Rôle du fructose 2,6-bisphosphate dans le contrôle de la glycolyse. Stimulation de la synthèse du glycogène par le lactate dans le cœur isolé de rat au travail

Le fructose 2,6-bisphosphate (Fru-2,6-P2) est le plus puissant stimulateur de la 6-phosphofructo-1-kinase (PFK-1), une enzyme clé de la glycolyse. Nous avons étudié si ce régulateur est impliqué dans les changements de la glycolyse qui peuvent être induits expérimentalement dans le cœur isolé de rat. Le flux glycolytique a été évalué par le taux de détritiation du – et du glucose, par la production de lactate et par les changements du contenu en glycogène. Une augmentation de 20 à 40 % de la teneur en Fru-2,6-P2 a été observée lorsque la glycolyse a été stimulée en augmentant soit la charge de travail (en augmentant à la fois la précharge et la postcharge), soit la concentration de glucose (de 2 à 11 mM), soit en ajoutant 7 microM d’insuline. L’anoxie a diminué le travail externe développé par le cœur, a stimulé la glycolyse en activant la glycogénolyse, mais n’a pas augmenté le Fru-2,6-P2. L’augmentation de la teneur en Fru-2,6-P2 observée après l’administration d’insuline, une charge de travail élevée ou une charge en glucose pourrait être liée à une stimulation du transport du glucose, et/ou à une activation de la 6-phosphofructo-2-kinase (PFK-2), l’enzyme responsable de la synthèse du Fru-2,6-P2. L’addition au perfusat de 0,5 à 10 mM de lactate, qui est un substrat préféré du cœur, avec du pyruvate dans un rapport 10:1, a induit une inhibition dose-dépendante du flux glycolytique à travers la PFK-1, avec une inhibition maximale de 75% à 5 mM de lactate. L’accumulation d’hexose 6-phosphates sans modification des concentrations de fructose 1,6-bisphosphate et de triose-phosphates a confirmé que l’inhibition de la glycolyse s’exerçait principalement sur la PFK-1. Cette inhibition résulte d’un doublement de la concentration de citrate, un inhibiteur, et d’une diminution de 75 % du Fru-2,6-P2. Malgré l’inhibition de la glycolyse, la phosphorylation du glucose était à peine affectée par le lactate, ce qui suggère un changement dans le métabolisme du glucose. En effet, le lactate a induit une augmentation dose-dépendante du contenu en glycogène, qui a doublé à 5 mM de lactate, atteignant le niveau obtenu après l’ajout de 7 microM d’insuline. L’augmentation de la synthèse du glycogène s’explique par l’accumulation d’UDP glucose, le substrat, et de glucose 6-phosphate, un stimulateur de la glycogène synthase. Nous concluons que, pendant l’aérobiose, le Fru-2,6-P2 peut être considéré comme un signal glycolytique qui est activé par la disponibilité du glucose, la charge de travail et l’insuline, et qui est désactivé par la disponibilité de substrats oxydatifs alternatifs tels que le lactate. Ce dernier contrôle également le métabolisme du glucose en détournant le glucose de la glycolyse vers la synthèse du glycogène.