Premier os métatarsien

Formation osseuse hétérotopique/calcification ectopique

Les troubles de l’ossification hétérotopique sont ceux dans lesquels l’os se développe en dehors du squelette et dans les tissus mous (tableau 18-13C).53 La dérégulation des processus de différenciation et de maturation permet aux cellules précurseurs de se développer en ostéoblastes qui produisent ensuite un os endochondral ou membranaire normal mais dans des sites anormaux, extrasquelettiques. La formation sporadique d’os hétérotopique se produit dans les sites de blessures et de brûlures graves, après des lésions de la moelle épinière et dans les zones d’escarres. La fibrodysplasie ossifiante progressive (FOP, MIM 135100) est un trouble invalidant de la formation osseuse ectopique qui peut se développer spontanément ou sur des sites de lésions et qui entraîne une ankylose de toutes les articulations principales limitant gravement la mobilité53,487. Elle se caractérise par une ossification ectopique progressive des muscles squelettiques et du tissu conjonctif (fascia, tendons, ligaments) entraînant l’immobilité et la fusion de la mandibule, du cou, de la colonne vertébrale, des hanches et d’autres articulations, ainsi que le développement d’un « second squelette » qui enveloppe et emprisonne le corps. Le trouble peut être présent à la naissance et se manifeste souvent avant l’âge de 5 ans. La FOP est également associée à des anomalies congénitales des gros orteils (hallux valgus, malformation du premier métatarsien, monophalangisme), à des traits faciaux caractéristiques (visage long et étroit, petite mandibule, oreilles basses), à la surdité, à la calvitie et à un léger retard de développement488. Au microscope, on observe une ostéogenèse endochondrale normale mais ectopique qui survient après une phase inflammatoire préalable qui se développe soit en l’absence de traumatisme, soit à la suite d’une blessure mineure telle qu’une immunisation ; l’évolution pathologique passe par les phases d’infiltration monocytaire, de dégénérescence des fibres musculaires, de prolifération fibreuse, d’angiogenèse, de chondrogenèse et d’ostéogenèse.53 Bien qu’elle soit généralement sporadique car les sujets atteints se reproduisent rarement, la FOP peut être transmise comme un trait autosomique dominant. Cette maladie est principalement due à une mutation hautement spécifique (c.617G > A transition menant à Arg206His) dans l’ACVR1 (codant pour le récepteur de l’activine A, type-1) ; une autre mutation de l’ACVR1 décrite chez les patients atteints de FOP classique est c.744G > C transversion conduisant à Arg258Ser.53,489 Les activines sont des membres de la superfamille TGFβ qui comprend les protéines morphogénétiques osseuses (BMP) ainsi que les inhibines et le facteur inhibiteur du canal mullérien. ACVR1 code pour un récepteur de BMP de type I qui est exprimé dans les chondrocytes et les ostéoblastes53. La mutation Arg206His de l’ACVR1 se situe à la jonction des domaines cytoplasmiques d’activation glycine-sérine et tyrosine kinase du récepteur et donne lieu à un produit récepteur BMP de type I constitutivement actif qui signale par les voies de transduction SMAD et protéine kinase activée par des agents mitogènes pour diriger la tige mésenchymateuse pluripotente vers la voie chondrogène conduisant à la formation (ectopique) d’os nouveau endochondral. Les BMPs seules sont capables de stimuler une ostéogenèse endochondrale complète dans les sites ectopiques.490 Des patients présentant des variantes cliniques de la FOP et des mutations de l’ACVR1 autres que Arg206His et Arg258Ser ont été décrits ; ils ont été classés comme ceux présentant une FOP plus des anomalies du cerveau, de l’œil ou de la moelle osseuse, ou ceux présentant des variantes de la FOP, soit sans anomalies des gros orteils, soit avec une ostéogenèse hétérotopique moins grave ; les patients présentant des mutations dans le codon 328 présentent une gravité variable, allant de la FOP classique à la FOP tardive ; les patients présentant une mutation Arg201Ile dans ACVR1 présentent une ossification extrasquelettique à l’âge adulte et des orteils normaux.53,491 La prise en charge de ces patients est principalement symptomatique et palliative dans la mesure du possible, bien que l’immunosuppression puisse diminuer l’intensité de l’ossification extrasquelettique53,492.

L’hétéroplasie osseuse progressive (POH, MIM 166350) est caractérisée par de multiples foyers (tronc, extrémités ou doigts) de formation osseuse intramembraneuse dermique associée au tissu adipeux (ostéome cutis) débutant dans la petite enfance en l’absence de toute blessure locale ou d’insulte inflammatoire.53 Les lésions peuvent être asymptomatiques ou douloureuses. Avec le temps, l’ossification hétérotopique progresse dans le muscle squelettique et le tissu conjonctif profond et peut être incorporée à l’os squelettique. La POH est transmise comme un trait autosomique dominant et se produit aussi bien chez les garçons que chez les filles ; elle est due à des mutations inactivatrices de l’allèle GNAS généralement héritées du père.493,494 La transmission paternelle d’un GNAS muté est associée à un important retard de croissance intra-utérin et à des manifestations cliniques plus sévères de la POH que lorsque la mutation du GNAS est transmise par la mère.494 Des mutations identiques du GNAS peuvent se manifester cliniquement sous forme de POH, de pseudo-hypoparathyroïdie (PHP) ou de pseudo-hypoparathyroïdie (PPHP) chez différents membres d’une même famille (par exemple, 1 bp del, 725C) ; tous ces troubles sont associés à une ossification sous-cutanée (dermique) (comme nous l’avons vu précédemment). Cependant, les patients atteints de POH ne présentent pas les caractéristiques physiques de l’ostéodystrophie héréditaire d’Albright et ne sont pas non plus hormono-résistants. Seul un traitement symptomatique des patients atteints d’HPO est actuellement disponible.

La calcification/ossification extra-squelettique peut se produire sporadiquement dans un certain nombre d’états hypercalcémiques, hyperphosphatémiques ou dystrophiques (insuffisance rénale, hypo- et hyperparathyroïdie, sarcoïdose, après la lyse cellulaire induite par la chimiothérapie du cancer, nécrose de la graisse sous-cutanée, dermatomyosite, athérosclérose) ainsi que dans des maladies spécifiques (par ex, pseudo-hypoparathyroïdie de type IA, syndrome de McCune-Albright).495 La calcinose tumorale familiale est un trouble caractérisé par le dépôt de cristaux de phosphate de calcium basique dans les tissus mous, les espaces périarticulaires et parfois les os. Des formes hyperphosphatémiques et normophosphatémiques de calcinose tumorale familiale ont été décrites. La calcinose tumorale familiale hyperphosphatémique se présente dans l’enfance avec des douleurs osseuses récurrentes, des dépôts cutanés, périarticulaires et vasculaires importants et étendus de phosphate de calcium ; chez certains patients, les calcifications ectopiques peuvent être confinées aux paupières ; elle se caractérise radiographiquement par une hyperostose corticale, une réaction périostée et des dépôts minéraux autour des grandes articulations, en particulier les hanches et les épaules496,497. Les études de laboratoire révèlent une hyperphosphatémie marquée et une hypophosphaturie relative dues à une augmentation de la réabsorption du phosphate par les tubules rénaux et à des taux sériques de calcitriol normaux ou élevés, car, malgré l’hyperphosphatémie, la sécrétion de PTH n’augmente pas et la synthèse du calcitriol et l’absorption intestinale du calcium persistent. Le trouble est dû à une perte fonctionnelle de l’action du FGF23 et, par conséquent, à une réabsorption tubulaire rénale du phosphate sans entrave. La physiopathologie de ce trouble est donc l’image miroir de celle associée aux formes liées au chromosome X et autosomiques dominantes de rachitisme hypophosphatémique et d’ostéomalacie induite par des tumeurs, dans lesquelles il y a une production et une activité exagérées du FGF23 entraînant une hyperphosphaturie et, par conséquent, une hypophosphatémie, un rachitisme et une ostéomalacie. La calcinose tumorale familiale hyperphosphatémique est génétiquement hétérogène. Des mutations inactivatrices homozygotes (Ser71Gly ; Met96Thr, Ser129Phe) dans le FGF23 ont été identifiées chez des patients atteints de cette maladie ; en l’absence de FGF23, la résorption tubulaire rénale du phosphate filtré n’est pas contrée496. Plus fréquemment détectées chez les patients atteints de calcinose tumorale familiale hyperphosphatémique, on trouve des microdélétions bialéliques avec perte de fonction, des sites d’épissage et des mutations faux sens ou non sens (Arg162Stop, Thr272Lys, Cys574Gly, Gln592Stop) dans GALNT3 (UDP-N-acétyl-alpha-D-galactosamine : polypeptide N-acétylgalactosaminyltransférase 3).499 Le produit de GALNT3 est une glycosyltransférase qui initie la O-glycosylation dans laquelle la N-acétylgalactosamine est le premier sucre de la chaîne latérale, une étape qui est essentielle pour la sécrétion de FGF23 intact et fonctionnel. L’absence de O-glycosylation du FGF23 au niveau de Thr178 dans l’appareil de Golgi permet son clivage intracellulaire rapide entre Arg179 et Ser180 en fragments amino et carboxyle terminaux biologiquement inactifs.500 Les concentrations sériques de FGF23 intact sont faibles ou non détectables, tandis que les taux de FGF23 carboxyle terminal sont élevés chez les patients atteints de calcinose tumorale familiale due à l’une ou l’autre mutation génétique. Le traitement par un chélateur de phosphate oral et l’acétazolamide, un inhibiteur de l’anhydrase carbonique, a entraîné une hyperphosphaturie et une réabsorption des calcifications ectopiques sans modification des concentrations sériques de phosphate ou de calcium.501 Le syndrome d’hyperostose et d’hyperphosphatémie (MIM 610233) est une variante clinique de la calcinose tumorale familiale et est également dû à des mutations du FGF23 ou du GALNT3 ; les symptômes et les signes peuvent précéder le développement du phénotype plus typique de la calcinose tumorale familiale499,500. La calcinose tumorale familiale hyperphosphatémique a également été attribuée à une mutation homozygote de perte de fonction (His193Arg) dans KL codant pour α-klotho, un cofacteur nécessaire à l’interaction du FGF23 avec son récepteur dans le tubule rénal502. La calcinose tumorale familiale normophosphatémique est une forme de calcification dystrophique, les lésions inflammatoires précédant toujours la calcification ectopique, qui est due à des mutations inactivatrices (Arg344Stop, Lys1495Glu) dans SAMD9 (codant pour la protéine 9 contenant un domaine de motif alpha stérile), une protéine de 1589 acides aminés qui régule la division cellulaire, la motilité et la longévité503. La génération de SAMD9 est sensible au facteur de nécrose tumorale-alpha (TNFα) et à l’interféron-gamma (IFNγ) et régule l’expression d’EGR1 (MIM 128990), un facteur de transcription qui contrôle l’expression du TGFB1 et est impliqué dans la migration cellulaire, l’inflammation et la calcification des tissus504

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