RevueLa pharmacologie moléculaire de L-deprenyl

L-Deprenyl, l’inhibiteur sélectif de la monoamine oxydase de type B (MAO-B) a été largement accepté comme une forme utile de médicament thérapeutique d’appoint dans le traitement de la maladie de Parkinson. Cette revue résume la pharmacologie moléculaire du L-déprényl et les progrès réalisés dans la compréhension de son mode d’action possible dans la maladie de Parkinson. Le l-déprényl appartient à la classe des inhibiteurs irréversibles activés par une enzyme, également décrits comme des inhibiteurs « suicides », car le composé agit comme un substrat pour l’enzyme cible, dont l’action sur le composé entraîne une inhibition irréversible. Le l-déprényl forme tout d’abord un complexe non covalent avec la MAO dans une première étape réversible. L’interaction ultérieure du l-déprényle avec la MAO entraîne une réduction du flavine-adénine-dinucléotide (FAD) lié à l’enzyme, et une oxydation concomitante de l’inhibiteur. Cet inhibiteur oxydé réagit ensuite avec le FAD en position N-5 de manière covalente. La sélectivité observée in vitro du L-déprényl pour la MAO-B peut s’expliquer par des différences d’affinités des deux sous-types de MAO pour l’interaction réversible avec le L-déprényl, des différences dans les vitesses de réaction au sein des complexes non covalents pour former l’adduit inhibé de manière irréversible, ou une combinaison de ces deux facteurs. Cependant, si l’on veut maintenir une inhibition sélective in vivo, il est essentiel d’établir un schéma posologique correct, car tous les inhibiteurs sélectifs de la MAO décrits jusqu’à présent manquent de sélectivité à des doses élevées. Chez les animaux de laboratoire, le L-deprenyl protège contre les effets néfastes de plusieurs neurotoxines, notamment les agents dopaminergiques 1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine (MPTP) et 6-hydroxydopamine (6-OHDA) et la neurotoxine noradrénergique N-(2-chloroéthyl)-N-éthyl-2-bromobenzylamine (DSP-4). Outre l’inhibition de la MAO-B, qui explique avant tout la prévention de l’action neurotoxique du MPTP en empêchant son métabolisme. Le L-deprenyl semble présenter d’autres mécanismes d’action qui sont indépendants de son action sur la MAO-B.