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Les patients ont un poids de naissance supérieur à la moyenne en raison d’une hydrops légère et présentent généralement de graves difficultés d’alimentation postnatales et un retard de croissance. Les graves difficultés d’alimentation nécessitent généralement la mise en place d’une sonde d’alimentation. Un retard de développement avec une petite taille et une déficience intellectuelle légère à modérée sont présents dans la plupart des cas. Les caractéristiques comprennent une macrocéphalie relative, des traits faciaux grossiers (plis épicanthaux, joues pleines, oreilles décollées et proéminentes, pointe du nez retournée, grande bouche avec lèvres proéminentes), des cheveux fins, bouclés ou clairsemés, une peau douce et lâche avec des plis palmaires et plantaires profonds, et des papillomes (torse, extrémités, région périnasale et/ou périanale généralement pendant l’enfance). Les caractéristiques musculo-squelettiques comprennent une laxité articulaire et une déviation ulnaire des poignets et des doigts, une dysplasie de la hanche et une cyphoscoliose chez les personnes âgées. Les manifestations cardiovasculaires comprennent une sténose pulmonaire valvulaire, une arythmie (tachycardie auriculaire ectopique ou multifocale), une cardiomyopathie hypertrophique et, rarement, une dilatation aortique. Les signes neurologiques rapportés sont l’hydrocéphalie, les crises d’épilepsie, la malformation d’Arnold-Chiari de type I, la syringomyélie et la moelle épinière attachée. Plus tard dans l’enfance, les patients développent souvent des tendons d’Achille serrés qui peuvent nécessiter une correction chirurgicale. La puberté est souvent retardée ou perturbée. La maladie évolue avec l’âge et les patients présentent souvent des signes de vieillissement prématuré, d’ostéoporose et d’ostéopénie. On rapporte un risque accru d’environ 10 à 15 % de tumeurs malignes solides (rhabdomyosarcome embryonnaire, neuroblastome dans la petite enfance et carcinome à cellules transitionnelles de la vessie à l’adolescence).