Maladies inflammatoires de l’intestin, infection et nutrition

Il existe un lien étroit entre l’inflammation, les agents infectieux et l’état nutritionnel. Des millions de personnes souffrent de maladies inflammatoires chroniques, et leur incidence a considérablement augmenté ces dernières années. L’inflammation est une réponse biologique et immunologique multifactorielle à différentes blessures. L’inflammation est déclenchée par plusieurs stimuli tels que des agents pathogènes, des irritants chimiques, un déséquilibre nutritionnel et différentes lésions cellulaires. L’inflammation est nécessaire au processus de guérison de l’organisme. Mais une inflammation chronique peut entraîner des complications graves et irréversibles. Parmi les différentes maladies inflammatoires chroniques, on peut citer les maladies hépatiques, colitiques, gastro-intestinales et neurodégénératives. Diverses maladies microbiennes (par exemple, Helicobacter, Campylobacter, Clostridium et Mycobacterium), parasitaires (par exemple, protozoaires, helminthes et vers plats) et virales (HPV, norovirus et hépatites B et C) sont liées à des réponses inflammatoires chroniques. En outre, le déséquilibre nutritionnel et les nutriments spécifiques peuvent influencer la réponse immunitaire, modulant les infections et les réponses inflammatoires.

La maladie de Crohn et la colite ulcéreuse sont des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) et une complication progressive avec une réponse immunitaire muqueuse gastro-intestinale dysrégulée chez le patient vers le microbiote intestinal. Les enfants présentent souvent des complications plus graves de la maladie de Crohn que les adultes. Les patients atteints de la maladie de Crohn peuvent éventuellement développer des sténoses et des tumeurs malignes. Les lymphocytes T auxiliaires producteurs d’IL-17-A (Th17) jouent un rôle clé dans la progression de la maladie en produisant des cytokines pro-inflammatoires qui, à leur tour, sont nécessaires à la régénération et à la protection des cellules épithéliales. Les patients atteints de la maladie de Crohn présentent une production accrue d’IL-17 par les lymphocytes T auxiliaires, une expression plus élevée de l’ARNm de l’IL-17 au niveau de la muqueuse et une augmentation du nombre de cellules Th17 est associée à la définition endoscopique de l’activité de la maladie. Contrairement aux études précédentes, A. Dige et al. ont conclu que le traitement par anticorps anti-TNFα n’a aucun effet sur les niveaux muqueux d’IL-17A, d’IL-21 et d’IL-22 ou sur la production de cellules T auxiliaires LP pendant le traitement précoce (4 premières semaines) dans la maladie de Crohn.

La composition du microbiote commensal peut influencer la progression et la persistance des maladies auto-immunes. Le microbiote intestinal est impliqué dans le déclenchement du système immunitaire et conduit à l’inflammation intestinale. Les patients atteints de MICI souffrent d’une dysbiose, avec une diminution de la diversité et de l’abondance de certaines bactéries commensales bénéfiques. Par exemple, des réductions significatives ont été rapportées dans les Bifidobacteria et Lactobacillus dans le contenu fécal des patients atteints de MICI, suggérant une application thérapeutique pour normaliser la flore intestinale chez les patients auto-immuns en utilisant des probiotiques. Des études récentes indiquent que les microbes intestinaux peuvent se déplacer de l’intestin vers les organes lorsque la barrière intestinale est compromise et que des cellules T helper pathogènes sont présentes dans l’intestin, le foie et les organes lymphoïdes. De même, on trouve des microbes dans les biopsies hépatiques de patients auto-immunes, mais pas dans celles de patients sains. Bifico est un mélange probiotique de Lactobacillus, Bifidobacterium et Enterococcus. Des études antérieures ont démontré que Bifico améliorait la colite et les tumeurs malignes associées à la colite, la pouchite, la diarrhée et la gastrite dans des modèles. En outre, des essais cliniques ont révélé une application thérapeutique du Bifico chez les patients atteints de la maladie de Crohn et de la colite ulcéreuse. Il a été démontré que le Bifico augmente l’expression des TJ coliques et favorise la fonction de barrière épithéliale intestinale chez les souris déficientes en IL-10. Des expériences in vitro ont également montré que le Bifico, ou des souches probiotiques individuelles (Bifidobacterium, Lactobacillus ou Enterococcus), augmente la résistance électrique transépithéliale et l’expression des TJ dans les monocouches Caco-2 traitées par Escherichia coli. Bifico a inhibé de manière significative la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires et a réduit l’invasion bactérienne ; l’association de probiotiques était plus prononcée que les probiotiques à souche unique. Il a été démontré que le Bifico avait un effet anti-inflammatoire permettant de développer les Tregs dans les ganglions lymphatiques mésentériques et de perturber les cytokines Th1/Th2 dans la muqueuse colique des souris souffrant de colite induite par le TNBS. Cependant, l’effet du Bifico sur les Tregs dans le tissu intestinal et le sang périphérique n’a pas été rapporté. Ces études expérimentales ont été réalisées dans la colite active induite par le sulfate de dextran sodique (DSS) afin d’explorer les effets thérapeutiques du Bifico. Ici, Y. Zhang et al. ont utilisé le modèle de colite active au DSS pour étudier l’effet du Bifico associé aux réponses immunitaires locales et systémiques. Cette étude a exploré l’effet protecteur du prétraitement au Bifico sur l’inflammation intestinale ultérieure.

La pancréatite aiguë (PA) est une maladie inflammatoire aiguë et potentiellement mortelle qui endommage couramment les tissus péripancréatiques et d’autres organes distants. Un pourcentage constant (environ 25 %) de patients atteints de pancréatite aiguë sévère (PA) évolue vers une nécrose pancréatique infectée et une insuffisance organique persistante, contribuant le plus à la mortalité de la PA. En fait, le SAP, en raison d’une libération excessive de facteurs inflammatoires et d’une réponse accrue au stress oxydatif, peut provoquer des lésions d’organes distants, en particulier des lésions pulmonaires aiguës. En outre, il n’existe actuellement aucune stratégie thérapeutique efficace pour le PA. Dans ce but, Y. Li et al. ont utilisé le modèle de PA légère induite par le calcium (MAP) et le modèle de SAP induite par la L-arginine, pour étudier le rôle de la naringénine (Nar) dans la PA et les dysfonctionnements des organes qui l’accompagnent chez la souris, ainsi que les mécanismes sous-jacents. Nar est un type de flavonoïde, avec des propriétés anti-inflammatoires, des effets de protection des organes et des fonctions antioxydantes. Ils ont observé que les taux sériques d’amylase, de lipase et de cytokines ainsi que les taux de malondialdéhyde (MDA) du tissu pancréatique étaient significativement réduits dans les modèles MAP et SAP après traitement par Nar. En revanche, la glutathion peroxydase, la glutathion réductase, la glutathion-S-transférase, le sulfhydryle total et le sulfhydryle non protéique ont augmenté de manière significative dans les modèles MAP et SAP après le traitement par Nar. En outre, les lésions des tissus pancréatiques et pulmonaires ont été nettement améliorées, comme en témoigne l’inhibition de l’expression de la myéloperoxydase, de la protéine réceptrice 3 de type Nod et de l’interleukine-1β, ainsi que l’augmentation de l’expression du facteur nucléaire érythroïde 2/facteur lié à l’hème oxygénase-1 dans les tissus pancréatiques. Ainsi, ils ont conclu que Nar exerçait des effets protecteurs sur la PA induite par le Cae et le SAP induit par la L-arginine chez les souris, ce qui suggère que Nar pourrait être une intervention thérapeutique potentielle pour la PA.

Le microbiote intestinal (GM) joue plusieurs rôles cruciaux dans la physiologie de l’hôte, influençant différentes fonctions pertinentes. La diversité du GM est affectée par le régime alimentaire et influence les fonctions métaboliques et immunitaires de la physiologie de l’hôte. Par conséquent, une dysbiose peut être la cause ou du moins conduire à la progression de diverses pathologies telles que les maladies infectieuses, les cancers gastro-intestinaux, les MICI, et même l’obésité et le diabète. Par conséquent, la GM est une cible appropriée pour une intervention nutritionnelle visant à améliorer la santé et les composés phytochimiques (qui peuvent influencer la GM) ont récemment été étudiés comme adjuvants pour le traitement de l’obésité et des maladies inflammatoires. L. Carrera-Quintanar et al. ont discuté des preuves les plus récentes indiquant une relation entre les effets de différents composés phytochimiques et le microbiote intestinal, affectant l’obésité et/ou l’inflammation. Les auteurs se sont concentrés sur l’effet d’environ 40 composés phytochimiques différents, candidats au traitement de l’obésité et des maladies inflammatoires. Ils ont conclu que plusieurs problèmes doivent être résolus avant que les produits naturels puissent être efficacement transposés en clinique. En ce qui concerne la meilleure source de molécules bioactives, les aspects suivants doivent être pris en considération : (a) s’il est préférable de les acquérir directement à partir des aliments du régime alimentaire ou à partir de sources pharmacologiques et (b) s’il faut les utiliser seuls ou comme cotretraitement en combinaison avec des médicaments approuvés. Il est donc urgent de développer des essais cliniques spécifiques. En outre, les inconvénients des préparations nutraceutiques commerciales incluent la grande variabilité des formulations, ainsi que la quantification du dosage et les différents moyens d’administration. Enfin, des investigations critiques sont nécessaires pour optimiser ces formulations et dosages phytochimiques pour une éventuelle administration future.

Le système digestif joue un rôle important dans la pathogenèse de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), qui peut infecter les hépatocytes, les cellules de Kupffer et les cellules stellaires hépatiques, induisant la production de cytokines inflammatoires et favorisant la stéatose hépatique. Les niveaux circulants de différentes protéines hépatiques (par exemple, l’albumine, la préalbumine et la transferrine) diminuent, ce qui augmente le risque de mortalité chez les patients atteints du SIDA. L. Xu et al. ont évalué si le niveau de butyrylcholinestérase (BchE) pouvait être associé à la progression/au pronostic des patients atteints du SIDA. En évaluant une cohorte de 505 patients, les associations entre le niveau de BChE et le nombre de CD4, le stade de l’OMS, l’indice de masse corporelle et le niveau de protéine C-réactive, les auteurs ont conclu que le niveau de BChE est associé à la gravité du VIH/SIDA et constitue un facteur de risque indépendant de mortalité accrue chez les patients atteints du SIDA.

La chirurgie est un traitement électif pour la malignité colorectale, pourtant le taux de morbidité après une résection colorectale reste aussi élevé que 24%-43%. Certaines de ces complications post-chirurgicales comprennent les adhérences tissulaires au site de l’opération, les infections, les fuites anastomotiques, les troubles du transit intestinal et les dysfonctionnements tels que l’iléus post-chirurgical transitoire ou prolongé s’il n’est pas résolu après 5 jours ou récurrent après la guérison. Ces complications peuvent retarder le rétablissement et augmenter la durée de l’hospitalisation ainsi que les infections acquises et les frais médicaux. Un biomarqueur efficace pour prédire l’iléus post-chirurgical et les autres complications peut être utile pour le rétablissement de ces patients. G.S.A. Boersema et al. ont étudié une cohorte prospective afin de déterminer l’association entre les cytokines inflammatoires et les complications postopératoires. Les auteurs ont étudié 47 patients, dont 34 (72 %) ont récupéré. Sur les 13 patients (28%) qui ont développé un iléus post-chirurgical, 8 (20%) ont récupéré après 5 jours et 5 patients (10%) ont développé une maladie récurrente. Les auteurs discutent de l’association de différentes cytokines inflammatoires avec les complications post-chirurgicales et expliquent que les changements de l’IL-6 permettent de prédire les complications infectieuses mais pas l’iléus post-chirurgical après une chirurgie colorectale. Ils ont conclu que l’IL-6 peut être un candidat prometteur pour aider une détection précoce des infections après les chirurgies.

Les marésines, un groupe de médiateurs lipidiques, sont biosynthétisées à partir de l’acide docosahexaénoïque qui présente une forte activité anti-inflammatoire et proresolutive. La résolution de l’inflammation est un processus cellulaire et biochimique actif et hautement régulé, nécessaire à la protection contre les complications inflammatoires. S. Tang et al. passent en revue les actions biologiques, les voies et les mécanismes des marésines et leurs rôles dans la résolution de l’inflammation dans diverses maladies, notamment les maladies pulmonaires, les maladies vasculaires, l’obésité, le diabète et les MII. Les auteurs ont conclu que les marésines peuvent prévenir l’infiltration des neutrophiles, améliorer la phagocytose des macrophages, inhiber l’activation du facteur nucléaireκB et stimuler la régénération des tissus. Des études similaires peuvent fournir de nouvelles directions pour découvrir des analogues stables liés à la marésine pour contrôler l’inflammation à l’avenir.

La BID est une maladie inflammatoire multifactorielle de l’intestin. Le régime alimentaire a longtemps été suspecté de contribuer au développement des MICI et le modèle alimentaire occidental, qui est riche en graisses et en acides gras polyinsaturés (AGPI) n-6, est associé à un risque accru de MICI. Les AGPI N-3, qui contiennent surtout de l’huile de poisson, ont des propriétés anti-inflammatoires. C. Charpentier et al. ont étudié l’influence alimentaire de la composition en acides gras sur la colite induite par l’acide 2,4,6-trinitrobenzène sulfonique (TNBS). Les rats ont été nourris avec des régimes variant dans le rapport n-3/n-6/n-9 pour reproduire le modèle alimentaire d’un régime pragmatique à un régime occidental. Il y avait 4 groupes avec un rapport n-3/n-6/n-9 de 1 : 4 : 16, 1 : 1 : 4, 1 : 16 : 16, et 1 : 4 : 24, respectivement. Le rapport n-3/n-6/n-9 de 1 : 4 : 16 est recommandé comme un régime de contrôle bien équilibré, et 1 : 1 : 4 était un objectif par les conseils diététiques dans un essai clinique japonais pour les patients atteints de MICI. Le rapport 1 : 16 : 16 est considéré comme comparable au régime occidental, et le rapport 1 : 4 : 24 est comparable au régime méditerranéen. Les résultats ont montré que, par rapport au régime témoin, le régime riche en acides gras polyinsaturés n-3 diminuait significativement l’expression de l’oxyde nitrique synthase inductible par le côlon, de la cycloxygénase-2, de l’IL-6 et de la production de leucotriène B4. Les auteurs ont conclu que le groupe de régime n-3 qui présentait un rapport n-3/n-6 égal à 1 atténuait les marqueurs inflammatoires dans le côlon, ce qui pourrait contribuer à limiter partiellement la genèse de la colite.

La formononétine est un composé isoflavone qui a été signalé comme possédant des propriétés anti-inflammatoires. D. Wu et al. ont étudié les effets de la formonétine sur la colite aiguë induite par le DSS in vivo et in vitro sur des modèles de lésions cellulaires coliques humaines induites par le facteur de nécrose tumorale-α. Des souris atteintes de colite ont reçu une injection intrapéritonéale de différentes doses de formononétine. Les principaux résultats ont montré que l’administration de formononétine soulageait les symptômes cliniques de la colite, atténuait les lésions des cellules épithéliales coliques et régulait à la hausse les niveaux des protéines de la jonction serrée colique ZO-1, claudine-1 et occlusion. Dans l’étude in vitro, la formononétine a empêché la lésion aiguë des cellules coliques humaines en augmentant les protéines de la jonction serrée colique et en diminuant l’expression des cytokines inflammatoires. Le mécanisme peut être en partie associé à l’inhibition de la signalisation de l’inflammasome NLRP3, car les niveaux de protéines de la voie NLRP3, y compris NLRP3, ASC et l’interleukine-1β, ont été régulés à la baisse de manière dose-dépendante, in vivo et in vitro, lorsque la formononétine a été administrée. Les auteurs ont conclu que la formononétine pourrait protéger les cellules épithéliales coliques des lésions pour soulager la gravité de la maladie de la colite et pourrait avoir le potentiel d’être utilisé dans la prévention clinique et le traitement des MII à l’avenir.

L’angiostrongylose est une importante maladie d’origine alimentaire et une encéphalite éosinophile chez l’homme, causée par le nématode intestinal du rat (ver pulmonaire du rat). Des épidémies de méningite éosinophile ont été signalées suite à la consommation d’escargots crus et de jus de légumes infectés. Angiostrongylus envahit le système nerveux central et provoque une démyélinisation des neurones, une encéphalite éosinophile et une méningo-encéphalite. Une réponse inflammatoire et une poussée de cytokines telles que l’IL-17 ont été détectées dans le système nerveux central. L’IL-17 peut induire des cascades de signalisation médiées par Act1 dans les cellules résidentes du SNC (astrocytes, oligodendrocytes et neurones), ce qui pourrait avoir un effet coordonné sur l’inflammation, la démyélinisation et la neurodégénération du SNC. Mais les mécanismes par lesquels l’IL-17 intervient dans la démyélinisation provoquée par ce nématode n’ont pas été étudiés. F. Ying et al. explorer le rôle de l’IL-17A sur la démyélinisation et introduire un anticorps neutralisant l’IL-17A pour protéger contre la démyélinisation causée par le parasite comme une option thérapeutique possible dans l’angiostrongylose. En outre, l’inhibition de l’iNOS est le mécanisme possible de l’effet thérapeutique. Cette étude fournit une nouvelle alternative thérapeutique potentielle pour la démyélinisation causée par Angiostrongylus cantonensis.

La consommation excessive d’alcool provoque des lésions hépatiques étendues de stéatose hépatique qui évolue vers une hépatite, une fibrose, une cirrhose et un hépatocarcinome. L’éthanol augmente le rapport NADH/NAD+ et favorise la synthèse des acides gras et l’accumulation des lipides dans les cellules du foie. En outre, il provoque un stress oxydatif excessif et augmente l’activité du CYP2E1. En outre, l’éthanol augmente la dérivation d’endotoxines provenant de l’intestin qui fuit, ce qui déclenche l’activation des cellules de Kupffer et les processus inflammatoires. Une théorie émerge selon laquelle l’abus chronique d’éthanol endommage la structure de la jonction serrée des cellules épithéliales intestinales, ce qui entraîne une translocation bactérienne de l’intestin vers la circulation in vivo et induit une inflammation hépatique. En effet, les patients atteints d’une maladie alcoolique du foie présentent des taux d’endotoxine plus élevés et les perturbations de la barrière intestinale causées par l’éthanol sont la principale source d’endotoxémie chez ces patients. Les différentes sources de graisses alimentaires peuvent avoir un effet sur la progression des lésions hépatiques, car les régimes riches en acides gras saturés ou en triglycérides à chaîne moyenne protègent contre les lésions hépatiques induites par l’éthanol chez les rongeurs. En revanche, les acides gras polyinsaturés peuvent provoquer des lésions hépatiques. Toutefois, ces études antérieures présentaient certaines limites, comme le fait qu’un seul type de graisse était utilisé dans chaque régime expérimental, mais que les effets sur d’autres organes ou tissus n’étaient pas explorés. Des études ont démontré que l’huile de poisson, qui est riche en acides gras polyinsaturés n-3, en acide eicosapentaenoïque et en acide docosahexaenoïque, peut assurer une régulation immunitaire, une protection vasculaire et une modulation du métabolisme des lipides. Cependant, le mécanisme par lequel l’huile peut modifier l’intégrité intestinale dans la maladie alcoolique du foie n’est pas bien compris. En outre, certaines études révèlent que l’huile de poisson et l’huile d’olive améliorent le microbiote fécal en cas d’exposition à l’éthanol, mais les effets sur les changements pathologiques intestinaux chez les rats nourris à l’éthanol ne sont toujours pas clairs. Y.-W. Chien et al. ont cherché à savoir si l’huile de poisson pouvait provoquer des effets hépatoprotecteurs chez les rats nourris à l’éthanol en maintenant la fonction de barrière épithéliale dans les intestins et en inhibant l’endotoxine dans la circulation. Les auteurs ont conclu que l’éthanol chronique peut élever les concentrations d’endotoxine dans le plasma et déclencher des réponses inflammatoires qui peuvent entraîner des lésions hépatiques. La substitution de l’huile d’olive par de l’huile de poisson a inhibé l’apparition de l’endotoxine dans la circulation lors d’une exposition à l’éthanol ; elle a donc diminué les réponses inflammatoires et exercé un potentiel hépatoprotecteur chez les rats soumis à une alimentation chronique à l’éthanol. Cependant, le mécanisme de diminution des niveaux d’endotoxine plasmatique par la supplémentation en huile de poisson seule pourrait ne pas être suffisant pour améliorer l’intégrité structurelle intestinale.

Environ 30-40% des patients atteints de maladies inflammatoires chroniques utilisent une forme de médecine complémentaire et alternative, y compris les thérapies traditionnelles chinoises à base de plantes. On estime que 12 millions de tonnes de déchets de plantes sont produites chaque année par environ 1 500 entreprises de phytothérapie traditionnelle chinoise en Chine. Au cours du processus, les principes actifs sont extraits des plantes, et les déchets qui contiennent encore environ 30 à 50 % du principe actif médicinal sont enfouis ou brûlés, ce qui devient une source majeure de polluants environnementaux dans l’eau et dans l’air. La fermentation par réaction enzymatique digestive utilisant la cellulase, la protéase, la pectinase et la lipase peut dégrader la paroi cellulaire des plantes et exposer les organelles intercellulaires pour faciliter l’extraction des principes actifs. En outre, certains probiotiques peuvent améliorer le processus digestif et protéger contre la malabsorption, la malnutrition et la diarrhée. La diarrhée associée aux antibiotiques est un effet secondaire fréquent causé par une altération du microbiote intestinal qui favorise la croissance des agents pathogènes. F. Meng et al. ont utilisé des probiotiques pour fermenter les résidus de plantes dans le Jianweixiaoshi, un mélange de remède à base de plantes utilisé pour la diarrhée, et la raison de ce composé peut devenir comme potentiel thérapeutique contre la diarrhée associée aux antibiotiques, ainsi que pour réduire les déchets de résidus de plantes produits par les entreprises de médecine traditionnelle à base de plantes.

Les fleurs d’Osmanthus fragrans (O. fragrans) et de Chrysanthemum morifolium (C. morifolium) sont couramment utilisées comme médecine populaire et comme additifs pour le thé et les boissons. Les composants actifs isolés de ces fleurs contiennent de nombreux composés phénoliques dont les propriétés anti-inflammatoires et antioxydantes ont été démontrées. La lipotoxicité se produit lorsqu’un excès de lipides nocifs s’accumule dans les cellules, entraînant un dysfonctionnement cellulaire et une perturbation de la fonction tissulaire. La lipotoxicité joue un rôle essentiel dans la pathogenèse de la stéatose hépatique non alcoolique et des maladies rénales. P.-J. Tsai et al. ont étudié les effets des extraits floraux méthanoliques de O. fragrans et C. morifolium contre la lipotoxicité induite par les acides gras libres dans les hépatocytes et les cellules mésangiales glomérulaires rénales. Les résultats ont montré que les deux extraits inhibaient l’accumulation de triglycérides induite par les acides gras libres dans les hépatocytes et supprimaient l’expression de l’ARNm des cytokines inflammatoires lorsque les hépatocytes étaient stimulés par des monocytes traités au lipopolysaccharide. De même, les extraits de fleurs d’O. fragrans et de C. morifolium ont efficacement inhibé l’accumulation de lipides cellulaires induite par l’oléate et la surexpression de la fibronectine dans les cellules mésangiales. Les auteurs ont conclu que ces extraits de fleurs possèdent une activité hépatoprotectrice et rénale en inhibant la charge lipidique et l’inflammation hépatiques et la formation de la matrice extracellulaire mésangiale. Ces résultats impliquent que les fleurs d’O. fragrans et de C. morifolium pourraient avoir un potentiel de protection contre la stéatohépatite non alcoolique et la fibrose rénale.

Helieh S. Oz
Sung-Ling Yeh
Amedeo Amedei

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