisé par le cycle de Krebs, conduisant à la synthèse d’ATP. En outre, la voie de la GDH est liée à divers processus cellulaires, notamment le métabolisme de l’ammoniac, l’équilibre acide-base, l’homéostasie redox (via la formation de fumarate), la biosynthèse des lipides (via la génération oxydative de citrate) et la production de lactate. Alors que la plupart des mammifères possèdent une seule protéine GDH1 (hGDH1 chez l’homme) qui est fortement exprimée dans le foie, l’homme et d’autres primates ont acquis, par duplication, une isoenzyme hGDH2 avec des propriétés fonctionnelles et un profil d’expression tissulaire distincts. La nouvelle hGDH2 a subi une adaptation rapide au cours de l’évolution, acquérant des propriétés uniques qui permettent d’améliorer la fonction enzymatique dans des conditions inhibitrices pour son ancêtre hGDH1. On pense que ces propriétés offrent un avantage biologique aux humains, l’évolution de la hGDH2 étant concomitante au développement du cerveau humain. La hGDH2 est co-exprimée avec la hGDH1 dans le cerveau, les reins, les testicules et les organes stéroïdogènes humains, mais pas dans le foie. Dans le cortex cérébral humain, hGDH1 et hGDH2 sont exprimées dans les astrocytes, les cellules responsables de l’élimination et du métabolisme du glutamate, le transmetteur, et de l’approvisionnement des neurones en glutamine et en lactate. Dans le testicule humain, la hGDH2 (mais pas la hGDH1) est densément exprimée dans les cellules de Sertoli, connues pour fournir aux spermatides du lactate et d’autres nutriments. Dans les cellules productrices de stéroïdes, on pense que la hGDH1/2 génère des équivalents réducteurs (NADPH) dans les mitochondries pour la biosynthèse des hormones stéroïdiennes. Enfin, une régulation à la hausse de l’expression de la hGDH1/2 se produit dans le cancer, permettant aux cellules néoplasiques d’utiliser la glutamine/glutamate pour leur croissance. En outre, la dérégulation de hGDH1/2 est impliquée dans la pathogenèse de plusieurs troubles humains.View Full-Text