Insuffisance hépatique Études de pharmacologie clinique

Qu’est-ce que l’insuffisance hépatique ?

Le foie est un organe majeur impliqué dans la clairance des médicaments via une variété de mécanismes et de voies (par exemple, les voies enzymatiques du cytochrome P450, la glucuronidation, l’excrétion biliaire) et l’insuffisance/dysfonctionnement/maladie hépatique peut modifier la clairance des médicaments. Ainsi, les patients atteints d’une maladie hépatique peuvent nécessiter une modification de leur schéma posologique pour un médicament donné par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale. L’impact de l’insuffisance hépatique sur l’élimination, la clairance et le métabolisme d’un médicament est évalué par la pharmacocinétique.

En général, une évaluation de la pharmacocinétique chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique est nécessaire si le métabolisme et/ou l’excrétion hépatique d’un médicament représente >20% de l’élimination d’une molécule mère ou d’un métabolite actif. De plus, les enquêtes sur l’insuffisance hépatique sont généralement nécessaires dans le cadre d’une soumission de NDA pour les médicaments ayant une marge thérapeutique étroite ou si les voies de métabolisme et d’excrétion d’un médicament sont inconnues.

Il y a des exceptions à prendre en compte pour déterminer la bonne stratégie d’évaluation de la manière dont les données pharmacocinétiques sur l’insuffisance hépatique doivent être recueillies ; par exemple, un médicament doit-il être évalué via une étude autonome sur l’insuffisance hépatique ou dans le contexte d’études de phase tardive (c’est-à-dire en utilisant une approche pharmacocinétique de population/échantillonnage clairsemé dans une population de patients enrichie de divers degrés de maladie hépatique) ? Il existe également un certain nombre de médicaments pour lesquels une étude autonome d’insuffisance hépatique n’est pas nécessaire ou requise.

En savoir plus sur les blogs :

• Comment éviter une étude clinique d’insuffisance hépatique pendant le développement d’un médicament
• Pharmacocinétique chez les patients atteints d’insuffisance hépatique

Scientifique & Considérations PK

Conception d’une étude PK complète

Les directives de la FDA à l’industrie suggèrent qu’une étude PK complète peut être menée chez les patients des trois catégories de Child-.Pugh d’altération de la fonction hépatique : légère (Child-Pugh A), modérée (Child-Pugh B) et sévère (Child-Pugh C), ainsi que des témoins appariés (i.e., Cependant, le recrutement de patients sévères de la classe Child-Pugh C peut être difficile et prendre du temps. Nuventra dispose de stratégies cliniques et réglementaires pour exécuter efficacement ce type d’étude. L’objectif global est de déterminer si la pharmacocinétique et/ou la pharmacodynamique d’un médicament et de ses métabolites actifs sont modifiées chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.

Conception d’étude pharmacocinétique réduite

Dans une conception d’étude pharmacocinétique réduite, seuls les sujets atteints d’insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) sont recrutés et comparés à des volontaires sains appariés. Au moins 8 sujets évaluables provenant chacun d’un groupe d’insuffisance modérée et d’un groupe témoin doivent être recrutés pour l’étude pharmacocinétique réduite, mais des calculs de puissance statistique peuvent être nécessaires en fonction de la variabilité anticipée de la pharmacocinétique du médicament.

Les plans d’étude pharmacocinétique réduite et complète peuvent être menés comme des études à dose unique ou à doses multiples en fonction du comportement pharmacocinétique attendu du médicament. De plus, la puissance de la dose doit être prise en compte dans ces études car une fonction hépatique altérée peut entraîner des expositions plus élevées et des problèmes de sécurité pour la population étudiée. En tant que tel, un calendrier unique d’échantillonnage de plasma PK pour les différents niveaux d’insuffisance hépatique pourrait devoir être envisagé.

Un pharmacocinéticien expérimenté peut rapidement et efficacement déterminer si des ajustements de dose sont nécessaires dans une étude d’insuffisance hépatique et également conseiller sur la fréquence de collecte des échantillons de plasma pour permettre une évaluation robuste de la pharmacocinétique.

Analyses PK de population

L’analyse PK de population est réalisée avec un échantillonnage clairsemé de concentrations de médicaments provenant de patients inscrits dans des études de stade avancé. Les études doivent être enrichies en patients présentant divers degrés d’insuffisance hépatique pour permettre des analyses pharmacocinétiques de population et la modélisation de la relation entre le score de Child-Pugh et les paramètres pharmacocinétiques tels que l’ASC, la Cmax, la clairance apparente (CL/F), le volume apparent de distribution (V/F), la demi-vie terminale (t1/2), et plus encore. Le promoteur doit veiller à capturer les composants individuels du score de Child-Pugh (encéphalopathie, ascite, bilirubine sérique, albumine sérique et temps de prothrombine) pour permettre une pharmacocinétique de population robuste.

Nuventra a une expérience significative dans les études de patients atteints de maladies du foie et d’encéphalopathie hépatique, combinée à une expérience pharmacocinétique significative pour permettre une étude réussie et une analyse pharmacocinétique de population.

Quand exécuter des études hépatiques dans les programmes de développement

La réalisation d’une étude d’insuffisance hépatique complète ou réduite dépend d’un certain nombre de facteurs, notamment les tests d’inhibition/induction in vitro du CYP P450 et le potentiel du médicament expérimental à avoir une pharmacocinétique modifiée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. Si un médicament a un faible potentiel d’altération de la pharmacocinétique en cas d’insuffisance hépatique ou ne sera jamais utilisé chez les patients atteints d’une maladie hépatique sévère, alors un plan d’étude réduit en cas de maladie hépatique modérée peut être plus approprié.

Alternativement, si les études de phase tardive seront enrichies pour divers degrés de dysfonctionnement hépatique, alors des analyses pharmacocinétiques de population pourraient être menées, ce qui peut être plus rentable par rapport aux études pharmacocinétiques autonomes chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique.

Il y a presque toujours plus de possibilités pour rationaliser votre programme et potentiellement réduire votre temps de mise sur le marché. Vous pouvez potentiellement éviter de mener une étude d’insuffisance hépatique en utilisant une approche pharmacocinétique (PK) et de modélisation de la population.

Contactez-nous pour savoir si une étude d’insuffisance hépatique complète ou réduite est requise pour votre programme, et si vous pouvez éviter complètement une étude d’insuffisance hépatique avec les données existantes.

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