L’efficacité d’une nouvelle formulation topique contenant du GSH-C4 et de l’acide hyaluronique dans la dermatite séborrhéique : Résultats préliminaires d’une étude pilote exploratoire

Introduction

La dermatite séborrhéique (DS) est une maladie inflammatoire présente dans 1-3% de la population, plus fréquente chez les hommes que chez les femmes, survenant surtout chez les adolescents et les jeunes adultes. Les manifestations cliniques consistent en des plaques érythémateuses, jaunâtres et desquamantes sur le cuir chevelu, les sourcils, les oreilles, les plis nasogéniens, la poitrine, les aisselles et la région inguinale.1 Le diagnostic repose principalement sur les signes cliniques.

Son étiologie est encore inconnue ; néanmoins, la DS a besoin de facteurs prédisposants endogènes et exogènes pour se développer.2,3

Le déséquilibre hormonal, principalement des androgènes, semble être un facteur prédisposant important, comme le suggère la localisation caractéristique des lésions de SD (zones corporelles riches en glandes sébacées cibles des androgènes), l’âge (adolescence) et le sexe (2:1 pour les hommes) de la prévalence des manifestations.2

Les altérations de la composition du microbiote sont également impliquées dans le processus pathogène du SD. Les micro-organismes colonisant la peau du SD comprennent des levures, en particulier – Malassezia globosa et restricta – et des bactéries – Cutibacterium acnes, Micrococcus butyricus et Micrococcus pyogenes var. aureus.1,4

En outre, le SD est plus fréquent chez les patients immunodéprimés – en particulier s’ils sont séropositifs – ce qui suggère que des mécanismes immunitaires sont impliqués dans son développement. L’immunité humorale et cellulaire a été étudiée chez les patients atteints de SD, mais avec des résultats contradictoires.5,6 Néanmoins, une altération des réponses immunitaires a été décrite : Augmentation des NK, faibles titres d’IgG, réduction de l’IL-2 et de l’INFγ.6

Des déficits en acides gras polyinsaturés (AGPI) plasmatiques, une réduction du squalène sébacé et des cires ont souvent été retrouvés chez les patients avec la coprésence du VIH et du SD. Le déficit plasmatique en AGPI est étroitement associé à une réduction des taux sanguins de vitamine E, de glutathion peroxydase et d’ubiquinone,7 suggérant un rôle possible du stress oxydatif dans le développement du SD.

En effet, l’altération fonctionnelle mitochondriale entraînant une augmentation de la peroxydation lipidique et de l’état oxydatif est significativement accrue chez les patients atteints de la maladie de Parkinson, du syndrome de Down et du cancer, toutes maladies dans lesquelles le SD est plus fréquemment observé8.

Par conséquent, l’implication des radicaux libres et des espèces réactives de l’oxygène (ROS) pourrait être un facteur de risque clé important dans le développement du SD – comme suggéré et démontré par Emre et al8 – et une possible cible-thérapie du SD.

Le glutathion (GSH) est une molécule non protéique composée de trois acides aminés, la cystéine, l’acide glutamique et la glycine liés ensemble. D’un point de vue chimique, c’est un tripeptide, dans lequel la cystéine et la glycine sont liées entre elles par une liaison α-peptidique normale, tandis que le glutamate est lié à la cystéine par une liaison γ-peptidique entre le groupe carboxylique de la chaîne latérale du glutamate et le groupe amino de la cystéine. De cette façon, le groupe sulfhydryle de la cystéine peut subir une oxydation et former un dimère avec une autre molécule de glutathion oxydé – identifiée par l’acronyme GSSG – se liant par un pont sulfure. Les principales caractéristiques protectrices du GSH en tant que mécanisme de défense contre le stress oxydatif sont liées aux propriétés suivantes :9 il est un cofacteur de plusieurs enzymes de détoxification contre le stress oxydatif, telles que la glutathion peroxydase et la glutathion transférase ; il participe au transport des acides aminés à travers les membranes plasmatiques ; il agit comme un  » scavenger « , qui balaie littéralement les hydroxydes et l’oxygène singulet pour détoxifier le peroxyde d’hydrogène et les lipoperoxydes grâce à l’action catalytique de la glutathion peroxydase10.

Le GSH est capable de régénérer les antioxydants les plus importants, les vitamines C et E à partir de leurs formes actives et peut réduire le radical tocophérol de la vitamine E directement, ou indirectement, par la réduction du semi-déhydroascorbate en ascorbate11.

Par conséquent, le GSH, protégeant les cellules contre les molécules nocives exogènes et endogènes, y compris les espèces réactives de l’oxygène et de l’azote (ROS/RNS),3,4 pourrait être utilisé dans ce contexte comme stratégie thérapeutique contre le SD.

Limongi et al ont récemment montré qu’un dérivé du GSH (N-butanoyl glutathion, GSH-C4) est capable de pénétrer les membranes cellulaires et de tamponner la déplétion en GSH, contrant ainsi sur la réponse pro-inflammatoire dans différents modèles cellulaires d’inflammation, en réduisant l’expression des cytokines pro-inflammatoires via la modulation de NFkB12.

Tenant compte de ce rôle du GSH-C4 et de l’importance de l’état redox dans le développement du SD, nous avons réalisé une étude pilote ouverte exploratoire pour étudier si l’utilisation topique du GSH-C4 dans l’acide hyaluronique, peut influencer l’évolution du SD.

Patients et méthodes

Nous avons réalisé une étude pilote ouverte exploratoire impliquant 20 patients (13 hommes et 7 femmes) présentant un SD sur le visage pour évaluer l’efficacité d’une formulation topique en crème contenant du GSH-C4 0,4% dans de l’acide hyaluronique 0,25% (ci-après SEB).

Les patients ont appliqué la crème deux fois par jour pendant 15 jours, puis une fois par jour pendant 15 autres jours. Les patients souffrant d’autres troubles dermatologiques et les patients traités par d’autres thérapies topiques pour le SD au cours du mois précédent ont été exclus de l’étude.

Les patients ont été évalués au début de l’étude et aux deuxième et quatrième semaines de traitement au moyen d’un score de sévérité clinique, qui a été calculé en divisant le visage en trois segments : front et sourcils, joues et nez, menton. Le score de sévérité clinique était la somme de l’érythème et de la desquamation déterminés pour chaque partie, entre 0 et 3 (0 : absent, 1 : léger, 2 : modéré, 3 : sévère).

Pour évaluer la sévérité de la maladie au départ et après le traitement, nous avons appliqué deux échelles : Le score de l’évaluation globale de l’investigateur (IGA) en examinant rétrospectivement les dossiers cliniques et les photographies et l’évaluation globale du traitement par le patient (PGA) basée sur une échelle de Likert en 5 points. Pour l’IGA, nous avons évalué la sévérité globale sur une échelle de 0 à 4 : 0 1/4 clair, 1 1/4 presque clair, 2 1/4 léger, 3 1/4 modéré et 4 1/4 sévère. Nous avons considéré que le traitement était réussi lorsque les lésions disparaissaient ou étaient presque disparues (tableau 1).

Tableau 1 Paramètres d’évaluation clinique

En outre, une échelle visuelle analogique de prurit (PVAS) avec une échelle de 10 points a été vérifiée pour l’évaluation des démangeaisons, tandis qu’un questionnaire DLQI avec une échelle de 30 points a été utilisé pour évaluer les changements dans la qualité de vie.

Les patients et les médecins ont fait une évaluation globale à la semaine 4 pour évaluer l’amélioration obtenue à la fin du traitement comme significative, modérée, légère ou comme absente.

Les effets secondaires tels que le prurit, la perception de brûlure et l’érythème ont tous été vérifiés à chaque visite de contrôle.

Le critère principal de l’étude était d’évaluer l’efficacité en mesurant l’obtention d’une amélioration clinique en pourcentage.

Le critère secondaire était l’évaluation de la tolérance de la formulation du SEB et de son appréciation par les patients via l’évaluation du DLQI.13

Après avoir reçu une information détaillée sur les objectifs de l’étude, tous les patients ont donné leur consentement éclairé par écrit pour que les détails du cas et les images qui l’accompagnent soient publiés. L’étude a été réalisée conformément aux principes de la déclaration d’Helsinki et approuvée par le comité d’éthique de l’hôpital universitaire Policlinico Tor Vergata (N. Protocole : 116/17).

Résultats

Tous les patients inscrits dans cette étude ont terminé le traitement ; 10 patients étaient affectés par un SD sévère, 7 par une maladie modérée et 3 par une maladie légère.

Les sujets ont été considérés comme traités avec succès si les scores d’érythème et de desquamation ainsi que l’évaluation globale de l’investigateur (IGA) ont diminué à 0 (ou 1 si le score de base était ≥3).

Tous les patients ont montré une bonne réponse clinique au traitement par SEB avec un déclin progressif des lésions cutanées inflammatoires. Une clairance complète ou presque complète (score IGA 0-1) a été obtenue dans 20 cas. Dix patients atteints de DS sévère ont obtenu un IGA 0-1 après 4 semaines de traitement, 7 patients modérés après 4 semaines, 3 patients après 2 semaines (Figures 1 et 2).

Figure 1 Patient au départ T0 et T4. Dans le cercle jaune, il est possible de voir la régression complète de la zone inflammée et desquamée (flèches jaunes).

Figure 2 Patient à T0 (gauche) et T4 (droite). Ici, nous pouvons remarquer que l’inflammation locale a diminué (cercle jaune), tandis que le filigrane cutané s’est amélioré (flèches jaunes).

Les patients ont obtenu une guérison complète du SD, présentant une nette amélioration des symptômes même après la première semaine de traitement avec une diminution du prurit confirmée par le score VAS. Dix-huit patients ont obtenu une amélioration complète des symptômes de démangeaison (EVA 0), tandis que 2 patients ont presque complètement résolu leur prurit après 2 semaines d’application topique de la formulation SEB (Tableau 2)

Tableau 2 Score d’évaluation globale de l’investigateur (IGA) par examen rétrospectif des tableaux cliniques et des photographies et évaluation globale du traitement par le patient (PGA) sur la base d’une échelle de Likert à 5Point Likert Scale

Les patients ont rapporté une réduction complète du score DLQI après 2 semaines de traitement et n’ont montré aucune récidive de SD après 2 mois de la fin du traitement.

Discussion

La SD est une affection cutanée chronique récidivante qui s’aggrave en raison des altérations de la microflore cutanée et du déséquilibre redox3. Les thérapies topiques actuelles peuvent échouer, et les stéroïdes ne peuvent pas toujours être utilisés à long terme en raison d’effets indésirables locaux.

Il est donc nécessaire d’utiliser de nouvelles molécules avec un mécanisme d’action plus rapide car la pathologie est évidente dans toutes les zones visibles et cela a une influence négative sur la qualité de vie du patient.

Dans notre expérience clinique avec l’utilisation du SEB topique, nous soulignons l’importance d’une nouvelle molécule agissant sur la voie pathogénique du SD. A notre connaissance, il s’agit de la première étude qui explore l’utilisation du glutathion dans le SD.

GSH-C4 est un dérivé du GSH obtenu en combinant le peptide avec l’acide n-butyrique, utilisé dans une formulation topique. Nous avons synthétisé une série de dérivés du glutathion (GSH) avec des chaînes aliphatiques de différentes longueurs, couplées par des peptides liés au groupe alpha-NH2 de Glu. Lorsqu’ils ont été ajoutés à plusieurs lignées cellulaires, les dérivés C6 (n-hexanoyl), C8 (n-octanoyl) et C12 (n-dodécanoyl) étaient toxiques, tandis que les dérivés C2 (nethanoyl) et C4 (n-butanoyl) ne l’étaient pas.14

L’activité antioxydante du glutathion n-butyrique dérivé a été mesurée par le test ORAC (capacité d’absorption des radicaux libres) – comme indiqué par Ninfali et al – et était similaire à celle du GSH réduit.15

Une étude portant sur 54 patients diagnostiqués avec un SD comparés à 54 témoins sains, a évalué le statut de stress oxydatif et mesuré le statut antioxydant total (TAS), le statut oxydatif total (TOS) et l’indice de stress oxydatif (OSI) sériques. Les valeurs moyennes du TAS étaient significativement plus faibles dans le groupe de patients (P = 0,024) et les patients présentaient des valeurs de TOS et d’OSI significativement plus élevées par rapport à celles du groupe témoin (P = 0,05). Il n’y avait pas de corrélation entre la gravité du SD et les valeurs TAS, TOS et OSI. Les auteurs ont conclu que le stress oxydatif dû à la surproduction de radicaux oxygénés – espèces réactives de l’oxygène ou antioxydants inadéquats – pourrait contribuer à la pathogenèse du SD.8 Les espèces réactives de l’oxygène (ROS) provoquent la peroxydation des lipides dans la membrane cellulaire, des dommages à l’ADN et la sécrétion de cytokines inflammatoires, provoquant une réponse immunitaire et inflammatoire. Les antioxydants endogènes, tels que le glutathion (GSH), sont utilisés par les cellules immunitaires activées pour contrôler leurs concentrations croissantes de ROS. Cependant, dans le SD, comme mentionné ci-dessus, il y a une activation accrue, dérégulée, de ces cellules, ce qui conduit à une production accrue de ROS, impossible à contrôler uniquement par la quantité endogène d’antioxydants. Ainsi, l’application exogène de GSH-C4 – comme le confirment les résultats préliminaires de notre étude – qui restaure les niveaux intracellulaires de GSH pourrait être un moyen de contrecarrer l’hyperproduction de ROS et les réponses inflammatoires qui en découlent3.

Enfin, le SEB a montré de grands résultats et une récupération complète sans effets secondaires, s’avérant être un nouveau traitement topique valide pour le SD par rapport aux autres thérapies topiques disponibles actuellement utilisées dans la pratique clinique.

Les autres stratégies thérapeutiques comprennent les inhibiteurs de la calcineurine tels que le pimecrolimus, la photothérapie, le gluconate/succinate de lithium, l’acide salicylique, le sulfure de sélénium, le sulfacétamide de sodium, le peroxyde de benzoyle16.

Des études antérieures ont analysé le rôle thérapeutique de l’acide hyaluronique. Schlesinger et Powell ont étudié le gel de sel de sodium d’acide hyaluronique à 0,2 % comme dispositif topique efficace pour réduire l’inflammation cutanée. Ils ont remarqué que l’évaluation globale du fournisseur s’est améliorée par rapport à la ligne de base chez 92,3 % des sujets.17 Comme indiqué, les fragments d’acide hyaluronique de faible poids moléculaire (LMWHA) sont biologiquement actifs comme le démontre leur capacité à déclencher des mécanismes de défense immunitaire intégrés et à favoriser la production de cytokines. L’efficacité des substances appliquées à la surface de l’épiderme dépend de leur capacité à pénétrer la couche cornée.18 De plus, un environnement humide fourni par la nature hydrophile de l’AHMF peut modifier le comportement cellulaire. Ainsi, nous avons décidé d’utiliser le glutathion topique afin d’avoir une synergie pour réduire le déséquilibre redox.

À la lumière de tous ces aspects, les agents anti-inflammatoires non stéroïdiens tels que le GSH-C4, peuvent être considérés comme la meilleure thérapie topique pour traiter les SD du cuir chevelu et non du cuir chevelu.

En effet, le GSH-C4 augmente le niveau des antioxydants endogènes et peut être considéré comme un produit anti-inflammatoire naturel sans aucun de ces effets secondaires liés aux stéroïdes appropriés. La crème GSH-C4 peut être utilisée chez tous les patients. Il peut y avoir des comorbidités pour les patients souffrant de diabète, de la maladie de Cushing ou – le plus important – les patients séropositifs.

Notre expérience suggère que l’utilisation de 0,4% de glutathion local est plus sûre que d’autres formulations qui peuvent avoir un effet cytotoxique sur la peau. Le SEB dans sa concentration actuelle a montré une plus grande sécurité par rapport à des valeurs plus élevées de glutathion en termes de cytotoxicité cutanée, d’irritation cutanée et de sécheresse. Le produit a été bien toléré et facilement appliqué sur l’ensemble du visage sans aucun effet secondaire.

Les résultats de notre étude pilote confirment la grande efficacité et la tolérance de cette nouvelle molécule dans une évaluation en vie réelle avec des patients montrant une adhésion au traitement. Cependant. nous espérons que cela peut être un point de départ pour penser au GSH et promouvoir plus de recherches sur son application potentielle future dans le SD ou dans d’autres maladies inflammatoires de la peau.