Jevtana

Mises en garde

Inclus dans la section « PRÉCAUTIONS »

PRECAUTIONS

Suppression de la moelle osseuse

JEVTANA est contre-indiqué chez les patients dont les neutrophiles sont ≤1 500/mm3. Surveiller étroitement les patients ayant une hémoglobine <10 g/dL.

Une suppression de la moelle osseuse se manifestant par une neutropénie, une anémie, une thrombocytopénie et/ou une pancytopénie peut survenir. Des décès par neutropénie ont été rapportés.

Dans un essai randomisé (TROPIC) chez des patients précédemment traités pour un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration, cinq patients (1,3 %) sont décédés d’une infection (septicémie ou choc septique). Tous présentaient une neutropénie de grade 4 et un patient présentait une neutropénie fébrile. Le décès d’un autre patient a été attribué à une neutropénie sans infection documentée. Vingt-deux (6 %) patients ont interrompu le traitement par JEVTANA en raison d’une neutropénie, d’une neutropénie fébrile, d’une infection ou d’une septicémie. L’effet indésirable le plus fréquent ayant entraîné l’arrêt du traitement dans le groupe JEVTANA était la neutropénie (2 %). Une neutropénie de grade 3-4 a été observée chez 82 % des patients traités par JEVTANA dans l’essai randomisé.

Dans un essai randomisé (PROSELICA) comparant deux doses de JEVTANA dans le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration précédemment traité, 8 patients (1 %) du groupe 20 mg/m2 et 15 patients (3 %) du groupe 25 mg/m2 sont décédés d’une infection ; parmi ceux-ci, 4 décès du groupe 20 mg/m2 et 8 décès du groupe 25 mg/m2 sont survenus dans les 30 premiers jours de traitement.

Un nombre plus faible de patients recevant JEVTANA 20 mg/m2 a été rapporté comme ayant des effets indésirables infectieux. Des infections de grade 1-4 ont été rencontrées par 160 patients (28%) dans le bras 20 mg/m2 et 227 patients (38%) dans le bras 25 mg/m2. Des infections de grade 3-4 ont été observées chez 57 patients (10 %) dans le groupe 20 mg/m2 et 120 patients (20 %) dans le groupe 25 mg/m2. La non-infériorité pour la survie globale a été démontrée entre ces deux bras .

Selon les directives d’utilisation du G-CSF et le profil des effets indésirables de JEVTANA, la prophylaxie primaire par G-CSF est recommandée chez les patients présentant des caractéristiques cliniques à haut risque (patients plus âgés, mauvais état de performance, épisodes antérieurs de neutropénie fébrile, ports de radiation antérieurs étendus, mauvais état nutritionnel ou autres comorbidités graves) qui les prédisposent à des complications accrues dues à une neutropénie prolongée. L’efficacité de la prophylaxie primaire par G-CSF chez les patients recevant JEVTANA n’a pas été étudiée. L’utilisation thérapeutique du G-CSF et la prophylaxie secondaire doivent être envisagées chez tous les patients présentant un risque accru de complications liées à la neutropénie.

La surveillance de la formule sanguine complète est essentielle sur une base hebdomadaire pendant le cycle 1 et avant chaque cycle de traitement par la suite afin que la dose puisse être ajustée, si nécessaire .

Augmentation des toxicités chez les patients âgés

Dans un essai randomisé (TROPIC), 2% des patients (3/131) <65 ans et 6% (15/240) ≥65 ans sont décédés de causes autres que la progression de la maladie dans les 30 jours suivant la dernière dose de JEVTANA. Les patients ≥65 ans sont plus susceptibles de présenter certains effets indésirables, notamment la neutropénie et la neutropénie fébrile. L’incidence des effets indésirables de grade 3-4 suivants était plus élevée chez les patients ≥65 ans par rapport aux patients plus jeunes ; neutropénie (87 % vs 74 %), et neutropénie fébrile (8 % vs 6 %).

Dans un essai clinique randomisé (PROSELICA) comparant deux doses de JEVTANA, des décès dus à une infection dans les 30 jours suivant le début du traitement par JEVTANA sont survenus chez 0.7 % (4/580) des patients du bras 20 mg/m2 et 1,3 % (8/595) des patients du bras 25 mg/m2 ; tous ces patients étaient âgés de >60 ans.

Dans PROSELICA, dans le bras 20 mg/m2, 3 % (5/178) des patients <65 ans et 2 % (9/402) ≥65 ans sont décédés de causes autres que la progression de la maladie dans les 30 jours suivant la dernière dose de JEVTANA. Dans le bras 25 mg/m2, 2 % (3/175) des patients <65 ans et 5 % (20/420) ≥65 ans sont décédés de causes autres que la progression de la maladie dans les 30 jours suivant la dernière dose de JEVTANA .

Réactions d’hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité peuvent survenir dans les quelques minutes suivant l’initiation de la perfusion de JEVTANA, ainsi des installations et des équipements pour le traitement de l’hypotension et du bronchospasme doivent être disponibles. Des réactions d’hypersensibilité sévères peuvent survenir et inclure un rash/érythème généralisé, une hypotension et un bronchospasme.

Prémédicamenter tous les patients avant le début de la perfusion de JEVTANA . Observer attentivement les patients à la recherche de réactions d’hypersensibilité, en particulier lors de la première et de la deuxième perfusion. Les réactions d’hypersensibilité sévères nécessitent l’arrêt immédiat de la perfusion de JEVTANA et un traitement approprié. JEVTANA est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents de réactions d’hypersensibilité sévères au cabazitaxel ou à d’autres médicaments formulés avec du polysorbate 80 .

Effets indésirables gastro-intestinaux

Des nausées, des vomissements et des diarrhées sévères, parfois, peuvent survenir. Des décès liés à la diarrhée et au déséquilibre électrolytique sont survenus lors des essais cliniques randomisés. Des mesures intensives peuvent être nécessaires en cas de diarrhée sévère et de déséquilibre électrolytique. Une prophylaxie antiémétique est recommandée. Traiter les patients avec des médicaments de réhydratation, antidiarrhéiques ou antiémétiques selon les besoins. Un retard de traitement ou une réduction de la posologie peut être nécessaire si les patients présentent une diarrhée de grade ≥3 .

Des hémorragies et perforations gastro-intestinales (GI), des iléus, des entérocolites, des entérocolites neutropéniques, y compris d’issue fatale, ont été rapportés chez des patients traités par JEVTANA . Le risque peut être augmenté en cas de neutropénie, d’âge, d’utilisation de stéroïdes, d’utilisation concomitante d’AINS, de traitement antiplaquettaire ou d’anticoagulants, et chez les patients ayant des antécédents de radiothérapie pelvienne, d’adhérences, d’ulcération et de saignement GI.

Douleurs et sensibilité abdominales, fièvre, constipation persistante, diarrhée, avec ou sans neutropénie, peuvent être des manifestations précoces d’une toxicité gastro-intestinale grave et doivent être évaluées et traitées rapidement. Un retard ou un arrêt du traitement par JEVTANA peut être nécessaire.

L’incidence des effets indésirables gastro-intestinaux est plus importante chez les patients ayant reçu une irradiation antérieure. Dans le cadre de l’étude PROSELICA, une diarrhée a été rapportée chez 41 % (297/732) des patients qui avaient reçu une radiation antérieure et chez 27 % (118/443) des patients sans radiation antérieure. Parmi les patients qui avaient déjà reçu des radiations, un plus grand nombre de patients du bras 25 mg/m2 ont signalé une diarrhée, par rapport aux patients du bras 20 mg/m2.

Insuffisance rénale

Dans l’essai clinique randomisé (TROPIC), une insuffisance rénale de tout grade est survenue chez 4 % des patients traités par JEVTANA, dont quatre cas d’issue fatale. La plupart des cas sont survenus en association avec une septicémie, une déshydratation ou une uropathie obstructive. Certains décès dus à une insuffisance rénale n’avaient pas d’étiologie claire. Des mesures appropriées doivent être prises pour identifier les causes de l’insuffisance rénale et traiter de manière agressive.

Troubles urinaires incluant la cystite

Des cas de cystite, de cystite radique et d’hématurie, y compris nécessitant une hospitalisation, ont été rapportés avec JEVTANA chez des patients ayant précédemment reçu une radiation pelvienne . Dans le cadre de l’étude PROSELICA, une cystite et une cystite radique ont été signalées chez 1,2 % et 1,5 % des patients ayant reçu une radiation antérieure, respectivement. Une hématurie a été signalée chez 19,4 % des patients ayant reçu une radiation antérieure et chez 14,4 % des patients n’ayant pas reçu de radiation antérieure. Une cystite due à un rappel de radiation peut survenir à la fin du traitement par JEVTANA. Surveiller les patients ayant déjà reçu une irradiation pelvienne pour détecter les signes et symptômes de cystite pendant le traitement par JEVTANA. Interrompre ou arrêter le traitement par JEVTANA chez les patients présentant une cystite hémorragique grave. Un traitement de soutien médical et/ou chirurgical peut être nécessaire pour traiter une cystite hémorragique sévère.

Troubles respiratoires

Pneumonie/pneumonite interstitielle, pneumopathie interstitielle et syndrome de détresse respiratoire aiguë ont été rapportés et peuvent être associés à une issue fatale . Les patients présentant une maladie pulmonaire sous-jacente peuvent être plus exposés à ces événements. Un syndrome de détresse respiratoire aiguë peut survenir dans le cadre d’une infection.

Interrompez JEVTANA si des symptômes pulmonaires nouveaux ou s’aggravant apparaissent. Surveiller étroitement, rechercher rapidement et traiter de manière appropriée les patients recevant JEVTANA. Envisager l’arrêt du traitement. Le bénéfice de la reprise du traitement par JEVTANA doit être soigneusement évalué.

Utilisation chez les patients présentant une insuffisance hépatique

Le cabazitaxel est fortement métabolisé dans le foie.

JEVTANA est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (bilirubine totale >3 × LSN) . La dose doit être réduite pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale >1 à ≤1,5 × ULN ou AST >1,5 × ULN) et modérée (bilirubine totale >1,5 à ≤3,0 × ULN et toute AST), sur la base des données de tolérance chez ces patients . L’administration de JEVTANA aux patients présentant une insuffisance hépatique légère et modérée doit être entreprise avec prudence et une surveillance étroite de la sécurité.

Informations de conseil au patient

Conseiller au patient de lire l’étiquetage patient approuvé par la FDA (INFORMATIONS POUR LE PATIENT).

Réactions d’hypersensibilité

Eduquer les patients sur le risque d’hypersensibilité potentielle associée à JEVTANA. Confirmer que les patients n’ont pas d’antécédents de réactions d’hypersensibilité sévères au cabazitaxel ou à d’autres médicaments formulés avec du polysorbate 80. Demander aux patients de signaler immédiatement tout signe de réaction d’hypersensibilité .

Suppression de la moelle osseuse

Informer les patients que JEVTANA diminue la numération sanguine telle que les globules blancs, les plaquettes et les globules rouges. Ainsi, il est important qu’une évaluation périodique de leur numération sanguine soit effectuée pour détecter le développement d’une neutropénie, d’une thrombocytopénie, d’une anémie et/ou d’une pancytopénie . Demander aux patients de surveiller fréquemment leur température et de signaler immédiatement toute apparition de fièvre à leur professionnel de santé.

Augmentation des toxicités chez les patients âgés

Informer les patients âgés que certains effets secondaires peuvent être plus fréquents ou plus sévères.

Importance de la prednisone

Expliquer qu’il est important de prendre la prednisone orale telle que prescrite. Demander aux patients de signaler s’ils n’ont pas respecté le régime de corticostéroïdes oraux .

Infections, déshydratation, insuffisance rénale

Expliquer aux patients que des infections graves et mortelles, une déshydratation et une insuffisance rénale ont été associées à l’exposition au cabazitaxel. Les patients doivent immédiatement signaler à leur prestataire de soins la fièvre, des vomissements ou une diarrhée importants, une diminution du débit urinaire et une hématurie .

Troubles respiratoires

Expliquer aux patients que des pneumonies/pneumopathies interstitielles sévères et fatales, des pneumopathies interstitielles et des syndromes de détresse respiratoire aiguë sont survenus avec JEVTANA. Indiquer aux patients de signaler immédiatement tout nouveau symptôme pulmonaire ou toute aggravation de celui-ci à leur prestataire de soins de santé .

Interactions médicamenteuses

Informer les patients du risque d’interactions médicamenteuses et de l’importance de fournir une liste des médicaments prescrits et non prescrits à leur prestataire de soins de santé .

Toxicité embryo-fœtale

Conseiller aux patients de sexe masculin ayant des partenaires féminines en âge de procréer d’utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 3 mois après la dernière dose de cabazitaxel injectable .

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Des études à long terme chez l’animal n’ont pas été réalisées pour évaluer le potentiel cancérogène du cabazitaxel.

Le cabazitaxel a été positif pour la clastogenèse dans le test du micronoyau in vivo, induisant une augmentation des micronoyaux chez les rats à des doses ≥0,5 mg/kg. Le cabazitaxel a augmenté les aberrations numériques avec ou sans activation métabolique dans un test in vitro sur des lymphocytes humains bien qu’aucune induction d’aberrations structurelles n’ait été observée. Le cabazitaxel n’a pas induit de mutations dans le test de mutation inverse bactérien (Ames). Les résultats positifs de génotoxicité in vivo sont cohérents avec l’activité pharmacologique du composé (inhibition de la dépolymérisation de la tubuline).

Dans une étude de fertilité réalisée chez des rats femelles à des doses de cabazitaxel de 0,05, 0,1 ou 0,2 mg/kg/jour, il n’y a pas eu d’effet de l’administration du médicament sur le comportement d’accouplement ou la capacité à devenir enceinte. Dans des études de toxicologie à doses répétées chez le rat avec administration intraveineuse de cabazitaxel une fois toutes les trois semaines pendant une durée allant jusqu’à 6 mois, une atrophie de l’utérus a été observée à la dose de 5 mg/kg (approximativement l’ASC chez les patients atteints de cancer à la dose recommandée chez l’homme) ainsi qu’une nécrose du corps jaune aux doses ≥1 mg/kg (approximativement 0.2 fois l’ASC à la dose humaine recommandée en clinique).

Dans une étude de fertilité chez des rats mâles, le cabazitaxel n’a pas affecté les performances d’accouplement ou la fertilité à des doses de 0,05, 0,1 ou 0,2 mg/kg/jour. Dans des études de toxicologie à doses répétées avec administration intraveineuse de cabazitaxel une fois toutes les trois semaines pendant un maximum de 9 mois, une dégénérescence de la vésicule séminale et une atrophie des tubules séminifères dans le testicule ont été observées chez les rats à une dose de 1 mg/kg (environ 0,2 fois l’ASC chez les patients à la dose recommandée chez l’homme), et une dégénérescence testiculaire minimale (nécrose unicellulaire épithéliale minimale dans l’épididyme) a été observée chez les chiens traités à une dose de 0.5 mg/kg (environ 0,1 fois l’ASC chez les patients à la dose recommandée chez l’homme).

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

JEVTANA est contre-indiqué chez les femmes enceintes car le médicament peut causer des dommages au fœtus et une perte potentielle de la grossesse. JEVTANA n’est pas indiqué chez les patientes de sexe féminin. Il n’existe pas de données humaines sur l’utilisation du cabazitaxel injectable chez la femme enceinte. Dans les études de reproduction chez l’animal, l’administration intraveineuse de cabazitaxel à des rates enceintes pendant l’organogenèse a provoqué la mort embryonnaire et ftale à des doses inférieures à la dose maximale recommandée chez l’homme.

Données

Données animales

Dans une étude de toxicité sur le développement embryonnaire précoce chez le rat, le cabazitaxel a été administré par voie intraveineuse pendant 15 jours avant l’accouplement jusqu’au jour 6 de la gestation, ce qui a entraîné une augmentation de la perte pré-implantatoire à 0.2 mg/kg/jour et une augmentation des résorptions précoces à ≥0,1 mg/kg/jour (environ 0,06 et 0,02 fois la Cmax chez les patients à la dose recommandée chez l’homme, respectivement).

Dans une étude de toxicité sur le développement embryofœtal chez le rat, le cabazitaxel a provoqué une toxicité maternelle et embryofœtale consistant en une augmentation des pertes post-implantatoires, de l’embryolétalité et des morts fœtales lorsqu’il a été administré par voie intraveineuse à une dose de 0,16 mg/kg/jour (environ 0.06 fois la Cmax chez les patients à la dose recommandée chez l’homme). Une diminution du poids fœtal moyen à la naissance associée à des retards dans l’ossification du squelette a été observée à des doses ≥0,08 mg/kg. Le cabazitaxel a traversé la barrière placentaire dans les 24 heures suivant une administration intraveineuse unique de 0,08 mg/kg à des rates gravides au 17ème jour de gestation. Une dose de 0,08 mg/kg chez le rat a entraîné une Cmax environ 0,02 fois supérieure à celle observée chez les patients à la dose recommandée chez l’homme. L’administration de cabazitaxel n’a pas entraîné d’anomalies ftales chez les rats ou les lapins à des niveaux d’exposition significativement inférieurs aux expositions humaines attendues.

Lactation

Résumé des risques

JEVTANA n’est pas indiqué chez les patientes. Il n’y a pas d’information disponible sur la présence de cabazitaxel dans le lait maternel, les effets du médicament sur l’enfant allaité ou les effets du médicament sur la production de lait. Le cabazitaxel ou les métabolites du cabazitaxel sont excrétés dans le lait maternel des rates en lactation .

Données

Données animales

Dans une étude d’excrétion lactée, la radioactivité liée au cabazitaxel a été détectée dans l’estomac des petits allaités dans les 2 heures suivant une administration intraveineuse unique de cabazitaxel à des rates allaitantes à une dose de 0,08 mg/kg (environ 0,02 fois la Cmax chez les patients à la dose recommandée chez l’homme). Cette dernière était détectable 24 heures après la dose. On a calculé qu’environ 1,5 % de la dose délivrée à la mère était délivrée dans le lait maternel.

Femmes et hommes à potentiel reproductif

Contraception

Mâles

Sur la base des résultats des études de reproduction animale, conseiller aux patients masculins ayant des partenaires féminines à potentiel reproductif d’utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 3 mois après la dernière dose de JEVTANA .

Infertilité

Mâles

Sur la base des études de toxicologie animale, le cabazitaxel injectable peut altérer la fertilité humaine chez les mâles en âge de procréer .

Utilisation pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de JEVTANA chez les patients pédiatriques n’ont pas été établies.

JEVTANA a été évalué chez 39 patients pédiatriques (âgés de 3 à 18 ans) recevant du GCSF en prophylaxie. La dose maximale tolérée (DMT) était de 30 mg/m2 par voie intraveineuse en 1 heure au jour 1 d’un cycle de 21 jours chez les patients pédiatriques atteints de tumeurs solides, sur la base de la toxicité limitant la dose (TLD) de neutropénie fébrile. Aucune réponse objective n’a été observée chez 11 patients atteints de gliome de haut grade (HGG) ou de gliome pontin intrinsèque diffus (DIPG) réfractaires. Un patient a eu une réponse partielle parmi les 9 patients atteints d’épendymome.

Des réactions liées à la perfusion/hypersensibilité ont été observées chez 10 patients (26%). Trois patients ont présenté des effets indésirables graves de type réaction anaphylactique. L’incidence des réactions d’hypersensibilité liées à la perfusion a diminué avec la prémédication aux stéroïdes. Les effets indésirables les plus fréquents apparus au cours du traitement étaient similaires à ceux rapportés chez les adultes.

Selon l’analyse pharmacocinétique de population réalisée avec les données de 31 patients pédiatriques atteints de cancer (âgés de 3 à 18 ans), les clairances par surface corporelle étaient comparables à celles des adultes.

Utilisation gériatrique

Dans l’étude TROPIC, sur les 371 patients atteints de cancer de la prostate traités par JEVTANA toutes les trois semaines plus prednisone, 240 patients (64,7%) étaient âgés de 65 ans et plus, tandis que 70 patients (18,9%) étaient âgés de 75 ans et plus. Aucune différence globale d’efficacité n’a été observée entre les patients ≥65 ans et les patients plus jeunes. Les patients âgés (≥65 ans) peuvent être plus susceptibles de présenter certains effets indésirables. L’incidence des décès dus à des causes autres que la progression de la maladie dans les 30 jours suivant la dernière dose de cabazitaxel étaient plus élevée chez les patients âgés de 65 ans ou plus par rapport aux patients plus jeunes . L’incidence des neutropénies de grade 3-4 et des neutropénies fébriles était plus élevée chez les patients âgés de 65 ans ou plus que chez les patients plus jeunes. Les effets indésirables de grade 1-4 suivants ont été rapportés à des taux ≥5% plus élevés chez les patients âgés de 65 ans ou plus par rapport aux patients plus jeunes : fatigue (40% vs 30%), neutropénie (97% vs 89%), asthénie (24% vs 15%), pyrexie (15% vs 8%), vertiges (10% vs 5%), infection des voies urinaires (10% vs 3%) et déshydratation (7% vs 2%), respectivement.

Dans l’étude PROSELICA, les effets indésirables de grade 1-4 rapportés à des taux supérieurs d’au moins 5% chez les patients âgés de 65 ans ou plus par rapport aux patients plus jeunes étaient la diarrhée (43% vs 33%), la fatigue (30% vs 19%), l’asthénie (22% vs 13%), la constipation (20% vs 13%), la neutropénie clinique (13% vs 6%), la neutropénie fébrile (11% vs 5%) et la dyspnée (10% vs 3%).

Sur la base d’une analyse pharmacocinétique de population, aucune différence significative n’a été observée dans la pharmacocinétique du cabazitaxel entre les patients <65 ans (n=100) et plus âgés (n=70).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale ne nécessitant pas d’hémodialyse. Les patients présentant une insuffisance rénale terminale (clairance de la créatinine CLCR <15 ml/min/1,73 m2), doivent être surveillés attentivement pendant le traitement .

Insuffisance hépatique

Le cabazitaxel est largement métabolisé dans le foie. Les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale >1 à ≤1,5 × ULN ou AST >1,5 × ULN) doivent recevoir une dose de JEVTANA de 20 mg/m2. L’administration de cabazitaxel aux patients présentant une insuffisance hépatique légère doit être entreprise avec prudence et une surveillance étroite de la sécurité . La dose maximale tolérée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (bilirubine totale >1,5 à ≤3,0 × ULN et AST = quelconque) était de 15 mg/m2, cependant, l’efficacité à ce niveau de dose est inconnue. JEVTANA est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (bilirubine totale >3 × ULN) ,

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