Pathways in the Diagnosis and Management of Diabetic Polyneuropathy

Des recherches bibliographiques ont été effectuées du début de 2010 à juin 2014 pour identifier les preuves publiées sur la DSPN et sa gestion. Une recherche dans PubMed a été effectuée en utilisant les termes « (diabétique OU diabète) ET (neuropathie OU douleur) », tandis que les congrès de l’Association européenne pour l’étude du diabète, de l’American Diabetes Association et de la Fédération internationale du diabète ont été recherchés en utilisant « neuropathie », « douleur », « PDN » et « DSPN ». Tous les titres des résumés ont été évalués pour les articles pertinents.

Types de neuropathie

Il existe des formes typiques et atypiques de DSPN . Le comité de consensus de Toronto sur la neuropathie diabétique a défini la NSPD typique comme une « polyneuropathie sensorimotrice chronique, symétrique et dépendante de la longueur » . La DSPN atypique a une évolution monophasique ou fluctuante et peut présenter des symptômes asymétriques ou proximaux, ainsi qu’une atteinte motrice. La DSPN douloureuse aiguë a été caractérisée comme un sous-type supplémentaire qui se manifeste principalement par des douleurs, en particulier des sensations aiguës, lancinantes et de chocs électriques dans les extrémités distales, avec parfois des exacerbations nocturnes. Une telle neuropathie douloureuse à petites fibres, avec des signes neurologiques objectifs minimes, peut se produire dans le prédiabète. D’autres formes atypiques de neuropathie qui se produisent dans le diabète comprennent des neuropathies focales et multifocales, telles que les mononeuropathies, les neuropathies crâniennes, les plexopathies, les radiculopathies, les mononeurites multiples, les amyotrophies, les neuropathies à prédominance de petites fibres et les neuropathies autonomes. La neuropathie démyélinisante inflammatoire chronique est également plus fréquente chez les patients diabétiques que chez les non-diabétiques .

Symptômes et caractéristiques cliniques

Les symptômes les plus courants de la DSPN dépendent de la longueur, affectant généralement les pieds en premier et progressant de manière proximale. Les symptômes sont principalement sensoriels et peuvent être classés comme « positifs » (picotements, brûlures et autres sensations anormales) ou « négatifs » (perte sensorielle, faiblesse, engourdissement et démarche instable). La DSPN douloureuse est souvent décrite comme une sensation de brûlure ou d’électricité et tend à se produire plus souvent la nuit. Les symptômes moteurs sont moins fréquents mais peuvent survenir plus tard dans l’évolution de la maladie. Les réflexes distaux du tendon profond sont généralement réduits ou absents.

Les complications les plus graves de la DSPN comprennent les ulcères du pied, les anomalies du pied de Charcot, les blessures et, finalement, l’amputation du membre inférieur, en particulier lorsque la maladie vasculaire périphérique concomitante provoque une ischémie du pied. La dégradation de la fonction sensorielle, qui entraîne un déséquilibre et une instabilité de la démarche avec une perte de proprioception, augmente le risque de chute. La diminution de la sensibilité des extrémités distales rend les petites blessures et les ulcères courants, et plus de 2 % des patients diabétiques développent de nouveaux ulcères du pied chaque année . Le risque à vie pour un patient diabétique de développer une lésion du pied, notamment un ulcère ou une gangrène, est estimé à environ 15 % à 25 % . La nature chronique de la DSPN peut entraîner une anxiété, une dépression, un comportement de catastrophisme, une incapacité à accepter la douleur chronique et des troubles du sommeil .

Facteurs de risque de la DSPN

Le facteur de risque le plus important pour le développement de la DSPN dans le diabète de type 1 est un mauvais contrôle glycémique. Dans l’étude Diabetes Control and Complications Trial, le traitement intensif a réduit le développement de la neuropathie clinique de 64 % par rapport au contrôle glycémique standard sur 5 ans . Dans l’étude de suivi Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications, les avantages de l’insulinothérapie intensive ont persisté pendant 14 ans, malgré un contrôle glycémique similaire entre les groupes après la fin de l’étude . L’étude EURODIAB IDDM Complications Study a trouvé des corrélations supplémentaires entre la neuropathie et la durée du diabète de type 1, la qualité du contrôle métabolique, l’âge, la taille, le tabagisme, le cholestérol à lipoprotéines de haute densité, la rétinopathie diabétique proliférative et les maladies cardiovasculaires.

Les facteurs de risque de la NSPD dans le diabète de type 2 sont similaires aux risques de maladies vasculaires, tels que le tabagisme, l’obésité, l’hyperlipidémie, l’âge et le tour de taille. Beaucoup de ces facteurs de risque sont modifiables, ce qui souligne l’importance de l’auto-motivation du patient et l’influence potentielle des conseils du médecin dans la détermination de la progression de la maladie. Chez les patients prédiabétiques, l’augmentation de la glycémie à jeun et l’intolérance au glucose sont associées à un risque élevé de DSPN clinique, comparable à celui des patients diabétiques, ce qui souligne la nécessité d’une intervention thérapeutique précoce. Chez les patients atteints de neuropathie associée à une intolérance au glucose, une ré-innervation cutanée partielle est possible grâce à l’amélioration du régime alimentaire et de l’exercice physique après un conseil . L’étude United Kingdom Prospective Diabetes Study a trouvé un risque réduit de neuropathie avec un traitement intensif par rapport au contrôle glycémique standard . Ce risque réduit doit être mis en balance avec le risque potentiel d’un contrôle glycémique trop agressif, qui peut être associé à une DSPN douloureuse aiguë et à un risque cardiovasculaire accru et à une mort subite liée à un dysfonctionnement autonome .

Pathophysiologie

La pathophysiologie de la DSPN n’est pas entièrement comprise et est probablement multifactorielle. La biopsie nerveuse des patients atteints de neuropathie douloureuse indique qu’il y a une dégénérescence des fibres myélinisées et non myélinisées . Des dérèglements métaboliques ont été mis en cause, tels que le stress oxydatif et nitrosatif, l’accumulation de produits finaux de glycation, l’altération de l’homéostasie calcique, le dysfonctionnement mitochondrial et l’activité accrue de la voie des polyols. L’altération de la signalisation de l’insuline peut endommager directement les ganglions de la racine dorsale et jouer un rôle dans la pathogenèse. Les mécanismes impliqués dans le syndrome métabolique peuvent contribuer à un cycle auto-entretenu de stress oxydatif et nitrosatif, de signaux inflammatoires et de perturbation de la fonction cellulaire normale. Les lésions périphériques peuvent également avoir des effets centraux, notamment par la sensibilisation centrale des neurones nociceptifs .

Diagnostic

Le diagnostic de la DSPN est principalement clinique et implique une anamnèse et un examen physique approfondis, avec un accent sur les tests cardiovasculaires et neurologiques, et une évaluation détaillée des pieds . Un diagnostic précoce de la DSPN est impératif pour prévenir des dommages irréversibles ; cependant, 50 % des patients peuvent être asymptomatiques. Un monofilament Semmes-Weinstein de 1 g est utile pour détecter les changements de sensibilité, et un monofilament de 10 g est utile pour prédire le risque d’ulcère. Une légère diminution de la durée d’une sensation de stimulus vibratoire, évaluée avec un diapason de 128 Hz, est un indicateur précoce de neuropathie. Une évaluation plus quantitative des vibrations est disponible en utilisant le diapason de Rydel-Seifer. L’hallux, par opposition à la tête du cinquième métatarsien, est un indicateur plus sensible de la neuropathie chez les patients diabétiques. Un examen minutieux du pied doit inclure une vérification des pouls périphériques, pour évaluer la présence d’une maladie vasculaire périphérique, et une vérification visuelle des ulcères. Comme la neuropathie périphérique diabétique douloureuse (NDPD) est généralement symétrique, les patients présentant des symptômes ou des signes asymétriques doivent être soigneusement évalués pour d’autres étiologies de leur symptomatologie .

Les études de conduction nerveuse (NCS) font souvent partie de l’évaluation de la NDPD, en particulier dans les cas atypiques avec un piégeage nerveux superposé ou une neuropathie démyélinisante inflammatoire et chez les patients présentant des signes neurologiques objectifs minimes ou inexistants. Si les SNC sont utiles pour diagnostiquer les patients atteints de neuropathie à grosses fibres, leur utilité est limitée pour diagnostiquer la neuropathie à petites fibres. La fonction des petites fibres peut être évaluée par une biopsie cutanée et la quantification de la densité des fibres nerveuses intra-épidermiques, en particulier lorsque les résultats des SNC sont normaux. La biopsie cutanée est une procédure peu invasive. Une diminution de la densité des fibres nerveuses intra-épidermiques indique une neuropathie à petites fibres. D’autres examens d’imagerie, comme la tomodensitométrie ou l’imagerie par résonance magnétique, ne sont généralement pas nécessaires, sauf en cas de suspicion clinique de piégeage nerveux ou de pathologie discale.

La DSPN étant un diagnostic d’exclusion, d’autres étiologies de polyneuropathie doivent également être évaluées : consommation d’alcool, taux de vitamine B12, vascularite, électrophorèse des protéines sériques et immunofixation, infections (par exemple, maladie de Lyme, VIH), cancer et syndromes paranéoplasiques associés . Par exemple, les patients présentant une carence en vitamine B12 ont une fonction nerveuse périphérique sensorielle et motrice altérée. Notamment, les patients peuvent présenter des conséquences fonctionnelles d’une carence en vitamine B12 même avec des taux dans la fourchette « basse normale », et devraient recevoir une supplémentation en méthylcobalamine. La metformine peut contribuer à la carence en vitamine .

Le groupe de consensus de Toronto sur la neuropathie diabétique a défini des directives de diagnostic spécifiques qui estiment la gravité de la DSPN en fonction du NCS et de divers signes et symptômes . De plus, des questionnaires sont fréquemment utilisés pour identifier et quantifier la neuropathie, notamment le Michigan Neuropathy Screening Instrument , le McGill Pain Questionnaire , le Neuropathic Pain Questionnaire , le Brief Pain Inventory , le Neuropathic Pain Symptom Inventory , le Norfolk Quality of Life Questionnaire-Diabetic Neuropathy Questionnaire , et le Neuropathy and Foot Ulcer-specific Quality of Life Instrument . Les outils de dépistage normalisés fournissent un bon dossier clinique pour le suivi post-traitement, sont simples à utiliser et sont facilement administrés par un assistant médecin, une infirmière praticienne, ou auto-complétés par le patient avant la visite au cabinet .

Traitement

L’accent de la gestion de la NSPD est la modification de la maladie et le soulagement des symptômes ; aucun traitement ne prévient ou n’inverse complètement la progression de la maladie. Les greffes de pancréas, le régime alimentaire, l’exercice physique et le topiramate se sont tous avérés capables d’induire la régénération des petites fibres. Le contrôle rationnel de la glycémie est la principale approche pour gérer les symptômes et prévenir d’autres dommages, notamment les chutes et les ulcères du pied. La plupart des essais cliniques ont étudié les thérapies visant à soulager la douleur symptomatique. Bien que diverses approches thérapeutiques soient recommandées par les sociétés diabétiques et nationales, cette revue se concentre sur les agents pharmacologiques pour le traitement symptomatique. La duloxétine, la prégabaline et le tapentadol sont des médicaments approuvés par la Food and Drug Administration (FDA) pour la DSPN, bien que de nombreux autres agents aient été étudiés et soient fréquemment utilisés. Pour obtenir un résultat thérapeutique optimal, il est important d’identifier et de traiter toute condition comorbide. Certains traitements peuvent améliorer la douleur et le sommeil par des voies directes et indirectes. De nombreux traitements pour la DSPN nécessitent une adaptation minutieuse de la dose toutes les 2 à 4 semaines en fonction de l’efficacité et de la sécurité. Les combinaisons peuvent également être utiles, bien que la prise en compte des interactions médicamenteuses potentielles soit importante, et que la combinaison des agents de première ligne ne soit pas soutenue par des preuves d’essais .

Diverses organisations, sociétés professionnelles et groupes d’experts ont produit des lignes directrices pour le traitement de la douleur neuropathique, y compris la DSPN, comme le Toronto Consensus Panel on Diabetic Neuropathy , le Neuropathic Pain Special Interest Group (NeuPSIG) , le European Federation of Neurological Societies Task Force , le National Institute for Health and Care Excellence (NICE) , l’American Association of Neurology (AAN) en collaboration avec l’American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine et l’American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation , le groupe de travail sur le pied diabétique de la Société francophone de diabétologie et l’American Association of Clinical Endocrinologists . Plusieurs d’entre eux ont été comparés dans une étude de Spallone ; les directives recommandent généralement de considérer les antidépresseurs tricycliques (TCA), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine/noradrénaline (SNRI) et les ligands alpha-2-delta comme agents de première intention. De nombreuses directives recommandent également la duloxétine comme option de première ligne.

Antidépresseurs tricycliques

Les ATC sont des agents couramment utilisés pour la DSPN et leur effet analgésique est susceptible d’être médié par une voie différente de leur effet antidépresseur. Les effets secondaires anticholinergiques et cardiaques constituent la principale limite à leur utilisation. L’imipramine et la désipramine ont moins d’effets secondaires que l’amitriptyline. La ligne directrice de NeuPSIG recommande les TCA comme agents de première ligne, bien qu’ils incitent à la prudence lorsqu’ils sont utilisés chez des patients présentant une cardiopathie ischémique ou des anomalies de la conduction ventriculaire, suggérant un électrocardiogramme de dépistage chez les patients âgés de ≥ 40 ans et limitant les doses à < 100 mg/jour . La ligne directrice du NICE se concentre sur les recommandations pharmacologiques dans le cadre non spécialisé et inclut également l’amitriptyline parmi leur liste d’agents de première ligne . Les caractéristiques cliniques de ces TCA sont résumées dans le tableau 1.

Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine/noradrénaline

SNRIs, tels que la duloxétine et la venlafaxine, régulent les voies inhibitrices descendantes de la douleur en inhibant la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline. Dans plusieurs essais cliniques, la duloxétine s’est avérée efficace jusqu’à un an. Les effets indésirables les plus courants de la duloxétine sont les nausées, alors que pour la venlafaxine, il s’agit de troubles gastro-intestinaux. La ligne directrice de NeuPSIG recommande les IRSN comme agents de première ligne. Ils suggèrent la prudence chez les patients souffrant de maladies cardiaques et conseillent un programme de réduction progressive à l’arrêt du médicament pour prévenir le sevrage. La ligne directrice du NICE recommande la duloxétine comme option de première ligne ; toutefois, la venlafaxine n’est pas recommandée. La ligne directrice de l’AAN conclut que les données existantes sont insuffisantes pour recommander l’amitriptyline, la venlafaxine ou la duloxétine les unes par rapport aux autres. Les caractéristiques cliniques de ces IRSN sont résumées dans le tableau 2.

Anticonvulsivants

Les anticonvulsivants ont une longue histoire dans le traitement de la douleur neuropathique. Cependant, les études sont rares et les résultats sont incohérents. La carbamazépine, l’oxcarbazépine et la lamotrigine bloquent les canaux sodiques et réduisent l’excitabilité neuronale dans le système nerveux périphérique et central. La carbamazépine a été l’un des premiers antiépileptiques étudiés et a permis de réduire la douleur dans plusieurs petites études. Les effets secondaires les plus fréquents sont les étourdissements, l’ataxie, la sédation, l’hyponatrémie, la vision trouble et la confusion chez les personnes âgées.

Certaines études sur la lamotrigine font état d’un soulagement significatif de la NDPP , tandis que d’autres n’ont pas réussi à montrer un bénéfice significatif, que ce soit en monothérapie ou comme traitement d’appoint . L’effet secondaire le plus préoccupant, bien que peu fréquent, de la lamotrigine est le syndrome de Stevens-Johnson, tandis que les effets secondaires plus courants comprennent la sédation, les étourdissements et l’ataxie.

Les lignes directrices de l’AAN concluent que le valproate de sodium devrait être envisagé pour le traitement de la neuropathie diabétique périphérique, alors que la lamotrigine, l’oxcarbazépine et le lacosamide ne devraient probablement pas être envisagés . Ils concluent également qu’il n’y a pas suffisamment de preuves pour soutenir ou réfuter l’utilisation du topiramate. Cependant, certaines preuves suggèrent que le topiramate peut induire une régénération des fibres nerveuses intra-épidermiques de la peau et améliorer la fonction neurovasculaire .

La prégabaline et la gabapentine sont actives au niveau de la sous-unité alpha-2-delta des canaux calciques ; elles diminuent l’afflux de calcium, diminuant ainsi la sensibilisation centrale . Comme ils sont éliminés par le rein et non par le foie, le risque d’interactions médicamenteuses est minimisé. Les deux médicaments nécessitent des calendriers de titration, et les effets secondaires comprennent la somnolence, les étourdissements, la prise de poids, les maux de tête, la sécheresse de la bouche et l’œdème périphérique. La prégabaline est le seul médicament qui a reçu une recommandation de niveau A dans les lignes directrices de l’AAN ; la gabapentine a reçu une recommandation de niveau B. La prégabaline et la gabapentine sont également recommandées comme traitement initial de la douleur neuropathique dans les lignes directrices du NICE. Les améliorations de la fonction et de la qualité de vie des patients en réponse au traitement par la prégabaline sont corrélées à l’ampleur du soulagement de la douleur. Cependant, plutôt que d’être médiées uniquement par le soulagement de la douleur, ces améliorations peuvent également résulter d’un effet combiné sur la douleur et les troubles du sommeil et d’un effet direct sur la fonction du patient. Les caractéristiques cliniques de ces anticonvulsivants sont résumées dans le tableau 3.

Opioïdes

L’utilisation chronique d’opioïdes peut entraîner une tolérance, une dépendance, une constipation et des maux de tête de rebond. Le tramadol a une faible affinité pour les récepteurs μ et est un faible inhibiteur de la recapture de la noradrénaline et de la sérotonine, et soulage modérément les douleurs associées à la DSPN . Son profil d’effets secondaires comprend la constipation, la sédation et les nausées. Le tramadol présente un potentiel d’abus plus faible que de nombreux opioïdes, bien qu’il puisse également abaisser le seuil de convulsions. Le tapentadol, un agent approuvé par la FDA pour la DSPN douloureuse, combine un double mécanisme d’action dans une seule formulation en associant un agoniste opioïde et un antagoniste de la noradrénaline, ce qui fournit une analgésie efficace chez les patients atteints de DSPN .

Les lignes directrices de NeuPSIG suggèrent que les opioïdes devraient être réservés aux patients qui ne répondent pas aux médicaments de première ligne, bien qu’ils soient recommandés pour la douleur neuropathique aiguë, la douleur neuropathique due au cancer, les exacerbations épisodiques de la douleur neuropathique sévère, et si nécessaire lors de la titration d’un des agents de première ligne . Les lignes directrices de l’AAN suggèrent que le sulfate de morphine, le tramadol et l’oxycodone à libération contrôlée sont probablement efficaces pour atténuer la douleur de la DSPN . Un comprimé buccal effervescent de fentanyl à action ultra-rapide permet de soulager rapidement les percées de douleur chez les patients diabétiques et d’autres formes de douleur neuropathique .

Plusieurs études indiquent que la thérapie combinée rationnelle améliore l’efficacité par rapport à la monothérapie sans augmenter significativement les effets indésirables . Par exemple, la gabapentine plus le sulfate de morphine à action prolongée semble être supérieure à l’un ou l’autre des médicaments seuls. L’oxycodone à libération prolongée semble renforcer les effets analgésiques de la gabapentine, bien que l’oxycodone à faible dose ne semble pas améliorer l’analgésie avec la prégabaline. Le tramadol associé à l’acétaminophène semble procurer un soulagement de la douleur comparable à celui de la gabapentine seule. Les caractéristiques cliniques de ces opioïdes sont résumées dans le tableau 4.

Cannabinoïdes

Le cannabis fumé procure un soulagement de la douleur dans la neuropathie associée au VIH . Cependant, le spray oromucosal de cannabis (Sativex®) n’était pas efficace dans une petite étude de patients atteints de polyneuropathie douloureuse . Les effets secondaires comprennent les maux de tête, les étourdissements, la somnolence, la sécheresse de la bouche, la constipation et la diarrhée. Les obstacles réglementaires et juridiques compliquent encore l’utilisation des cannabinoïdes dans le traitement des douleurs neuropathiques. Les caractéristiques cliniques du cannabis sont résumées dans le tableau 5.

Acide thioctique

L’acide alpha-lipoïque antioxydant (acide thioctique) prévient la progression des déficiences neuropathiques et améliore les symptômes sensoriels neuropathiques, y compris la douleur . Bien que tous les essais ne soient pas concluants et que certains soient de mauvaise qualité méthodologique, les méta-analyses démontrent que le traitement par acide alpha-lipoïque intraveineux est associé à un soulagement significatif de la douleur à court terme et à des améliorations de la conduction nerveuse .