Maurice Burg, M.D.

Le Dr Burg est un physiologiste rénal qui a apporté des contributions séminales et significatives au domaine dans deux domaines majeurs. Premièrement, il a inventé une méthode pour disséquer des tubules rénaux viables et les perfuser in vitro, en mesurant le transport de substances entre la lumière du tubule et le côté péritubulaire. Grâce à cette méthode, lui et d’autres ont déterminé ce qui est transporté par chacun des nombreux segments du néphron, comment il est transporté et comment le transport est régulé. Ces informations ont été fondamentales pour notre compréhension actuelle du fonctionnement du rein dans la santé et la maladie. Deuxièmement, son laboratoire étudie actuellement les mécanismes par lesquels les cellules rénales se protègent des concentrations interstitielles médullaires rénales très élevées de sel et d’urée qui alimentent la concentration de l’urine.

Le groupe du Dr Burg a identifié plusieurs osmolytes organiques protecteurs (sorbitol, glycine bétaïne, glycérophosphocholine (GPC) et myo-inositol) que les cellules rénales accumulent pendant l’antidiurèse et a élucidé les mécanismes par lesquels ils sont accumulés. Par exemple, un taux élevé de NaCl augmente la synthèse du sorbitol et de la GPC en augmentant les niveaux d’aldose réductase et de neuropathy target esterase (NTE, une phospholipase B), respectivement ; un taux élevé de NaCl augmente également le transport de glycine bétaïne et de myo-inositol dans les cellules en augmentant l’abondance de leurs transporteurs. Le groupe du Dr Burg a également identifié des éléments de réponse osmotique (ORE) dans les gènes de l’aldose réductase et du NTE, ainsi que dans les gènes des transporteurs d’osmolytes. Ils étudient actuellement le rôle du facteur de transcription NFAT5 dans ce processus. Le sel élevé augmente la phosphorylation de NFAT5, ce qui stimule sa localisation dans le noyau, sa liaison aux ORE et son activité transactivatrice. Le laboratoire du Dr Burg a identifié les acides aminés de NFAT5 qui sont phosphorylés, ainsi que les protéines kinases, phosphatases et autres protéines impliquées. Dans la foulée, son groupe élucide la régulation osmotique de NFAT5 à un niveau systémique, en explorant comment toutes les enzymes de phosphorylation et les facteurs de régulation interagissent. Récemment, le groupe du Dr Burg a découvert un mécanisme supplémentaire qui contribue à l’augmentation de la GPC induite par les sels élevés et l’urée, à savoir l’inhibition de la phosphodiestérase GDPD5 ; ils emploient actuellement des outils protéomiques pour identifier les modifications post-traductionnelles impliquées et les enzymes responsables.

Le laboratoire a également étudié les dommages qui se produisent dans les cellules rénales lorsque le NaCl et l’urée sont élevés. Si le NaCl ou l’urée deviennent trop élevés, les cellules meurent par apoptose ; à des niveaux plus faibles, cependant, ces agents augmentent encore les espèces réactives de l’oxygène (ROS), endommagent l’ADN et entravent la réparation de l’ADN. Il est intéressant de noter que l’augmentation des ROS et l’activité de la protéine de réponse aux dommages de l’ADN, ATM, contribuent à l’activation de NFAT5 induite par le NaCl. Les dommages à l’ADN induits par le NaCl sont un phénomène général qui ne se produit pas seulement dans les médullaires rénales, mais aussi chez les invertébrés marins et chez C. elegans. La manière dont les cellules maintiennent la transcription et la réplication en présence d’un nombre accru de cassures de l’ADN n’est pas claire. Le groupe du Dr Burg a étudié ce phénomène afin de découvrir les mécanismes par lesquels les cellules rénales échappent aux conséquences dangereuses connues des dommages persistants de l’ADN. A cet égard, ils ont découvert par séquençage profond de l’ADN que les cassures double brin de l’ADN induites par le NaCl élevé se produisent principalement dans des régions du génome dépourvues de gènes (« déserts de gènes »).

Ces résultats ne sont pas seulement significatifs pour la compréhension de la fonction rénale, mais les principes qui émergent du groupe du Dr Burg abordent également le problème fondamental de la façon dont les cellules de tous les organismes survivent au stress osmotique causé par la déshydratation et par de fortes concentrations de sel et d’urée.