Teflaro

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d’action

La ceftaroline est un médicament antibactérien de type céphalosporine .

Pharmacodynamique

Comme pour d’autres agents antimicrobiens de type bêta-lactame, il a été démontré que le temps pendant lequel la concentration plasmatique non liée de la ceftaroline dépasse la concentration minimale inhibitrice (CMI) de l’organisme infectant est le mieux corrélé à l’efficacité dans un modèle d’infection neutropénique de la cuisse de murin avec S. aureus et S. pneumoniae.

L’analyse de la relation exposition-réponse des essais de phase 2/3 sur l’ABSSSI soutient le schéma posologique recommandé de 600 mg de Teflaro toutes les 12 heures en perfusion IV sur 1 heure. Pour les essais CABP de phase 3, une relation exposition-réponse n’a pas pu être identifiée en raison de la gamme limitée d’expositions à la ceftaroline chez la majorité des patients.

Electrophysiologie cardiaque

Dans une étude QTc approfondie, randomisée, contrôlée positivement et contre placebo, 54 sujets sains ont reçu chacun une dose unique de Teflaro 1500 mg, de placebo et d’un contrôle positif par perfusion IV sur 1 heure. A la dose de 1500 mg de Teflaro, aucun effet significatif sur l’intervalle QTc n’a été détecté à la concentration plasmatique maximale ou à tout autre moment.

Pharmacocinétique

Les paramètres pharmacocinétiques moyens de la ceftaroline chez des adultes sains (n=6) ayant une fonction rénale normale après perfusion IV unique et multiple de 1 heure de 600 mg de ceftaroline fosamil administrée toutes les 12 heures sont résumés dans le tableau 8. Les paramètres pharmacocinétiques étaient similaires pour l’administration de doses uniques et multiples.

Tableau 8 : Paramètres pharmacocinétiques moyens(écart-type) de la CeftarolineI Vin Adultes sains

Paramètre	Dose unique de 600 mg administrée en perfusion de 1 heure .Heure (n=6)	Multiples doses de 600 mg administrées toutes les 12 heures en perfusion de 1 heure pendant 14 jours (n=6)
Cmax (mcg/mL)	19.0 (0,71)	21,3 (4,10)
Tmax (h)a	1,00 (0,92-1,25)	0,92 (0,92-1.08)
AUC (mcg- h/mL) b	56,8 (9,31)	56,3 (8,90)
T½(h)	1.60 (0,38)	2,66 (0,40)
CL (L/h)	9,58 (1,85)	9,60 (1.40)
a Rapporté en tant que médiane (fourchette) b AUC0-∞, pour l’administration d’une dose unique ; AUC0-tau, pour l’administration de doses multiples ; Cmax, concentration maximale observée ; T max, temps de Cmax ; AUC0-∞, aire sous la courbe concentration-temps du temps 0 à l’infini ; AUC0-tau, aire sous la courbe de concentration en temps sur l’intervalle posologique (0-12 heures) ; T ½, demi-vie d’élimination terminale ; CL, clairance plasmatique

La Cmax et l’AUC de la ceftaroline augmentent approximativement proportionnellement à la dose dans la gamme de doses uniques de 50 à 1000 mg. Aucune accumulation appréciable de ceftaroline n’est observée après des perfusions IV multiples de 600 mg administrés toutes les 12 heures pendant une période allant jusqu’à 14 jours chez des adultes sains ayant une fonction rénale normale.

L’exposition systémique (AUC), le T½ et la clairance de la ceftaroline étaient similaires après l’administration de 600 mg de ceftaroline fosamil dans un volume de 50 ml à des sujets sains toutes les 8 heures pendant 5 jours en perfusion de 5 minutes ou de 60 minutes, et le Tmax de la ceftaroline est survenu environ 5 minutes après la fin de la perfusion de ceftaroline fosamil pour les deux durées de perfusion. La Cmax moyenne (ET) de la ceftaroline était de 32,5 (4,82) mcg/ml pour la durée de perfusion de 5 minutes (n=11) et de 17,4 (3,87) mcg/ml pour la durée de perfusion de 60 minutes (n=12).

Distribution

La liaison moyenne de la ceftaroline aux protéines plasmatiques humaines est d’environ 20% et diminue légèrement avec l’augmentation des concentrations au-delà de 1-50 mcg/mL (14,5-28,0%). Le volume de distribution médian (intervalle) de la ceftaroline à l’état d’équilibre chez des hommes adultes sains (n=6) après l’administration d’une dose IV unique de 600 mg de fosamil de ceftaroline radiomarqué était de 20,3 L (18.3-21,6 L), similaire au volume du liquide extracellulaire.

Elimination

Métabolisme

La ceftaroline fosamil est le promédicament hydrosoluble de la ceftaroline bioactive. La ceftaroline fosamil est convertie en ceftaroline bioactive dans le plasma par une enzyme phosphatase et les concentrations du promédicament sont mesurables dans le plasma principalement pendant la perfusion IV. L’hydrolyse du cycle bêta-lactame de la ceftaroline se produit pour former le métabolite à cycle ouvert microbiologiquement inactif, la ceftaroline M-1. Le rapport moyen (SD) entre le plasma de ceftaroline M-1 et l’AUC0-∞ de la ceftaroline après une perfusion IV unique de 600 mg de ceftaroline fosamil chez des adultes sains (n=6) ayant une fonction rénale normale est de 28% (3,1%).

Lorsqu’elle a été incubée avec des microsomes hépatiques humains regroupés, la ceftaroline était stable sur le plan métabolique (< 12% de renouvellement métabolique), ce qui indique que la ceftaroline n’est pas un substrat pour les enzymes CYP450 hépatiques.

Excrétion

La ceftaroline et ses métabolites sont principalement éliminés par les reins. Après administration d’une dose IV unique de 600 mg de ceftaroline fosamil radiomarquée à des adultes masculins en bonne santé (n=6), environ 88% de la radioactivité a été récupérée dans les urines et 6% dans les fèces dans les 48 heures. Environ 64 % de la radioactivité récupérée dans l’urine a été excrétée sous forme de ceftaroline et environ 2 % sous forme de ceftaroline M-1. La clairance rénale moyenne (SD) de la ceftaroline était de 5,56 (0,20) L/h, ce qui suggère que la ceftaroline est principalement éliminée par filtration glomérulaire.

Populations spécifiques

Patients présentant une insuffisance rénale

Après administration d’une dose IV unique de 600 mg de Teflaro, la moyenne géométrique de l’ASC0-∞ de la ceftaroline chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère (ClCr > 50 à ≤ 80 ml/min, n=6) ou modérée (ClCr > 30 à ≤ 50 ml/min, n=6), l’insuffisance rénale était respectivement supérieure de 19 % et 52 % à celle des sujets sains ayant une fonction rénale normale (ClCr > 80 ml/min, n=6). Après administration d’une dose IV unique de 400 mg de Teflaro, la moyenne géométrique de l’ASC0-∞ de la ceftaroline chez les sujets atteints d’insuffisance rénale sévère (ClCr ≥ 15 à ≤30 ml/min, n=6) était 115 % plus élevée par rapport aux sujets sains ayant une fonction rénale normale (ClCr > 80 ml/min, n=6). Un ajustement de la posologie est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et sévère.

Une dose unique de 400 mg de Teflaro a été administrée à des sujets atteints d’IRT (n=6) soit 4 heures avant, soit 1 heure après une hémodialyse (HD). La moyenne géométrique de l’ASC0-∞ de la ceftaroline après la perfusion post-HD était 167 % plus élevée que chez les sujets sains ayant une fonction rénale normale (ClCr > 80 ml/min, n=6). La récupération moyenne de ceftaroline dans le dialysat après une séance d’HD de 4 heures était de 76,5 mg, soit 21,6 % de la dose administrée. Une adaptation de la posologie est recommandée chez les patients atteints d’IRT (définie par une ClCr < 15 ml/min), y compris les patients sous HD .

Patients présentant une insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de la ceftaroline chez les patients présentant une insuffisance hépatique n’a pas été établie. Comme la ceftaroline ne semble pas subir de métabolisme hépatique significatif, la clairance systémique de la ceftaroline ne devrait pas être significativement affectée par l’insuffisance hépatique.

Patients gériatriques

Après administration d’une dose IV unique de 600 mg de Teflaro à des sujets âgés en bonne santé (≥ 65 ans, n=16), la moyenne géométrique de l’ASC0-∞ de la ceftaroline était ~33% plus élevée par rapport aux sujets adultes jeunes en bonne santé (18-45 ans, n=16). La différence d’AUC0-∞ était principalement attribuable à des modifications de la fonction rénale liées à l’âge. L’ajustement de la posologie de Teflaro chez les patients âgés doit être basé sur la fonction rénale .

Patients pédiatriques

La pharmacocinétique de la ceftaroline a été évaluée chez des patients adolescents (âgés de 12 à 17 ans, n=7) ayant une fonction rénale normale après administration d’une dose IV unique de 8 mg/kg de Teflaro (ou 600 mg pour les sujets pesant > 75 kg). La clairance plasmatique moyenne et le volume de distribution en phase terminale de la ceftaroline chez les adolescents étaient similaires à ceux des adultes sains (n=6) ayant une fonction rénale normale dans une étude séparée, après administration d’une dose IV unique de 600 mg. Cependant, la Cmax et l’ASC0-∞ moyennes de la ceftaroline chez les sujets adolescents ayant reçu une dose unique de 8 mg/kg étaient inférieures de 10 % et 23 % à celles des sujets adultes sains ayant reçu une dose unique de 600 mg par voie IV. Les analyses pharmacocinétiques de population ont démontré que la pharmacocinétique de la ceftaroline chez les patients pédiatriques âgés de 2 mois à < 18 ans était similaire à celle des patients adultes après prise en compte du poids et des changements de maturation. Aucune différence cliniquement significative de l’ASC de la ceftaroline n’a été prédite chez les patients de 12 jours à 2 mois d’âge postnatal et avec ≥34 semaines d’âge gestationnel par rapport aux adultes et aux patients pédiatriques de 2 mois et plus lorsqu’ils reçoivent la dose recommandée approuvée pour chaque population de patients. .

Genre

Après administration d’une dose IV unique de 600 mg de Teflaro à des hommes (n=10) et des femmes (n=6) âgés en bonne santé et à des hommes (n=6) et des femmes (n=10) jeunes adultes en bonne santé, la Cmax et l’AUC0-∞ moyennes de la ceftaroline étaient similaires entre les hommes et les femmes, bien qu’il y ait une tendance à une Cmax (17 %) et une AUC0-∞ (615 %) plus élevées chez les sujets féminins. L’analyse pharmacocinétique de population n’a pas identifié de différences significatives dans l’ASC0-tau de la ceftaroline en fonction du sexe chez les patients de la phase 2/3 atteints d’ABSSSI ou de CABP. Aucun ajustement de la dose n’est recommandé en fonction du sexe.

Race

Une analyse pharmacocinétique de population a été réalisée pour évaluer l’impact de la race sur la pharmacocinétique de la ceftaroline en utilisant les données des essais de phase 2/3 chez l’adulte ABSSSI et CABP. Aucune différence significative dans l’ASC0-tau de la ceftaroline n’a été observée entre les groupes de race blanche (n=35), hispanique (n=34) et noire (n=17) pour les patients atteints d’ABSSSI. Les patients recrutés dans les essais CABP étaient majoritairement classés comme blancs (n=115) ; il y avait donc trop peu de patients d’autres races pour tirer des conclusions. Aucun ajustement posologique n’est recommandé en fonction de la race.

Etudes sur les interactions médicamenteuses

Aucune étude clinique sur les interactions médicamenteuses n’a été menée avec Teflaro. Il existe un potentiel minime d’interactions médicamenteuses entre Teflaro et les substrats, inhibiteurs ou inducteurs du CYP450, les médicaments connus pour subir une sécrétion rénale active et les médicaments susceptibles de modifier le flux sanguin rénal.

Les études in vitro sur des microsomes hépatiques humains indiquent que la ceftaroline n’inhibe pas les principales isoenzymes du cytochrome P450 CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 et CYP3A4. Des études in vitro sur des hépatocytes humains démontrent également que la ceftaroline et son métabolite inactif à cycle ouvert ne sont pas des inducteurs de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP3A4/5. Par conséquent, le téflaro ne devrait pas inhiber ou induire la clairance des médicaments qui sont métabolisés par ces voies métaboliques d’une manière cliniquement pertinente.

L’analyse pharmacocinétique de population n’a pas identifié de différences cliniquement pertinentes dans l’exposition à la ceftaroline (Cmax et AUC0-tau) chez les patients de la phase 2/3 atteints d’ABSSSI ou de CABP qui prenaient des médicaments concomitants qui sont des inhibiteurs, inducteurs ou substrats connus du système du cytochrome P450 ; des médicaments anioniques ou cationiques connus pour subir une sécrétion rénale active ; et des médicaments vasodilatateurs ou vasoconstricteurs qui peuvent modifier le flux sanguin rénal.

Microbiologie

Mécanisme d’action

La ceftaroline est un médicament antibactérien de type céphalosporine ayant une activité in vitro contre les bactéries à Gram positif et -négatif. L’action bactéricide de la ceftaroline est médiée par la liaison aux protéines essentielles de liaison à la pénicilline (PBP). La ceftaroline est bactéricide contre S. aureus en raison de son affinité pour la PBP2a et contre Streptococcus pneumoniae en raison de son affinité pour la PBP2x.

Résistance

La ceftaroline n’est pas active contre les bactéries à Gram négatif produisant des bêta-lactamases à spectre étendu (BLSE) des familles TEM, SHV ou CTX-M, des carbapénémases à sérine (comme la KPC), des métallobétalactamases de classe B ou de classe C (céphalosporinases AmpC). Bien qu’une résistance croisée puisse se produire, certains isolats résistants à d’autres céphalosporines peuvent être sensibles à la ceftaroline.

Interaction avec d’autres antimicrobiens

Des études in vitro n’ont pas démontré d’antagonisme entre la ceftaroline ou d’autres agents antibactériens couramment utilisés (par ex, vancomycine, linézolide, daptomycine, lévofloxacine, azithromycine, amikacine, aztréonam, tigécycline et méropénème).

Activité antimicrobienne

La ceftaroline s’est avérée active contre la plupart des bactéries suivantes, à la fois in vitro et dans des infections cliniques .

Infections cutanées

Bactéries Gram-positives

Staphylococcus aureus (y compris les isolats sensibles à la méthicilline et -.résistant à la méthicilline)
Streptococcus pyogenes
Streptococcus agalactiae

Bactéries à Gram négatif

Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Klebsiella oxytocaCommunauté-Pneumonie bactérienne acquise dans la communauté (CABP)

Bactéries à Gram positif

Streptococcus pneumonia
Staphylococcus aureus (isolats sensibles à la méthicilline uniquement)

Bactéries à Gram négatif

.négative

Haemophilus influenza
Klebsiella pneumonia
Klebsiella oxytoca
Escherichia coli

Les données in vitro suivantes sont disponibles, mais leur signification clinique est inconnue. Au moins 90 % des bactéries suivantes présentent une concentration minimale inhibitrice (CMI) in vitro inférieure ou égale au seuil de sensibilité de la ceftaroline contre des isolats de genre ou de groupe d’organismes similaires. Cependant, l’efficacité de la ceftaroline dans le traitement des infections cliniques dues à ces bactéries n’a pas été établie dans des essais cliniques adéquats et bien contrôlés.

Bactéries à Gram positif

Streptococcus dysgalactiae

Bactéries à Gram négatif

.négatif

Citrobacter koseri
Citrobacter freundii
Enterobacter cloacae
Enterobacter aerogenes
Moraxella catarrhalis
Morganella morganii
Proteus mirabilis
Haemophilus parainfluenzae

Méthodes d’essai de susceptibilité

Pour des informations spécifiques concernant les critères d’interprétation des tests de susceptibilité et les méthodes d’essai associées ainsi que les normes de contrôle de qualité reconnues par la FDA pour ce médicament, veuillez consulter : https://www.fda.gov/STIC

Etudes cliniques

Infections bactériennes aiguës de la peau et des structures cutanées(ABSSSI)

Patients adultes

Un total de 1396 adultes présentant une infection compliquée de la peau et des structures cutanées cliniquement documentée ont été recrutés dans deux essais identiques randomisés, multicentriques, multinationaux, en double aveugle et de non-infériorité (essais 1 et 2) comparant le Teflaro (600 mg administrés par voie IV en 1 heure toutes les 12 heures) à la vancomycine plus aztréonam (1 g de vancomycine administré par voie IV en 1 heure suivi de 1 g d’aztréonam administré par voie IV en 1 heure toutes les 12 heures). La durée du traitement était de 5 à 14 jours. Le passage à un traitement oral n’était pas autorisé. La population en intention de traiter modifiée (MITT) comprenait tous les patients qui ont reçu une quantité quelconque du médicament à l’étude selon leur groupe de traitement randomisé. La population cliniquement évaluable (CE) comprenait les patients de la population MITT qui ont démontré une adhésion suffisante au protocole.

Pour évaluer l’effet thérapeutique de la ceftaroline, une analyse a été menée chez 797 patients atteints d’ABSSSI (comme une cellulite profonde/extensive ou une infection de plaie ) pour lesquels l’effet thérapeutique des antibactériens peut être soutenu par des preuves historiques. Cette analyse a évalué les taux de répondeurs basés sur l’obtention à la fois de l’arrêt de la propagation des lésions et de l’absence de fièvre au jour 3 de l’étude dans le sous-groupe de patients suivant :

Patients présentant une taille de lésion ≥ 75 cm² et ayant l’un des types d’infection suivants :

• Abcès majeur avec ≥ 5 cm d’érythème environnant
• Infection de la plaie
• Cellulite profonde/extensive

Les résultats de cette analyse sont présentés dans le tableau 9.

Tableau 9 : Répondants cliniques au jour 3 de l’étude de deux essais de phase 3 ABSSSI chez les adultes

	Teflaro n/N (% )	Vancomycine/ Aztréonam n/N (% )	Différence de traitement (IC à 95 % bilatéral à 2unilatéral à 95%)
ABSSSITrial 1	148/200 (74.0)	135/209 (64,6)	9,4 (0,4, 18,2)
ABSSSITrial 2	148/200 (74,0)	128/188 (68,1)	5,9 (-3,1, 14.9)

Les analyses spécifiées par le protocole comprenaient les taux de guérison clinique au test de guérison (TOC) (visite 8 à 15 jours après la fin du traitement) dans les populations coprimaires CE et MITT (tableau 10) et les taux de guérison clinique au TOC par pathogène dans la population microbiologiquement évaluable (ME) (tableau 11). Cependant, les données historiques sont insuffisantes pour établir l’ampleur de l’effet médicamenteux des antibactériens par rapport au placebo à un moment donné de l’essai clinique. Par conséquent, les comparaisons de Teflaro à la vancomycine plus aztréonam basées sur les taux de réponse clinique au TOC ne peuvent pas être utilisées pour établir la non-infériorité.

Tableau 10 : Taux de guérison clinique au COT de deux essais de phase 3 ABSSSI chez l’adulte

	Teflaro n/N (% )	Vancomycine/ Aztréonam n/N (% )	Différence entre les traitements (IC à 95 % bilatéral 2unilatéral à 95%)
Essai 1
CE	288/316 (91.1)	280/300 (93,3)	-2,2 (-6,6, 2,1)
MITT	304/351 (86,6)	297/347 (85,6)	1,0 (-4,2, 6.2)
Essai 2
CE	271/294 (92.2)	269/292 (92.1)	0.1 (-4,4., 4,5)
MITT	291/342 (85,1)	289/338 (85,5)	-0,4 (-5,8, 5.0)

Tableau 11 : Taux de guérison clinique au TOC par pathogène à partir de deux essais intégrés de phase 3 ABSSSI chez les adultes

	Teflaro n/N (%)	Vancomycine/ Aztréonam n/N (% )
Gram positif :
MSSA (sensible à la méthicilline)	212/228 (93.0%)	225/238 (94,5%)
MRSA (résistant à la méticilline)	142/152 (93.4%)	115/122 (94,3%)
Streptococcus pyogenes	56/56 (100%)	56/58 (96.6%)
Streptococcus agalactiae	21/22 (95,5%)	18/18 (100%)
Gram négatif:
Escherichia coli	20/21 (95.2%)	19/21 (90,5%)
Klebsiella pneumoniae	17/18 (94.4%)	13/14 (92,9%)
Klebsiella oxytoca	10/12 (83.3%)	6/6 (100%)

Sur les 693 patients de la population MITT du bras Teflaro dans les deux essais ABSSSI, 20 patients présentaient une bactériémie à S. aureus de base (neuf SARM et onze MSSA). Treize de ces vingt patients (65%) étaient des répondeurs cliniques pour l’ABSSSI au jour 3 de l’étude et 18/20 (90%) ont été considérés comme des succès cliniques pour l’ABSSSI au TOC.

Patients pédiatriques

L’essai pédiatrique ABSSSI était un essai randomisé, en groupes parallèles, contrôlé actif chez des patients pédiatriques âgés de 2 mois à < 18 ans.

Au total, 163 enfants âgés de 2 mois à < 18 ans présentant des ABSSSI cliniquement documentés ont été recrutés dans un essai randomisé, multicentrique, multinational, à groupes parallèles, contrôlé actif, comparant Teflaro à la vancomycine ou à la céfazoline (chacune avec l’aztréonam en option). La durée du traitement était de 5 à 14 jours. Le passage à un traitement oral par céphalexine, clindamycine ou linézolide était autorisé après le troisième jour de l’étude. La population en intention de traiter modifiée (MITT) comprenait tous les patients ayant reçu une quantité quelconque de médicament à l’étude selon leur groupe de traitement randomisé.

L’objectif principal était d’évaluer la sécurité et la tolérance du Teflaro. L’étude n’avait pas la puissance nécessaire pour effectuer une analyse comparative inférentielle de l’efficacité, et aucun critère d’efficacité n’a été identifié comme primaire.

Pour évaluer l’effet du traitement par Teflaro, une analyse a été menée chez 159 patients atteints d’ABSSSI dans la population MITT. Cette analyse a évalué les taux de répondeurs en fonction de l’obtention de l’arrêt de la propagation des lésions et de l’absence de fièvre au jour 3 de l’étude.

La réponse clinique au jour 3 de l’étude était de 80,4% (86/107) pour le groupe ceftaroline et de 75,0% (39/52) pour le groupe comparateur, avec une différence de traitement de 5.Les taux de guérison clinique lors de la visite de contrôle (8 à 15 jours après la fin du traitement) de l’essai ABSSSI pédiatrique étaient de 94,4 % (101/107) pour Teflaro et de 86,5 % (45/52) pour le comparateur, avec une différence de traitement de 7,9 (IC 95 % : 1,2, 20,2). Les résultats indéterminés sont survenus à des taux de 5,6 % (6/107) pour le groupe ceftaroline et 11,5 % (6/52) pour le groupe comparateur, et les taux d’échec clinique étaient de 0 % (0/107) pour le groupe ceftaroline et 1,9 % (1/52) pour le groupe comparateur.

La sécurité et l’efficacité de Teflaro ont été évaluées dans une seule étude qui a recruté 11 patients pédiatriques avec un âge gestationnel de ≥34 semaines et un âge postnatal de 12 jours à moins de 2 mois avec des infections connues ou suspectées. La majorité des patients (8 sur 11) ont reçu 6 mg/kg de Teflaro toutes les 8 heures en perfusion intraveineuse (IV) sur 60 minutes.

Pneumonie bactérienne acquise dans la communauté (CABP)

Patients adultes

Un total de 1231 adultes avec un diagnostic de CABP ont été recrutés dans deux études randomisées, multicentriques, multinationales, double aveugle (essais 1 et 2) comparant le Teflaro (600 mg administrés par voie IV en 1 heure toutes les 12 heures) à la ceftriaxone (1 g de ceftriaxone administré par voie IV en 30 minutes toutes les 24 heures). Dans les deux groupes de traitement de l’essai CABP 1, deux doses de clarithromycine orale (500 mg toutes les 12 heures) ont été administrées comme traitement d’appoint à partir du premier jour de l’étude. Aucun traitement d’appoint à base de macrolides n’a été utilisé dans l’essai CABP 2. Les patients présentant un SARM connu ou suspecté ont été exclus des deux essais. Les patients présentant un ou plusieurs infiltrats pulmonaires nouveaux ou évolutifs à la radiographie pulmonaire et des signes et symptômes compatibles avec un CABP nécessitant une hospitalisation et une thérapie IV ont été inclus dans les essais. La durée du traitement était de 5 à 7 jours. Le passage à un traitement oral n’était pas autorisé. Parmi tous les sujets qui ont reçu une quantité quelconque du médicament à l’étude dans les deux essais CABP, les taux de mortalité à 30 jours, toutes causes confondues, étaient de 11/609 (1,8 %) pour le groupe Teflaro contre 12/610 (2,0 %) pour le groupe ceftriaxone, et la différence des taux de mortalité n’était pas statistiquement significative.

Pour évaluer l’effet thérapeutique de la ceftaroline, une analyse a été menée chez les patients CABP pour lesquels l’effet thérapeutique des antibactériens peut être soutenu par des preuves historiques. Le critère d’analyse exigeait que les sujets répondent aux critères de signes et de symptômes au jour 4 du traitement : un répondeur devait à la fois (a) être dans un état stable, sur la base de la température, de la fréquence cardiaque, de la fréquence respiratoire, de la pression artérielle, de la saturation en oxygène et de l’état mental ; (b) montrer une amélioration par rapport à la ligne de base sur au moins un symptôme de toux, de dyspnée, de douleur thoracique pleurétique ou de production d’expectorations, tout en ne s’aggravant sur aucun de ces quatre symptômes. L’analyse a utilisé une population en intention de traiter microbiologique (population mITT) contenant uniquement des sujets ayant un pathogène bactérien confirmé au départ. Les résultats de cette analyse sont présentés dans le tableau 12.

Tableau 12 : Taux de réponse au jour 4 de l’étude (72-96 heures) de deux essais de phase 3 du CABP chez l’adulte

	Teflaro n/N (% )	Ceftriaxone n/N (% )	Différence de traitement (IC à 95 % bilatéral 2unilatéral à 95%)
Essai 1 sur la PCCA	48/69 (69.6%)	42/72 (58.3%)	11.2 (-4.6,26.5)
Essai 2 sur le PCCA	58/84 (69,0%)	51/83 (61,4%)	7,6 (-6,8,21.8)

Les analyses spécifiées par le protocole comprenaient les taux de guérison clinique au TOC (8 à 15 jours après la fin du traitement) dans les populations coprimaires en intention de traiter modifiée (MITTE) et CE (tableau 13) et les taux de guérison clinique au TOC par pathogène dans la population microbiologiquement évaluable (ME) (tableau 14). Cependant, il n’existe pas suffisamment de données historiques pour établir l’ampleur de l’effet des médicaments antibactériens par rapport au placebo au moment du contrôle de guérison. Par conséquent, les comparaisons entre le Teflaro et la ceftriaxone basées sur les taux de réponse clinique au moment de l’évaluation au point de contrôle ne peuvent pas être utilisées pour établir la non-infériorité. Aucun des deux essais n’a établi que Teflaro était statistiquement supérieur à la ceftriaxone en termes de taux de réponse clinique. La population MITTE comprenait tous les patients qui ont reçu une quantité quelconque du médicament à l’étude selon leur groupe de traitement randomisé et qui se trouvaient dans la classe de risque III ou IV de PORT (Pneumonia Outcomes Research Team). La population CE comprenait les patients de la population MITTE qui ont démontré une adhésion suffisante au protocole.

Tableau 13 : Taux de guérison clinique au TOC de deux essais de phase 3 CABP chez l’adulte

	Teflaro n/N (% )	Ceftriaxone n/N (% )	Différence de traitement (IC de 95 % bilatéral à 2unilatéral de 95 %)
Essai 1 de la PCCA
CE	194/224 (86.6%)	183/234 (78,2%)	8,4 (1,4, 15,4)
MITTE	244/291 (83,8%)	233/300 (77.7%)	6,2 (-0,2, 12,6)
Essai 2 sur le PCCA
CE	191/232 (82,3%)	165/214 (77.1%)	5,2 (-2,2, 12,8)
MITTE	231/284 (81,3%)	203/269 (75,5%)	5,9 (-1.0, 12.8)

Tableau 14 : Taux de guérison clinique au COT par pathogène à partir de deux essais intégrés de phase 3 CABP chez les adultes

	Teflaro n/N (% )	Ceftriaxone n/N (% )
Gram positif :
Streptococcus pneumoniae	54/63 (85,7%)	41/59 (69.5%)
Staphylococcus aureus (isolats sensibles à la méthicilline uniquement)	18/25 (72,0%)	14/25 (56,0%)
Gram négatif :
Haemophilus influenzae	15/18 (83,3%)	17/20 (85,0%)
Klebsiella pneumoniae	12/12 (100%)	10/12 (83.3%)
Klebsiella oxytoca	5/6 (83,3%)	7/8 (87,5%)
Escherichia coli	10/12 (83,3%)	9/12 (75.0%)

Patients pédiatriques

L’essai pédiatrique CABP était un essai randomisé, en groupes parallèles, contrôlé actif chez des patients pédiatriques âgés de 2 mois à < 18 ans.

Un total de 161 enfants ayant reçu un diagnostic de CABP ont été recrutés dans un essai randomisé, multicentrique, multinational, contrôlé actif, comparant le Teflaro à la ceftriaxone. Les patients présentant un ou plusieurs infiltrats pulmonaires nouveaux ou évolutifs à la radiographie pulmonaire et des signes et symptômes compatibles avec un CABP, y compris des symptômes d’apparition ou d’aggravation aiguë de la toux, de la tachypnée, de la production d’expectorations, du grognement, de la douleur thoracique, de la cyanose ou de l’augmentation du travail respiratoire, nécessitant une hospitalisation et une thérapie IV, ont été inclus dans l’essai. La durée du traitement était de 5 à 14 jours. Un passage à un traitement oral par amoxicilline clavulanate a été autorisé le quatrième jour de l’étude.

L’objectif principal était d’évaluer la sécurité et la tolérance de Teflaro. L’étude n’avait pas la puissance nécessaire pour une analyse comparative inférentielle de l’efficacité, et aucun critère d’efficacité n’a été identifié comme primaire.

Pour évaluer l’effet du traitement par Teflaro, une analyse a été menée chez 143 patients atteints de PACC dans la population MITT. Cette analyse a évalué les taux de répondeurs au jour 4 de l’étude en fonction de l’obtention d’une amélioration d’au moins 2 des 7 symptômes (toux, dyspnée, douleur thoracique, production d’expectorations, frissons, sensation de chaleur/fièvre et intolérance à l’effort ou léthargie) et de l’aggravation d’aucun de ces symptômes.

La réponse clinique au jour 4 de l’étude était de 69.2 % (74/107) pour le Teflaro et 66,7 % (24/36) pour le comparateur, avec une différence de traitement de 2,5 % (IC 95 % de †» 13,9, 20,9).

Les taux de guérison clinique au test de guérison étaient de 87,9 % (94/107) pour le Teflaro et 88,9 % (32/36) pour le comparateur, avec une différence de traitement de -1,0 (IC 95 % de †» 11,5, 14,1).

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