Méthylation des histones

Pathway Description:

Le nucléosome est le principal bloc de construction de la chromatine contenant un octamère d’histones composé de deux ensembles de dimères H3-H4 et H2A-H2B. On pensait à l’origine que les histones fonctionnaient comme un échafaudage statique pour l’empaquetage de l’ADN, mais il a été démontré plus récemment qu’elles étaient des protéines dynamiques, subissant de multiples types de modifications post-traductionnelles et ayant un impact sur de nombreuses fonctions nucléaires. La méthylation des lysines est l’une de ces modifications et constitue un déterminant majeur de l’organisation du génome et de la formation des régions actives et inactives du génome. Les lysines peuvent avoir trois états de méthylation différents (mono-, di- et tri-) qui sont associés à différentes caractéristiques nucléaires et états transcriptionnels. Afin d’établir ces états de méthylation, les cellules possèdent des enzymes qui ajoutent (lysine méthyltransférases – KMT) et suppriment (lysine déméthylases – KDM) différents degrés de méthylation de lysines spécifiques au sein des histones. À ce jour, toutes les histones lysine méthyltransférases sauf une (DOT1L/KMT4) possèdent un domaine SET catalytique conservé qui a été identifié à l’origine dans les protéines Su3-9, Enhancer of zeste et Trithorax de la drosophile. Dans le cas des déméthylases de lysine d’histone, il existe deux classes différentes : les amine-oxydases dépendantes du FAD et les enzymes contenant du JmjC. Les KMT et les KDM ont toutes deux une spécificité pour des résidus lysine spécifiques et des degrés de méthylation dans les queues d’histone. Par conséquent, toutes les KMT et KDM ne sont pas les mêmes dans leurs fonctions biologiques ou leurs rôles dans la sortie transcriptionnelle.

La méthylation de la lysine a été impliquée à la fois dans l’activation transcriptionnelle (H3K4, K36, K79) et dans la mise sous silence (H3K9, K27, H4K20). Le degré de méthylation est associé à différents résultats. Par exemple, la monométhylation de H4K20 (H4K20me1) est observée dans le corps des gènes actifs, tandis que la triméthylation de H4K20 (H4K20me3) est associée à la répression des gènes et aux régions génomiques compactes. La régulation des gènes est également affectée par l’emplacement du résidu lysine méthylé par rapport à la séquence d’ADN. Par exemple, H3K9me3 au niveau des promoteurs est associé à la répression des gènes, alors que certains gènes induits ont H3K9me3 dans le corps du gène. Comme cette modification n’est pas chargée et est chimiquement inerte, l’impact de ces modifications se fait par reconnaissance par d’autres protéines ayant des motifs de liaison. La méthylation des lysines coordonne le recrutement des enzymes de modification de la chromatine. Les chromodomaines (par exemple, présents dans HP1, PRC1), les doigts PHD (par exemple, présents dans BPTF, ING2, SMCX/KDM5C), les domaines Tudor (par exemple, présents dans 53BP1 et JMJD2A/KDM4A), les domaines PWWP (par exemple, présents dans ZMYND11) et les domaines WD-40 (par exemple, trouvé dans WDR5) font partie d’une liste croissante de modules de liaison à la lysine méthylée trouvés dans les histones acétyltransférases, désacétylases, méthylases, déméthylases et enzymes de remodelage de la chromatine dépendantes de l’ATP. La méthylation des lysines fournit une surface de liaison à ces enzymes, qui régulent ensuite la condensation de la chromatine et la mobilité des nucléosomes, la transcription active et inactive ainsi que la réparation et la réplication de l’ADN. En outre, la méthylation des lysines peut bloquer la liaison des protéines qui interagissent avec les histones non méthylées ou inhiber directement la catalyse d’autres modifications régulatrices sur les résidus voisins.

La méthylation des histones est cruciale pour la programmation correcte du génome au cours du développement et une mauvaise régulation de la machinerie de méthylation peut conduire à des états pathologiques tels que le cancer. En fait, les analyses du génome du cancer ont mis en évidence des mutations de lysine dans H3K27 et H3K36. Ces sites sont enrichis dans des sous-ensembles de cancers. Par conséquent, un espace thérapeutique et de biomarqueurs entièrement nouveau est en train d’émerger avec la découverte de ces enzymes, l’impact que les modifications ont sur le génome et les mutations associées aux maladies.