L'hématocrite élevé comme facteur de risque de thrombose veineuse. Cause ou spectateur innocent ? | Grain of sound

Dans la presse profane, il est fréquemment affirmé que les voyages aériens de longue durée provoquent des thromboses veineuses par déshydratation dans l’avion, entraînant une hyperviscosité du sang, qui favorise à son tour la thrombose. Le conseil commun donné pour prévenir la thrombose après un voyage en avion est donc de « boire beaucoup de liquide » (http://www.britishairways.com/travel/healthmed-cond/public/en_gb#DVT). Ce concept de sang épais, s’écoulant lentement, est apparemment intuitivement attrayant comme cause de thrombose. Il correspondrait également à la triade classique de Virchow, qui a postulé que la thrombose est due à l’apparition d’une stase, à des perturbations de la composition du sang ou à des lésions de la paroi du vaisseau.1 Une viscosité élevée pourrait être considérée à la fois comme une perturbation de la composition du sang et comme une cause de stase. Néanmoins, le sang visqueux, mis en évidence par des valeurs d’hématocrite élevées, a été peu étudié en tant que facteur de risque de thrombose veineuse dans la population générale. L’étude de Braekkan et de ses collègues, publiée dans ce numéro du Journal, est donc une contribution bienvenue à la littérature scientifique.2 Les résultats de l’étude de Tromsø (une vaste enquête sur la santé menée à Tromsø, en Norvège) montrent un rapport de risque de 1,25 par augmentation de 5 % de l’hématocrite.2 Dans une analyse par catégorie, un hématocrite situé dans le 20e percentile supérieur est associé à un risque de thrombose veineuse 1,5 fois plus élevé. Cependant, la question importante à laquelle cette étude ne répond pas est de savoir si la relation est causale ou si elle peut être expliquée par la présence d’autres maladies qui provoquent à la fois un hématocrite élevé et une thrombose veineuse.

La thrombose veineuse, comme son nom l’indique, est causée par la coagulation intravasculaire dans les veines, ce qui entraîne des thrombi souvent importants et une obstruction veineuse. Les thrombi peuvent se détacher du site primaire et se déplacer vers les poumons, entraînant une embolie pulmonaire. Environ 10 % des embolies pulmonaires sont immédiatement mortelles, et 5 % supplémentaires provoquent la mort plus tard, malgré le diagnostic et le traitement. Au moins 10% des patients présentant une thrombose veineuse symptomatique développent un syndrome post-thrombotique sévère dans les 5 ans.3 L’incidence annuelle de la thrombose veineuse est d’environ 2 cas pour 1000 individus4,5 et présente une forte dépendance à l’âge.6 Deux tiers des cas de thrombose veineuse sont des thromboses veineuses profondes de la jambe et un tiers consiste en une embolie pulmonaire avec ou sans thrombose veineuse profonde symptomatique.7,8

La thrombose veineuse a des causes multiples associées à des facteurs de risque à la fois génétiques et environnementaux. Les facteurs de risque génétiques de thrombose veineuse les plus courants sont la mutation du facteur V de Leiden9 et la mutation G20210A de la prothrombine10, toutes deux présentes dans plusieurs pour cent de la population caucasienne. Les facteurs de risque environnementaux bien connus sont l’âge, l’utilisation de contraceptifs oraux, la grossesse, une intervention chirurgicale récente, un traumatisme majeur, l’immobilisation et les maladies malignes.11

L’hématocrite, exprimé en % (proportion de globules rouges par rapport au volume sanguin total), peut être calculé à partir de la concentration de globules rouges et du volume corpusculaire moyen. L’augmentation du taux d’hématocrite est due soit à une augmentation du nombre de globules rouges (érythrocytose), soit à une déshydratation. L’érythrocytose peut être causée par des maladies affectant la moelle osseuse (érythrocytose primaire, telle que la polyglobulie vera) ou par des maladies ou un environnement affectant la saturation en oxygène (érythrocytose secondaire). Dans cette dernière situation, la moelle osseuse produit davantage de globules rouges pour contrebalancer la diminution de la saturation en oxygène. Chez les sujets sains, l’hypoxie hypobare présente en haute altitude entraîne une augmentation de l’hématocrite. Chez les sujets vivant dans ces conditions, la moelle osseuse compense la diminution de la saturation en oxygène en augmentant la production de globules rouges (par l’intermédiaire de l’érythropoïétine).12 Les sportifs profitent de ce phénomène en s’entraînant en haute altitude afin de bénéficier d’un plus grand potentiel de transport de l’oxygène dans le sang lorsqu’ils reviennent dans des circonstances normoxiques, normobares.

Au niveau de la mer, l’érythrocytose qui n’est pas due à un problème intrinsèque de la moelle osseuse (érythrocytose secondaire) est, dans la plupart des cas, acquise (les causes congénitales sont rares et ne seront pas abordées ici). L’érythrocytose acquise peut être causée par l’utilisation d’érythropoïétine exogène ou par la production pathologique d’érythropoïétine par certaines tumeurs (par exemple, carcinome/adénomes parathyroïdiens, carcinome hépatocellulaire, cancer des cellules rénales, phéochromocytome), mais elle est généralement le résultat de conditions qui entraînent une hypoxie. Les exemples évidents sont le tabagisme et les maladies pulmonaires, mais les cardiopathies congénitales avec shunts cardiopulmonaires droite-gauche entraînent également une production accrue d’érythropoïétine.13

Un risque accru de thrombose veineuse et artérielle en relation avec l’érythrocytose primaire a été bien décrit. Cependant, les mécanismes sont complexes et font l’objet de débats14 et une relation directe entre le taux d’hématocrite et le risque de thrombose veineuse n’est pas clairement présente dans ces conditions. Une ancienne étude de 1978 a trouvé une corrélation frappante entre le niveau d’hématocrite et la thrombose chez les patients atteints de polycythémie vraie,15 mais cette corrélation n’a pas été confirmée dans une étude récente dans laquelle une telle relation n’a pas pu être démontrée.16

En ce qui concerne l’association de la thrombose veineuse avec l’hématocrite dans la population générale, les données sont rares et non concluantes. Vaya et al. ont réalisé une étude cas-témoins chez 109 patients présentant une première thrombose veineuse profonde, sans thrombophilie, et 121 témoins sains. Ils ont rapporté que le pourcentage de cas avec un hématocrite supérieur à 45% était plus élevé chez les cas que chez les témoins, c’est-à-dire 43% contre 27%. L’association était atténuée lorsque plusieurs autres facteurs étaient inclus dans un modèle multivarié17. Dans une autre étude basée sur la population (l’étude LITE, une étude de cohorte chez des sujets âgés de plus de 45 ans), aucune relation entre des niveaux élevés d’hématocrite et le risque de thrombose veineuse n’a été démontrée, mais les auteurs ont utilisé un seuil relativement bas pour l’hématocrite (43,5 %).18

Les points forts de la nouvelle étude de Braekkan et de ses collègues sont qu’elle est importante, prospective et réalisée dans une population générale avec un taux de réponse élevé, un long suivi et des événements thrombotiques veineux bien validés.2 Nous pouvons donc supposer que le lien trouvé entre un hématocrite élevé et le risque de thrombose veineuse est réel, mais encore une fois, la question importante est de décider si la relation est causale ou expliquée par d’autres maladies.

Diverses études sur une association causale ont été réalisées chez des patients atteints de polycythémie vraie, mais comme plusieurs mécanismes complexes jouent un rôle dans cette maladie, ces études ne doivent pas être utilisées comme modèle pour extrapoler la relation entre un hématocrite élevé et la thrombose veineuse dans la population générale. Par ailleurs, il n’existe que quelques études expérimentales qui ont examiné un effet direct de la masse des globules rouges sur les mécanismes thrombotiques. L’hypothèse selon laquelle l’activation plaquettaire joue un rôle a été testée dans deux études in vitro par le même groupe de chercheurs ; les deux études suggèrent que les globules rouges amplifient la réactivité plaquettaire.19,20 Une relation directe entre les niveaux d’hématocrite et la génération de thrombine n’a été décrite qu’in vitro, dans une petite étude expérimentale portant sur des échantillons de sang provenant de cinq participants. L’hématocrite a été artificiellement augmenté dans ces échantillons par centrifugation. On peut se demander si ces taux d’hématocrite artificiellement augmentés reflètent le mécanisme compliqué de l’augmentation des taux d’hématocrite in vivo21.

Les autres arguments en faveur d’une relation causale directe sont plus circonstanciels ou hypothétiques : un faible taux d’hématocrite est associé à un risque de saignement, qui est corrigé par une transfusion22 ; l’augmentation de la viscosité du sang peut entraîner une exposition accrue des plaquettes et des facteurs de coagulation à l’endothélium et, par conséquent, une interaction et une activation accrues.

Une autre explication de la relation entre l’augmentation des niveaux d’hématocrite et le risque de thrombose veineuse serait la présence de conditions ou de facteurs qui augmentent parallèlement, mais indépendamment, à la fois les niveaux d’hématocrite et le risque de thrombose veineuse, comme le tabagisme, les maladies pulmonaires ou les maladies cardiaques. Si l’on considère que 37% des cas de thrombose veineuse dans l’étude de Braekkan et de ses collègues étaient des fumeurs au moment de la thrombose, et que 22% présentaient une condition médicale, on peut s’attendre à ce que ces facteurs aient influencé les résultats. Pour déterminer l’effet des niveaux d’hématocrite indépendamment de ces facteurs, les données doivent être ajustées pour ces facteurs de confusion. Les auteurs ont abordé cette question de manière appropriée dans leur discussion, mais ils n’ont pas pu surmonter le problème puisque les données sur les conditions médicales du groupe de référence faisaient défaut. En ce qui concerne le tabagisme, les auteurs n’ont probablement pas été en mesure d’éliminer complètement l’effet de confusion, puisque le tabagisme a été classé de manière assez approximative. Ainsi, malheureusement, cette étude n’exclut pas la possibilité que la relation qui a été trouvée entre des niveaux élevés d’hématocrite et la thrombose veineuse puisse être expliquée par la présence d’autres conditions. Cette question devrait donc faire l’objet d’études à l’avenir.

Si la relation s’avère vraie dans les recherches ultérieures, d’autres questions et défis se posent. Pourquoi l’association est-elle plus prononcée chez les hommes que chez les femmes¿ Quelles sont les conséquences cliniques¿ Devons-nous dépister un taux d’hématocrite élevé chez tous les patients atteints de thrombose veineuse, ou devons-nous être conscients d’un risque accru de thrombose veineuse chez tous les sujets chez qui nous trouvons un taux d’hématocrite élevé¿ Et si nous le faisons, quelles sont les possibilités de traitement ou de prévention¿ Un taux d’hématocrite élevé interagit-il avec d’autres facteurs de risque de thrombose veineuse et, Pourrait-il expliquer une partie du lien entre la thrombose artérielle et la thrombose veineuse, comme le suggèrent les auteurs ?

En conclusion, Brækkan et ses collègues ont réalisé une étude intéressante et à grande échelle sur la relation entre un taux élevé d’hématocrite et le risque de thrombose veineuse. Ils ont démontré de manière convaincante une relation dose-réponse entre le niveau d’hématocrite et le risque de thrombose veineuse. Cependant, des questions subsistent quant à l’interprétation causale et aux conséquences cliniques de leurs résultats.