Elotuzumab : Le premier anticorps monoclonal pour le traitement du myélome multiple | Grain of sound

ÉTUDES CLINIQUES

Études de phase I

Une étude de phase I précoce à escalade de dose chez des patients atteints de MM avancé a évalué l’elotuzumab à six niveaux de dose, allant de 0,5 mg/kg à 20 mg/kg. Dans le protocole initial, l’administration de prémédications pour prévenir les réactions liées à la perfusion était facultative. Après l’observation d’événements liés à la perfusion, l’étude a été modifiée pour exiger l’administration de prémédications avant l’administration du médicament. Les résultats n’ont montré aucune réponse objective, démontrant une activité décevante lorsque l’elotuzumab était administré en monothérapie (Zonder et al., 2012).

Des résultats plus prometteurs ont été observés dans une étude de phase I dans le MM récidivant et réfractaire, où l’elotuzumab à 5, 10 ou 20 mg/kg par voie intraveineuse (IV) a été utilisé en association avec la dexaméthasone et le lénalidomide (Revlimid). Le schéma d’association a permis d’obtenir un taux de réponse objective de 82 % des patients traités (Lonial et al., 2012).

Études de phase II

Une étude de phase II évaluant la sécurité et l’efficacité de l’elotuzumab chez des patients atteints de MM en rechute confirmée a comparé un schéma d’administration de 10 mg/kg à un schéma d’administration de 20 mg/kg, tous deux en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone. Des prémédications pour prévenir les réactions liées à la perfusion ont été nécessaires dans cette étude sur la base des observations de la phase I.

Le taux de réponse objective dans le groupe 10-mg/kg était de 92%, tandis que le groupe 20-mg/kg avait un taux de réponse de 76%. Les effets indésirables liés au traitement les plus fréquemment observés étaient la diarrhée, la constipation, les spasmes musculaires, les douleurs dorsales, les nausées, la fatigue et les infections des voies respiratoires supérieures, les événements de grade 3/4 les plus fréquents étant la lymphopénie et la neutropénie (Richardson et al, 2015).

Essais de phase III

Deux essais cliniques de phase III, ELOQUENT-1 et ELOQUENT-2, évaluent l’efficacité et la sécurité de l’elotuzumab en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone par rapport au lénalidomide et à la dexaméthasone seuls. L’étude ELOQUENT-2 est terminée et les résultats de l’étude ont été publiés, tandis que l’étude ELOQUENT-1 n’a pas encore achevé sa phase d’accumulation. Fin 2015, l’elotuzumab a été approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) américaine pour une utilisation en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone pour le traitement des patients atteints de MM ayant reçu un à trois traitements antérieurs, sur la base des résultats de l’étude ELOQUENT-2.

ELOQUENT-1 : Il s’agit d’une étude ouverte sur le lénalidomide et la dexaméthasone avec ou sans elotuzumab chez des patients atteints de MM précédemment non traités. Les participants sont nouvellement diagnostiqués et ne doivent pas avoir reçu de traitement antimyélomateux systémique antérieur, avoir une maladie mesurable et ne pas être candidats à un traitement à haute dose plus une greffe de cellules souches. Le principal critère d’évaluation est la survie sans progression (SSP), définie comme le temps écoulé entre la randomisation et la date de la première progression tumorale ou du décès. Cette étude est en cours mais ne recrute plus de participants. La date finale estimée de collecte des données pour le résultat primaire est avril 2018 (ClinicalTrials.gov, 2016).

ELOQUENT-2 : Les résultats de cet essai ont été récemment publiés (Lonial et al., 2015). Il s’agissait d’un essai ouvert, randomisé et multicentrique portant sur 646 patients atteints de MM qui avaient reçu un à trois traitements antérieurs et dont la progression de la maladie était documentée. Les critères d’évaluation primaires comprenaient la SSP et le taux de réponse global.

Les patients ont été répartis au hasard pour recevoir soit l’elotuzumab à 10 mg/kg avec le lénalidomide et la dexaméthasone (n = 321), soit le lénalidomide et la dexaméthasone seuls (n = 325). La randomisation a été stratifiée en fonction du taux de macroglobuline initial, du nombre de traitements antérieurs et des médicaments immunomodulateurs précédents (Lonial et al., 2015). Les caractéristiques de base étaient équilibrées entre les deux groupes. Un maximum de 10 % des participants ayant déjà reçu du lénalidomide pouvait s’inscrire à l’étude.

À 1 an, le taux de SSP dans le groupe elotuzumab était de 68 % contre 57 % dans le groupe témoin. A 2 ans, les taux de SSP étaient de 41% et 27%, respectivement. La SSP médiane dans le groupe elotuzumab était de 19,4 mois (intervalle de confiance à 95 %, 16,6-22,2 mois) contre 14,9 mois (IC à 95 %, 12,1-17,2 mois) dans le groupe témoin, avec un hazard ratio de 0,70 (IC à 95 %, 0,57-0,85, p < .001). Le bénéfice de l’ajout de l’elotuzumab a été observé dans la plupart des sous-groupes, y compris chez les patients présentant une résistance au traitement précédent, chez ceux qui avaient déjà été traités par des immunomodulateurs, notamment le bortézomib (Velcade), ou chez les patients présentant un profil cytogénétique à haut risque, notamment del(17p). Le taux de réponse global était de 79 % dans le groupe elotuzumab contre 66 % dans le groupe témoin (p < ,001 ; Lonial et al., 2015).

Ces résultats montrent que l’ajout de l’elotuzumab au lénalidomide et à la dexaméthasone a permis une amélioration statistiquement significative de la survie sans maladie et des résultats du traitement. Les investigateurs de l’étude ont rapporté que cette combinaison de traitement a entraîné une réduction relative de 30 % du risque de progression de la maladie ou de décès (Lonial et al., 2015). Sur la base des résultats rapportés de cette étude, l’elotuzumab a reçu l’approbation de la FDA en novembre 2015. L’analyse finale de l’étude ELOQUENT-2 sera terminée en mars 2018 (ClinicalTrials.gov, 2016).

Recherche en cours et études futures

Une étude de phase I/II est en cours pour évaluer l’ajout de l’élotuzumab au lénalidomide, au bortézomib et à la dexaméthasone chez les patients atteints de MM à haut risque non traités précédemment. Comme décrit précédemment, ELOQUENT-1 est également un essai en cours, dont les résultats sont attendus. Il existe également plusieurs études qui recrutent des patients atteints de MM en rechute ou nouvellement diagnostiqués pour diverses combinaisons d’elotuzumab, de lénalidomide, de dexaméthasone et de bortezomib (Markham, 2016). Les recherches futures impliquent d’évaluer l’elotuzumb en association avec d’autres agents à la fois dans les maladies récidivantes et réfractaires ainsi que dans les MM nouvellement diagnostiqués.