Les anticorps anti-phosphatidylsérine/prothrombine sont associés à des résultats de grossesse défavorables

Abstract

Objectif. Déterminer la prévalence et l’association clinique des anticorps anti-phosphatidylsérine/prothrombine (aPS/PT) chez les patientes ayant des antécédents de complications de grossesse relevant du syndrome des antiphospholipides (SAP). Matériels et Méthodes. Deux cent onze patientes ayant des antécédents (a) de trois fausses couches consécutives ou plus avant la 10ème semaine de gestation (WG) (), (b) de décès d’un fœtus morphologiquement normal au-delà de la 10ème WG (), (c) de naissance prématurée d’un nouveau-né morphologiquement normal avant la 34ème WG en raison d’une éclampsie, d’une prééclampsie et d’une insuffisance placentaire (), et (d) de moins de trois fausses couches consécutives inexpliquées avant la 10ème WG (). Les sérums des sujets ont été analysés pour la recherche d’anticorps anti-lupus anticoagulant (LA), anti-cardiolipine (aCL), anti–glycoprotéine I (anti-GPI), et aPS/PT. Résultats. 41/169 (24,3%) des patients étaient positifs pour au moins un aPL mesuré. La prévalence la plus élevée a été trouvée pour les aPS/PT et les aCL (13,0 % et 12,4 %, respectivement), suivis des LA (7,7 %) et des anti-GPI (7,1 %). 11/169 des patientes présentant des manifestations obstétriques liées au SAP n’avaient qu’un aPS/PT. 17,8 % des patientes étaient positives pour le LA ou l’aCL et/ou l’anti-GPI ; cependant, en ajoutant les résultats de l’aPS/PT, 7 % des patientes supplémentaires ont pu être évaluées pour le STA. Conclusion. aPS/PT sont associés à des avortements précoces ou tardifs récurrents et à un accouchement prématuré indépendamment des autres aPL.

1. Introduction

Les patientes présentant des taux élevés d’anticorps antiphospholipides (aPL) présentent souvent des complications de grossesse comprenant des avortements spontanés récurrents, un retard de croissance intra-utérin et une prééclampsie, ce qui suggère que ces anticorps peuvent influencer l’implantation embryonnaire et induire une thrombose de la vascularisation utéroplacentaire. Les critères de classification internationale du syndrome des antiphospholipides (SAP) associent la survenue de complications obstétriques et/ou de thromboses à la persistance des aPL dans le SAP . Les critères de laboratoire pour le STA comprennent les anticoagulants lupiques (LA), les anticorps anticardiolipine (aCL) et les anticorps contre la -glycoprotéine I (anti-GPI). Plusieurs autres aPL « non critères » sont censés être associés au SAPL ; cependant, le manque de preuves confirmant leur applicabilité diagnostique empêche jusqu’à présent leur inclusion dans les critères de classification. Ces dernières années, de nombreuses études ont démontré l’association des anticorps antiprothrombine avec la pathogenèse du SAPL et certaines d’entre elles ont proposé leur rôle bénéfique pour le diagnostic du SAPL . Ces anticorps peuvent être détectés par un ELISA ciblant la prothrombine seule (aPT-A) ou ciblant le complexe phosphatidylsérine/prothrombine (aPS/PT) ; cependant, ce dernier est plus fréquemment trouvé chez les patients atteints de SAP. Notre groupe a présenté un test ELISA interne aPS/PT comme étant la méthode optimale pour la détermination des anticorps antiprothrombiques cliniquement pertinents et présentant la plus grande proportion de LA dans notre population de patients. La pertinence clinique des anticorps antiprothrombine a été principalement décrite pour les patients atteints de SAP et de thrombose, mais très peu d’études ont rapporté leur association avec des résultats de grossesse défavorables. Un examen complet des termes  » anticorps antiprothrombine  » et  » grossesse/obstétrique/miscarriages/perte fœtale  » a révélé 12 études, comprenant 1031 patientes et 988 témoins (tableau 1). La moitié de ces études n’ont pas trouvé d’association significative entre les anticorps antiprothrombine et les morbidités de la grossesse. Au contraire, Akimoto et al. ont présenté une association forte et spécifique entre divers types d’anticorps antiprothrombiques et la prééclampsie sévère et l’avortement spontané. Seule l’étude de Bertolaccini et al. a fait la distinction entre différentes complications obstétriques et a montré une association significative entre aPS/PT et aPT-A et la mort inexpliquée d’un fœtus morphologiquement normal au-delà de la 10e semaine de gestation. L’importance clinique des anticorps antiprothrombine chez les patientes présentant une issue de grossesse défavorable a été confirmée ultérieurement par Marozio et al, qui ont étudié l’aPT-A, et par Vlagea et al, qui ont étudié l’aPS/PT. En outre, notre groupe a récemment signalé que l’aPS/PT est le facteur de risque indépendant le plus important pour les complications obstétriques, comparé à l’AL, l’aCL et l’anti-GPI. Cependant, aucun rapport à ce jour n’a été trouvé décrivant l’association des anticorps antiprothrombine avec des fausses couches consécutives inexpliquées au cours du premier trimestre de la grossesse.

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Auteur, année (réf.) Modèle d’étude Nombre de témoins (caractéristique) Nombre de patients (événement) ELISA Isotype Sensibilité. (%) OR
Forastiero et al, 1997 R 89 (pas de complications obstétriques) 44 (complications obstétriques) aPT-A IgG 20 1.4 ns
IgM 12 1,8 ns
Akimoto et al, 2001 P 12 (saine non enceinte) 19 (avortement <13ème WG) aPT-A IgG 58 <0.01
36 (grossesse normale) 28 (prééclampsie sévère) aPT-A IgG 36 <0.01
Tsutsumi et al.., 2001 R 81 (≥2 fausses couches récurrentes) aPS/PT IgG 0 .
IgM 0
Sugiura-Ogasawara et al., 2004 R 100 (≥2 fausses couches récurrentes) aPS/PT IgG 1
IgM 0
Bertolaccini et al., 2005 R(M) 71 (sain) 40 (avortements récurrents <10ème WG) aPS/PT IgG 12 1.2 ns
IgM 9 1.4 ns
aPT-A IgGG 11 0.9 ns
IgM 0 0.2 ns
37 (mort foetale >10ème WG) aPS/PT IgG 17 3.3 0,005
IgM 13 3,7 0.006
aPT-A IgG 19 4.1 0.0007
IgM 1 0.5 ns
29 (prématurité <34ème GT prééclampsie/éclampsie/insuffisance placentaire) aPS/PT IgGG 9 1.2 ns
IgM 5 0,9 ns
aPT-A IgGG 10 1.4 ns
IgM 0 0,3 ns
Nojima et al, 2006 R(M) 74 (sain) 14 (perte fœtale) aPS/PT 21 1.49 ns
aPT-A 14 0,25 ns
Sabatini et al, 2007 RCC 200 (enceinte, gestationnelle/âge appariés) 100 (enceinte, passé ≥3 avortements récurrents <20ème WG) aPT-A IgG 37 <0.001
IgM 18 <0.001
IgA 4 ns
Marozio et al, 2011 RCC 163 (grossesse sans incident) 163 (issue défavorable en fin de grossesse) aPT-A IgG 26 9.1 <0,001
IgM 2 na ns
Sater et al, 2012 RCC 288 277 (≥3 fausses couches <12ème GT) aPT-A IgM 4 14.27 ns
Vlagea et al…, 2013 R / 71 (anomalies obstétricales) aPS/PT IgG 25 2,37 0.04
IgM 27 1,32 ns
Žigon et al.., 2013 R(M) 55 (pas de complications obstétriques) 28 (anomalies obstétriques APS) aPS/PT IgG 64 9.3 <0,001
IgM 54 4.0 <0,005
Une recherche sur Medline avec les mots-clés « anticorps antiprothrombine » et « grossesse/obstétrique/miscarriages/perte fœtale » dans diverses combinaisons a donné les rapports documentés. R : étude rétrospective, R(M) : étude rétrospective avec analyses multivariées, P : étude prospective, RCC : étude rétrospective cas-témoins, ns : non significatif, WG : semaine de gestation, OR : odds ratio, et Sensit. : sensibilité diagnostique.
Tableau 1
Revue des anticorps antiprothrombine et des complications de la grossesse.

C’est pourquoi la présente étude vise à étudier l’association entre l’aPS/PT et des antécédents de complications idiopathiques spécifiques de la grossesse dans un plus grand groupe de patientes et à déterminer si la présence d’un aPS/PT est associée à un risque accru de manifestations obstétricales pertinentes pour l’APS.

2. Matériel et méthodes

2.1. Sujets

Cette étude a inclus 402 échantillons de sérum qui ont été collectés prospectivement chez 211 patientes consécutives (âge médian 33 ans, IQR : 7 ans) adressées entre 2005 et 2013 à notre clinique en raison d’un possible STA obstétrique (tableau 2). Parmi elles, 169 présentaient des manifestations obstétricales incluses dans les critères de classification du SAPL. Plus précisément, 64 patientes ont eu trois fausses couches consécutives inexpliquées ou plus avant la 10e semaine de gestation (WG), 72 patientes ont connu la mort inexpliquée d’un fœtus morphologiquement normal après la 10e WG, et 33 patientes ont donné naissance prématurément à un nouveau-né morphologiquement normal avant la 34e WG en raison d’une éclampsie, d’une prééclampsie ou d’une insuffisance placentaire. Parmi les 33 accouchements prématurés, 10 cas ont connu une mort fœtale à la suite d’une rupture du placenta ou d’un retard de croissance, toute anomalie morphologique étant exclue. Il y a eu 16 cas d’accouchements provoqués pour cause de pré-éclampsie ou d’éclampsie et 7 accouchements prématurés spontanés. Les 42 autres patientes ont connu moins de trois fausses couches avant le 10e GG et ne répondaient pas aux critères de classification du SAP.

Femmes avec complications obstétricales (%)
Thrombose 12 (6)
Thrombose artérielle
. artérielle 8 (4)
Thrombose veineuse 4 (2)
Perte de grossesse définie par les critères APS 169 (80)
≥3 fausses couches consécutives <10ème WG 64 (30)
Mort fœtale >10ème WG 72 (34)
Naissance prématurée <34ème WG 33 (16)
Perte de grossesse non définie par les critères APS. critères 42 (20)
<3 fausses couches <10ème GT 42 (20)
Tableau 2
Caractéristiques cliniques des patients.

Tous les patients et leurs partenaires ont fait l’objet d’une recherche d’anomalies génétiques. La majorité des patients avaient reçu les résultats de l’analyse génétique au moment de leur visite dans notre clinique et les patients présentant des anomalies confirmées ont été exclus de l’étude.

Comme groupe témoin, nous avons inclus 87 femmes donneuses de sang en bonne santé (âge médian 42 ans, IQR : 18 ans) sans antécédents de maladie auto-immune sous-jacente, de troubles de la coagulation, de thrombose et/ou de morbidité de la grossesse.

Tous les patients ont eu leur sérum collecté lors de leur examen clinique dans le département de rhumatologie (Centre médical universitaire, Ljubljana). Les échantillons ont été aliquotés, stockés à -20°C, puis analysés. Cette étude a été menée dans le cadre du Programme national de recherche « Maladies auto-immunes systémiques » (#P3-0314). Les participants ont signé un consentement éclairé et l’étude a été approuvée par le Comité national d’éthique médicale, Ljubljana, Slovénie.

2.2. Détermination de l’AL

Les échantillons de plasma ont été analysés à l’aide de l’analyseur de coagulation BCS Siemens selon les directives en vigueur au moment où l’étude a commencé . Le test simplifié dilué du venin de vipère de Russell (dRVVT) a été réalisé avec le réactif de dépistage LA 1 et le réactif de confirmation LA 2 (Siemens) en suivant les instructions du fabricant . Un rapport dRVVT (dépistage LA1/confirmation LA2) supérieur à 1,2 a été considéré comme positif pour l’activité LA. L’activité du LA a été quantifiée comme suit : positif faible (LA1/LA2 = 1,2-1,5), moyen (LA1/LA2 = 1,5-2,0) et positif élevé (LA1/LA2 > 2,0).

2.3. Un ELISA aPS/PT interne

Il a été réalisé selon le protocole décrit précédemment et la méthode validée. Plus précisément, les coefficients de variation moyens inter- et intra-essai étaient respectivement de <3,3% et <8,2%. La spécificité diagnostique du SAP était de 92,5 % et la sensibilité diagnostique de 59,0 %. Le seuil de pertinence diagnostique de l’aPS/PT a été fixé sur le 99e percentile de 222 donneurs de sang. En bref, la phosphatidylsérine a été déposée sur des plaques de microtitrage en polystyrène (liaison moyenne, Costar, Cambridge, MA, USA) et incubée pendant une nuit à 4°C. Après blocage avec une solution saline tamponnée au tris (TBS) contenant 1 % d’albumine de sérum bovin (BSA) et 5 mM de CaCl2 (1 % BSA-TBS-Ca++), les plaques ont été lavées dans une solution TBS contenant 0,05 % de Tween-20. De la prothrombine humaine (10 mg/L) (Enzyme Research Laboratories, UK) et des sérums de patients dilués à 1 : 100 dans 1% BSA-TBS-Ca++ ont été appliqués aux puits immédiatement l’un après l’autre et incubés pendant 1 heure à température ambiante (RT). Ensuite, les plaques ont été lavées et incubées avec des IgG ou IgM de chèvre anti-humaines conjuguées à la phosphatase alcaline (ACSC, Westbury, USA) pendant 30 minutes à température ambiante. Après le dernier lavage, le para-nitrophénylphosphate (Sigma Chemical Company, USA) dans un tampon de diéthanolamine (pH 9,8) a été appliqué comme substrat et l’OD405 a été mesuré cinétiquement par un lecteur de plaques de microtitrage (Tecan, Grödig, Autriche).

2.4. IgG et IgM aCL

Ils ont été déterminés dans les sérums par un ELISA aCL en phase solide interne . Brièvement, des plaques de microtitrage en polystyrène (liaison moyenne, Costar, Cambridge, MA, USA) ont été recouvertes de cardiolipine (Sigma, St. Louis, USA) et bloquées avec 10% de sérum bovin fœtal (FBS) (Sigma, St. Louis, USA) dans une solution saline tamponnée au phosphate (PBS). Après lavage avec du PBS, des échantillons dilués dans du FBS-PBS à 10 % ont été appliqués et incubés pendant 2,5 heures à température ambiante. Le système de détection était le même que dans le test ELISA aPS/PT.

2.5. IgG et IgM anti-GPI

Ils ont été mesurés par un ELISA interne . Brièvement, des plaques de microtitration en polystyrène à forte liaison recouvertes de 50 uL/puits de GPI (10 mg/L) dans du PBS ont été incubées pendant deux heures à température ambiante. Les plaques ont ensuite été lavées avec du PBS contenant 0,05 % de Tween-20 (PBS-Tween) et incubées avec des échantillons dilués dans du PBS-Tween pendant 30 minutes à température ambiante. Le système de détection était le même que pour le test ELISA aPS/PT.

Tous les tests aPL ont été réalisés sur les mêmes échantillons de sérum. Les patients et les témoins ont été testés en même temps. Aucun des patients ou des contrôles n’était enceinte au moment de la détermination de l’aPL.

2.6. Analyse statistique

L’analyse statistique a été réalisée à l’aide du programme SPSS 15.0. L’analyse de la caractéristique opérationnelle du récepteur (ROC) et l’aire sous la courbe (AUC) ont été utilisées pour évaluer la performance diagnostique du ou des marqueurs mesurés. Les résultats des modèles logistiques multivariés ont été approximés par un odds ratio avec son intervalle de confiance à 95 % (OR ). Une valeur bilatérale < 0,05 a été considérée comme statistiquement significative.

3. Résultats

Chaque patient positif pour l’une des aPL testées a été testé à nouveau au moins 12 semaines après sa première visite et seuls les niveaux élevés permanents d’aPL ont été considérés comme un résultat positif. La prévalence de toutes les aPL testées est présentée dans le tableau 3. Au total, 169 patientes ont présenté une morbidité gravidique définie par les critères de la SPA et 41 (24 %) d’entre elles ont présenté une positivité permanente pour au moins une des aPL mesurées. La prévalence la plus élevée a été trouvée pour l’aCL et l’aPS/PT (13%) tandis que la prévalence pour l’AL et l’anti-GPI était plus faible (7%) (Tableau 3). Onze patientes (6,5%) étaient positives pour l’aPS/PT alors qu’elles étaient négatives pour toutes les autres aPL testées. Six d’entre elles ont eu des avortements récurrents avant le 10e WG, deux ont connu un décès inexpliqué d’un fœtus morphologiquement normal après le 10e WG, une a accouché prématurément et deux ont connu à la fois des avortements récurrents et une naissance prématurée. Compte tenu des critères de laboratoire révisés de Sydney pour le SAP, 17,8 % (30/169) des patientes étaient positives pour le LA ou l’aCL et/ou l’anti-GPI. Parmi elles, 22 ont été traitées par héparine de faible poids moléculaire (HBPM) et aspirine à faible dose (ADL), ce qui a permis de mener à bien une grossesse. Six femmes n’ont pas eu de grossesses ultérieures ; trois d’entre elles ont eu une grossesse réussie avant les complications de la grossesse dues au SAP. Deux femmes ont eu des grossesses uniques ultérieures non réussies malgré le traitement anticoagulant. Lorsqu’ils ont été accolés, les résultats de l’aPS/PT ont révélé un pourcentage supplémentaire de 6,5 % (11/169) de patientes présentant une issue de grossesse défavorable qui était positive pour l’aPL.

Contrôles sains (%) Non.APS manifestation obstétrique (%) Perte de grossesse définie par les critères APS (%)
LA 0 2 (5.3)* 13 (8,7)**
aCL 2 (2,3) 2 (4,8) 21 (12.4)
IgG 1 (1,2) 2 (4,8) 17 (10,1)
IgM 1 (1.2) 0 6 (3,6)
anti-β2GPI 6 (6,9) 3 (7,1) 12 (7.1)
IgG 6 (6,9) 3 (7,1) 10 (5,9)
IgM 0 0 4 (2.4)
aPS/PT 2 (2,3) 0 22 (13,0)
IgG 1 (1.2) 0 16 (9,5)
IgM 1 (1.2) 0 12 (7.1)
*(), **().
aCL : anticorps anti-cardiolipine, anti-β2GPI : anticorps contre la β2-glycoprotéine I, aPS/PT : anticorps anti-phosphatidylsérine/prothrombine, et LA : anticoagulant lupique.
Tableau 3
Prévalence des aPL chez les patientes présentant des complications obstétricales et les témoins sains.

La fréquence de l’aPL chez 42 patientes ayant subi moins de trois fausses couches avant le 10e GG (et ne répondant pas aux critères de classification du SAP) était très faible et ne montrait pas de différences par rapport aux femmes en bonne santé.

Les analyses statistiques n’ont pas permis de trouver une association entre des niveaux plus élevés d’aPL et une issue défavorable de la grossesse.

Lors de l’analyse de chacune des trois catégories de morbidité de la grossesse incluses dans les critères de classification du SPA, seuls les anticorps aPS/PT ont été associés de manière statistiquement significative à l’un ou l’autre des trois types d’issue défavorable de la grossesse (, ajustés en fonction de l’âge) (tableau 4). En fait, ce sont les seuls aPL dont la fréquence est significativement plus élevée chez les patientes ayant subi des avortements récurrents avant la 10e GG par rapport aux femmes en bonne santé. Au contraire, les anticorps anti-GPI n’ont montré aucune association avec un quelconque type de morbidité de la grossesse. aCL et LA ont été associés à des complications obstétriques apparaissant tard dans la grossesse ; cependant, ils n’ont montré aucune association avec la morbidité du début de la grossesse.

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≥3 fausses couches consécutives <10ème GT Mort fœtale >10ème GT Naissance prématurée <34ème GT
AUC OU AUC OU AUC OU
LA 0.508 1.0 ns 0.563 1.1 0.001 / / /
aCL 0,516 2.8 ns 0,572 8,3 0,002 0,562 9.4 0,002
IgG 0,512 4,2 ns 0.558 12.6 0.003 0.568 19.1 <0.001
IgM 0,503 1,4 ns 0,52 4.2 ns 0,494 0,7 ns
anti-β2GPI 0.501 0,9 ns 0,497 0,8 ns 0,465 0,8 ns
IgG 0.492 0,7 ns 0,491 1,1 ns 0,465 0,9 ns
IgM 0,509 0.4 ns 0,513 0,5 ns / /
aPS/PT 0.534 5.3 0.026 0.559 6.8 0.005 0.544 7.5 0.008
IgG 0,531 9,0 0,017 0,533 7.5 0,030 0,550 15,2 0,002
IgM 0.512 4,3 ns 0,533 7,6 0.029 0.513 8.6 0.030
AUC : aire sous la courbe, aCL : anticorps anti-cardiolipine, anti-β2GPI : anticorps contre la β2-glycoprotéine I, aPS/PT : anticorps anti-phosphatidylsérine/prothrombine, IC : intervalle de confiance, LA : anticoagulant lupique, ns : non significatif, OR : odds ratio, et WG : semaine de gestation.
Tableau 4
Exactitude diagnostique de l’aPL pour différentes issues défavorables de la grossesse.

Des analyses ajustées en fonction de l’âge ont été réalisées afin d’estimer le risque relatif d’issue positive des différents tests aPL (LA, aCL, anti-GPI et aPS/PT) par rapport aux complications obstétriques caractéristiques du SAPL présentées sous forme d’OR avec un intervalle de confiance à 95 %. Comme le montre le tableau 5, seuls les anticorps aCL et aPS/PT présentaient un risque élevé de complications obstétricales (OR 7,4 et OR 7,4 , respectivement).

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Perte de grossesse définie par les critères APS
AUC OU
LA 0.541 0,6 ns
aCL 0.549 7,4 0,010
IgG 0,541 12,1 0,019
IgM 0,514 2.8 ns
anti-β2GPI 0.499 1.5 ns
IgG 0.492 1,2 ns
IgM 0,514 0.7 ns
aPS/PT 0,549 7,4 0,012
IgG 0.535 11.0 0.012
IgM 0.525 9.0 0.047
AUC : aire sous la courbe, aCL : anticorps anticardiolipine, anti-β2GPI : anticorps contre la β2-glycoprotéine I, aPS/PT : anticorps anti-phosphatidylsérine/prothrombine, CI : intervalle de confiance, LA : anticoagulant lupique, ns : non significatif, et OR : odds ratio.
Tableau 5
Exactitude diagnostique de l’aPL pour la perte de grossesse telle que définie par les critères de classification de l’APS.

Dans notre groupe de 169 patients, 12 (6%) avaient des antécédents de thrombose et la prévalence de tous les aPL testés était plus élevée chez eux par rapport aux témoins sains (). L’exclusion de ces 12 patients des analyses de régression logistique a montré que les fréquences des anticorps aCL et aPS/PT étaient encore significativement plus élevées par rapport aux contrôles sains ( et , respectivement).

4. Discussion

Alors que plusieurs études ont évalué la positivité des aPL chez les patients atteints de SAP avec des antécédents de thrombose, seules quelques études ont établi une association de différents aPL avec des anomalies obstétriques individuelles distinctives du SAP. La question se pose de savoir si le même profil d’aPL se retrouve chez les patients atteints de SAPL avec antécédents de thrombose par rapport aux SAPL obstétriques. Il existe un consensus général pour dépister les LA, aCL et anti-GPI, mais le rôle des autres auto-anticorps reste controversé. Par conséquent, la nécessité d’effectuer davantage d’études de cohortes afin de déterminer l’incidence des aPL non critères dans les pertes de grossesse a été suggérée. Depuis lors, notre groupe s’est concentré sur l’évaluation de la prévalence des anticorps aPS/PT chez les patientes présentant différentes complications obstétriques pendant leur grossesse.

Nous avons trouvé une prévalence globale d’aPS/PT de 13,0%, d’aCL de 12,4%, de LA, et d’anti-GPI inférieure à 8,0% dans notre groupe de patientes présentant des complications obstétriques caractéristiques d’un SAP. L’aPS/PT et l’aCL étaient significativement plus fréquents dans notre cohorte de patients par rapport aux donneurs de sang sains. Cependant, l’aCL n’était corrélé qu’avec la morbidité en fin de grossesse et la prématurité, tandis que les aPS/PT étaient les seuls anticorps associés à une perte de grossesse récurrente précoce, ainsi qu’à la morbidité en fin de grossesse et à la prématurité. Nos résultats sont en accord avec ceux de Clark et al. qui ont suggéré que les pertes de grossesse récurrentes précoces associées aux aCL soient retirées des critères de classification en raison de la prévalence incohérente des aCL dans cette population et d’un nombre croissant de preuves indiquant que cette manifestation clinique du SAPL est distincte des pertes tardives ou des accouchements précoces avec infarctus placentaire. Cependant, d’après nos résultats, la détermination d’un SPA/TP en association avec une perte de grossesse récurrente précoce pourrait être bénéfique. Nous avons constaté que 7 % (11/169) des patientes étaient positives pour l’aPS/PT et négatives pour toutes les autres aPL testées et 63 % (7/11) d’entre elles ont connu une perte de grossesse récurrente précoce. Une seule étude publiée a également confirmé l’association entre les anticorps antiprothrombine et la perte précoce de la grossesse ; cependant, elle différait de l’étude actuelle en ce qu’elle mesurait l’aPT-A et incluait des patientes dont la grossesse s’est terminée spontanément dans le 20e WG . En considérant les critères de laboratoire révisés de Sydney pour le STA, seulement 17,8% (30/169) des patientes de notre étude étaient positives pour le LA ou l’aCL et/ou l’anti-GPI, mais lorsque l’aPS/PT a été évalué comme un paramètre supplémentaire, 24,8% (41/169) des patientes étaient positives pour l’aPL.

Nous avons également déterminé la fréquence de l’aPL chez 42 patientes qui ont connu moins de 3 fausses couches avant la 10e GT et qui ne répondaient pas aux critères de classification du STA. Conformément à nos attentes, la prévalence de tous les aPL dans ce groupe était très faible (<7%) et n’était pas différente des fréquences trouvées chez les femmes en bonne santé.

La revue de la littérature a révélé 12 études datées de 1997 à 2013. Plus de la moitié des articles ont été publiés avant 2006, date à laquelle de nouveaux critères de classification révisés ont été acceptés. Cinq études ont testé uniquement les anticorps aPT-A, qui sont (selon des données plus récentes) moins significatifs pour le STA . Parmi les cinq études les plus importantes, recrutant plus de 100 patients, trois ont montré une association significative entre le SAP/PT ou l’aPT-A et les complications obstétriques ; une n’a pas trouvé d’association significative, mais elle n’a mesuré que les anticorps aPT-A, et une a été réalisée avant 2006 et a recruté des patients avec plus de deux fausses couches récurrentes, au lieu de trois. Des données contradictoires dans la littérature et le manque d’études portant sur le rôle des anticorps antiprothrombine dans le STA obstétrique nous ont amenés à étudier la présence de ces anticorps dans différentes issues de grossesse défavorables précoces et tardives. La prévalence globale des anticorps anti-PT dans notre étude était de 13,0%. Ce chiffre est plus élevé que celui rapporté par Andreoli et al. qui ont examiné 120 études portant sur les LA, aCL et anti-GPI et ont fourni une fréquence globale d’aPL estimée à 6 % pour la morbidité de la grossesse. De rares études ont examiné la signification clinique des anticorps antiprothrombine en relation avec les résultats obstétriques indésirables. Akimoto et al. ont constaté que le titre moyen d’anticorps antiprothrombine-1 chez les patientes ayant subi un avortement spontané était plus élevé que chez les femmes enceintes normales. Toutefois, des études ultérieures n’ont pas permis de mettre en évidence une association entre les anticorps antiprothrombine (aPT ou aPS/PT) et les pertes de grossesse récurrentes précoces. Bertolaccini et al. ont trouvé une corrélation entre l’aPS/PT et la mort fœtale au-delà du 10e GG, mais pas avec la perte de grossesse précoce ou la prématurité. Marozio et al. ont signalé une corrélation positive entre l’aPT-A et l’issue défavorable de la grossesse. Deux études récentes ont trouvé une corrélation entre l’aPS/PT et les anomalies obstétriques ; cependant, aucune d’entre elles n’a précisé les types de complications de la grossesse.

Notre étude n’a pas confirmé l’association de l’anti-GPI ou de l’AL avec l’une des issues défavorables de la grossesse. Ceci est conforme aux conclusions de l’examen systématique, ce qui implique que les données sont actuellement insuffisantes pour établir un lien significatif entre les anti-GPI et la morbidité de la grossesse. De plus, dans l’étude de Clark et al, qui comprenait 2 257 femmes fréquentant une clinique de grossesse à haut risque, moins de 1 % des patientes ayant subi une fausse couche précoce récurrente ont été testées positives pour les AL, alors que d’autre part, les patientes positives pour les AL avaient des antécédents de thrombose beaucoup plus fréquents. Il est possible que les LA et les anti-GPI soient beaucoup plus associés au STA thrombotique qu’au STA obstétrique, tandis que les aCL et les aPS/PT semblent être associés aux deux types de STA.

La précision diagnostique des aPL individuels pour les pertes de grossesse définies par les critères de classification du STA, déterminée par l’AUC, était faible, allant de 0,499 pour les anti-GPI à 0,549 pour les aCL ou les aPS/PT (tableau 5). Dans notre étude précédente, l’AUC pour les différents aPL et APS (thrombotiques ou obstétriques) variait de 0,88 pour les aCL IgG à 0,55 pour les anti-GPI IgM, tandis qu’Otomo et al. ont déterminé que l’AUC (pour les critères révisés de Sydney) était de 0,688 . Certaines patientes présentant des symptômes cliniques significatifs pour un SAP, répondant aux critères cliniques, sont négatives pour tous les aPL testés et dans ce groupe, un aPS/PT malgré une AUC plus faible pourrait améliorer les diagnostics de SAP en augmentant la sensibilité de l’aPL total.

À ce jour, le mécanisme par lequel les anticorps antiprothrombine pourraient être impliqués dans la morbidité pendant la grossesse n’a pas été clarifié. Cependant, il est très probable que d’autres voies possibles soient impliquées. Il a été suggéré qu’ils pouvaient entraîner une perte de grossesse en favorisant une thrombose placentaire microvasculaire, ce qui a été confirmé par des résultats histologiques. Le trophoblaste placentaire est le principal organe dans lequel la phosphatidylsérine est fortement exposée sur le feuillet externe de la membrane. Au cours de la différenciation embryonnaire et placentaire, une perturbation de l’asymétrie lipidique se produit, entraînant l’exposition de la phosphatidylsérine sur la surface externe. Les anticorps antiprothrombine pourraient réticuler la prothrombine à la surface des cellules où ils pourraient compliquer la grossesse par l’activation du complément ou en interférant avec la signalisation qui semble être un facteur essentiel pour la manifestation de la maladie d’après les résultats des expériences in vivo. Un nombre accru d’événements apoptotiques de cellules géantes dans l’ectoplasme exposé à la phosphatidylsérine a été observé, ce qui peut conduire à un développement insuffisant du placenta, entraînant un embryon petit pour la date ou une perte fœtale. D’autre part, il a été observé que, chez la souris, la prothrombine joue un rôle important dans le développement de l’embryon et que la déficience en prothrombine entraîne une létalité embryonnaire et néonatale . Il ne fait aucun doute que la clarification des voies dans lesquelles les anticorps antiprothrombine sont impliqués dans la pathogénie du SAPL doit faire l’objet de recherches plus approfondies, mais il a néanmoins été démontré que les patients traités pour un SAPL ont de bons résultats en matière de grossesse . Une étude de Marchetti et al. a conclu que le dépistage des patientes souffrant d’un SAPL à haut risque est nécessaire pour améliorer l’issue de leur grossesse, et nous avons montré que le dépistage du profil aPL, y compris l’aPS/PT, en plus de l’AL, de l’aCL et de l’anti-GPI, pourrait permettre une meilleure évaluation des patientes souffrant d’un SAPL à haut risque et éventuellement prédire de nouvelles pertes de grossesse. De même, Ulcova-Gallova et al. ont suggéré que la détermination de l’aPL uniquement contre la cardiolipine chez les patients présentant une insuffisance de reproduction n’est pas suffisante pour le diagnostic obstétrique-gynécologique ; par conséquent, la recherche de l’aPS/PT dans ce groupe de patients pourrait être justifiée.

5. Conclusion

Les aPS/PT sont associés à une issue de grossesse défavorable indépendamment des autres anticorps antiphospholipides. Par conséquent, la mesure de l’aPS/PT pourrait améliorer l’évaluation des patientes présentant une perte de grossesse récurrente précoce, non découverte par d’autres tests aPL. D’autres études incluant un plus grand nombre de patientes présentant des complications de la grossesse et/ou un échec de la reproduction et des donneurs apparemment sains sont nécessaires pour déterminer les effets indépendants des différents anticorps antiphospholipides, ainsi que de l’aPS/PT, et confirmer leur utilisation potentielle en pratique clinique.

Abréviations

anti-GPI: Anticorps contre la -glycoprotéine I
aCL: Anticardiolipine anticorps
APS : Syndrome des antiphospholipides
aPS/PT: Anticorps antiprothrombine dépendant de la phosphatidylsérine
aPT : Anticorps contre la prothrombine seule
AUC: Aire sous la courbe
CI: Intervalle de confiance
LA : Anticoagulant lupique
OR: Odds ratio
PS: Phosphatidylsérine
ROC: Caractéristique de fonctionnement du récepteur.

Conflit d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflit d’intérêts.

Reconnaissance

Ce travail a été soutenu par le ministère de l’Enseignement supérieur, de la Science et de la Technologie de Slovénie par le biais de la subvention du programme national de recherche (n° P3-0314).

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