Intoxication au diéthylène glycol

par Alicia Minns, MD

Introduction

Le diéthylène glycol (DEG) est un liquide clair, incolore, inodore et au goût sucré, et constitue un excellent solvant pour les produits chimiques et les médicaments insolubles dans l’eau. Le DEG est utilisé comme composant de nombreux produits différents, notamment des préparations antigel, des cosmétiques, des lubrifiants, des liquides de frein, des décapants pour papier peint, des combustibles pour le chauffage/refroidissement et comme plastifiant. Le DEG a également été substitué de manière inappropriée à des constituants non toxiques dans des préparations pharmaceutiques, ce qui a entraîné plus d’une douzaine d’épidémies d’empoisonnement humain, avec pour conséquence des taux de mortalité élevés. La caractéristique de la toxicité du DEG est l’insuffisance rénale aiguë, et des décès ont été signalés malgré un traitement agressif par hémodialyse.

Présentation du cas

Un homme de 55 ans s’est présenté à un service d’urgence local au Panama avec des douleurs abdominales, des vomissements et de la diarrhée. Il avait utilisé un sirop contre la toux sur ordonnance les jours précédents pour traiter une maladie virale. Il a été admis à l’hôpital pour recevoir des liquides par voie intraveineuse et des soins de soutien. 24 heures après sa présentation initiale, le patient a développé une acidose métabolique à trou anionique et une insuffisance rénale anurique aiguë avec une créatinine sérique de 11 mg/dL. Une hémodialyse a été instituée, mais sa fonction rénale n’est pas revenue et une semaine après son hospitalisation, il a développé une faiblesse flasque des extrémités et une faiblesse faciale bilatérale. Malgré la poursuite de la dialyse et des soins de soutien, le patient est décédé 12 jours après sa présentation initiale. Une analyse plus poussée du sirop contre la toux a révélé qu’il contenait 8 % de DEG.

Questions

1. Quel est le tableau clinique typique de l’empoisonnement au DEG ?
2. Comment l’empoisonnement au DEG est-il traité ?

Epidémiologie

La majorité des cas documentés d’intoxication au DEG ont été des épidémies où le DEG a été substitué dans des préparations pharmaceutiques aux glycols ou aux glycérines, plus chers mais non toxiques. Ces diluants sûrs ont des méthodes de fabrication différentes et le DEG n’est pas un sous-produit, donc de simples erreurs de contamination croisée ne peuvent pas expliquer la substitution du DEG dans les produits pharmaceutiques. La première intoxication massive a été la catastrophe du sulfanilamide-Massengil aux États-Unis en 1937. Le DEG était utilisé comme solvant dans l’élixir de sulfanilamide, un antibiotique. Peu de temps après sa distribution à travers les États-Unis, des rapports de décès sont apparus. Il y a eu plus de 100 décès, dont un tiers d’enfants. Aucun test toxicologique n’avait été effectué sur les ingrédients ou le produit fini avant la commercialisation. Cette catastrophe a conduit à l’adoption du Federal Food, Drug and Cosmetic Act de 1948, qui oblige les fabricants de médicaments à démontrer la sécurité du produit avant sa commercialisation.

Il y a eu par la suite une douzaine d’autres épidémies impliquant de nombreux cas, et de nombreux décès, souvent malgré un traitement agressif. La plupart de ces épidémies sont survenues dans des pays en développement où l’accès aux soins médicaux est limité, où les pratiques de fabrication sûres ne sont pas respectées et où, parfois, les pratiques de fabrication des médicaments semblent être intentionnellement trompeuses. La DEG est également apparue dans des produits de consommation autres que les médicaments. On a découvert qu’un vin autrichien avait été falsifié avec du DEG pour lui donner un goût plus sucré, ce qui a entraîné au moins un cas d’insuffisance rénale. Un dentifrice importé de Chine et vendu dans plusieurs pays, dont les États-Unis, a été rappelé en raison d’une contamination par la DEG. Aucune maladie grave n’a été signalée à cause de ce dentifrice.

Pathophysiologie

Il existe peu de données concernant le DEG et la plupart des informations proviennent d’études expérimentales publiées. Le DEG est facilement absorbé par voie orale. Une absorption cutanée a été rapportée à travers une peau endommagée impliquant une grande surface. En 1985, 5 patients traités pour des brûlures en Espagne ont développé une insuffisance rénale et sont décédés à cause d’une pommade topique à la sulfadiazine d’argent contaminée. Le DEG est métabolisé dans le foie par la même voie NAD-dépendante que l’éthanol et d’autres alcools toxiques. Le DEG est oxydé en 2-hydroxyéthoxyacétaldéhyde par l’alcool déshydrogénase NAD-dépendante, puis métabolisé en acide 2-hydroxyéthoxyacétique (HEAA) par l’aldéhyde déshydrogénase. Le DEG et ses métabolites sont excrétés par voie rénale.

Les mécanismes précis de la toxicité du DEG ne sont pas entièrement connus. Comme le DEG est constitué de deux molécules d’éthylène glycol liées, on pensait à l’origine que le métabolisme en éthylène glycol était responsable de la toxicité. Cependant, des études ont montré que le métabolisme en quantités significatives d’éthylène glycol ne se produit pas, et que le type de toxicité rénale observé avec le DEG est différent de celui observé avec l’éthylène glycol. D’autres études ont démontré que le principal métabolite du DEG, l’HEAA, est le principal contributeur à la toxicité, et qu’il peut y avoir d’autres métabolites impliqués.

La dose minimale nécessaire pour provoquer une toxicité n’est pas connue. Les informations disponibles sur les doses sont basées sur une analyse rétrospective des intoxications massives où les patients recevaient des doses multiples sur des périodes de temps variables. Il existe un chevauchement considérable entre les doses non mortelles rapportées et les doses mortelles. Les estimations d’une dose létale humaine typique sont d’environ 1mg/kg, cependant étant donné les incertitudes concernant les doses toxiques, toute ingestion serait mieux évaluée par une évaluation dans un établissement de soins de santé.

Présentation clinique

Les effets cliniques du DEG peuvent être divisés en trois intervalles. La première phase implique généralement des effets gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements, douleurs abdominales et diarrhées. Les patients peuvent être en état d’ébriété et une légère hypotension a été signalée. Les patients peuvent présenter un écart osmolal anormal et développer une acidose métabolique à écart anionique. L’apparition des symptômes peut survenir peu de temps après l’ingestion, ou être retardée en fonction de la quantité ingérée et des coingestants (comme l’éthanol). De petites ingestions peuvent entraîner la résolution des symptômes sans autres séquelles.

La progression vers la deuxième phase se produit 1 à 3 jours après l’exposition et dépend également de la quantité ingérée. La caractéristique de la deuxième phase est l’insuffisance rénale aiguë. En l’absence de traitement, les patients peuvent mourir dans la semaine qui suit l’apparition de l’anurie. En outre, une hépatotoxicité légère à modérée est souvent observée. De multiples autres effets ont été rapportés, notamment des dysrythmies cardiaques et des pancréatites, qui peuvent être secondaires à l’acidose métabolique et à l’insuffisance rénale.

Le degré d’atteinte rénale prédit la gravité de la troisième phase de cette intoxication, qui sont les complications neurologiques. Ces effets peuvent être retardés jusqu’à 1 à 2 semaines après l’ingestion. De multiples séquelles neurologiques variables ont été décrites. Les neuropathies périphériques sont fréquentes. Des anomalies des nerfs crâniens ont été signalées, notamment une paralysie faciale bilatérale. Une dénervation généralisée des muscles des membres a été démontrée ; les patients peuvent devenir quadraparétiques et sans réaction. Le grossier clinique pendant cette phase est imprévisible avec une récupération à long terme chez certains patients, et des dommages neurologiques permanents avec la mort chez d’autres.

Diagnostic

La mesure d’une concentration sérique de DEG est le moyen le plus précis de diagnostiquer un empoisonnement, cependant ce test n’est pas facilement disponible dans la plupart des hôpitaux. Par conséquent, le diagnostic d’empoisonnement au DEG est souvent présumé sur la base de l’histoire du patient, de sa présentation clinique et des anomalies de laboratoire. S’il n’y a pas d’antécédents clairs d’ingestion, le diagnostic est difficile à établir. Comme pour d’autres ingestions d’alcools toxiques, le trou osmolal peut être un test diagnostique utile. Cependant, l’absence d’augmentation du trou osmolique n’exclut pas l’empoisonnement au DEG, surtout si l’on considère que le DEG a un poids moléculaire important et contribue moins au trou osmolique.

A mesure que le DEG est métabolisé en ses métabolites toxiques, un trou osmolique élevé reviendra à la normale et il y aura une augmentation du trou anionique. L’acidose métabolique qui se développe peut être légère ou sévère, et est généralement présente 24h après l’ingestion.

Le trou osmolaire et le trou anionique sont des indices diagnostiques importants qui soutiennent le diagnostic de DEG, mais l’absence de ces anomalies de laboratoire n’exclut pas le diagnostic d’exposition au DEG. Un diagnostic présumé d’empoisonnement au DEG doit être envisagé en présence d’une acidose métabolique à trou anionique élevé ou d’un trou osmolal élevé et en cas d’antécédents ou de suspicion d’ingestion.

Traitement

La prise en charge aux urgences doit être axée sur la stabilisation initiale avec des priorités données à la surveillance et à la correction de l’état acido-basique, des électrolytes sériques et de l’équilibre hydrique. La décontamination avec du charbon actif n’est pas recommandée car il a une faible affinité de liaison pour les alcools en général. Comme les métabolites du DEG sont principalement responsables de la toxicité rénale, l’utilisation d’antidotes pour réduire la conversion en métabolites toxiques est recommandée. Le fomépizole est l’agent de choix. Le schéma posologique comprend une dose de charge de 15mg/kg diluée dans 100mL de solution saline normale ou de dextrose à 5% dans l’eau, administrée par voie IV en 30 minutes ; suivie d’une dose d’entretien de 10mg/kg toutes les 12 heures jusqu’à ce que le patient soit asymptomatique avec un pH normal. Si le patient est sous hémodialyse, le fomépizole doit être administré toutes les 4 heures pendant la dialyse. Si le fomépizole n’est pas disponible, l’éthanol peut être envisagé et doit être administré à un débit de perfusion permettant de cibler une concentration sanguine d’éthanol de 100-150 mg/dL (22-33 mmol/L). L’éthanol étant également dialysable, les débits de perfusion doivent généralement être multipliés par deux ou trois pour maintenir la concentration sérique cible.

On dispose de peu d’informations sur l’utilisation de l’hémodialyse après une intoxication par DEG. Cependant, elle est utilisée avec succès pour la toxicité du méthanol et de l’éthylène glycol et, sur la base des propriétés du DEG, on peut prédire qu’elle est utile. L’hémodialyse doit être envisagée après une intoxication, en particulier chez les patients les plus critiques se présentant tardivement. Il n’y a pas de traitement disponible pour les séquelles neurologiques tardives. Les taux de mortalité rapportés à la suite d’une intoxication épidémique ont été élevés, malgré une prise en charge agressive.

Discussion des questions de cas

1. Il existe trois phases d’intoxication par la DEG. La première phase est caractérisée par des symptômes gastro-intestinaux, une ivresse et le développement d’une acidose métabolique. La deuxième phase est caractérisée par une insuffisance rénale. Dans la troisième phase, les patients développent une variété de complications neurologiques. Le taux de mortalité reste élevé malgré un traitement agressif.
2. Le traitement consiste en 1) un traitement de soutien 2) ou de l’éthanol pour bloquer la conversion du DEG en ses métabolites toxiques et 3) une hémodialyse pour éliminer le DEG et les métabolites, corriger les perturbations acido-basiques et soutenir la fonction rénale.

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