HLA-DR

Gènes de la région HLA-DR de classe II

La recherche sur les gènes de la région HLA-DR de classe II a récemment été revue . Un fort déséquilibre de liaison existe entre HLA-DRB1∗1501 (codant pour HLA-DR2b), HLA-DRB5∗0101 (codant pour HLA-DR2a) et HLA-DQB1∗0702 (codant pour HLA-DQ6), ce qui rend très difficile l’attribution du risque génétique à un locus et un allèle individuels. Néanmoins, de puissantes études génétiques ont suggéré que HLA-DRB1∗1501 est le déterminant génétique le plus fort du risque de SEP, en particulier chez les individus d’origine nord-européenne . Cet allèle a été associé à un début plus précoce de la maladie et à une évolution plus sévère, en particulier chez les femmes. Dans une famille où la pénétrance est constamment élevée sur quatre générations, les études de liaison ont identifié uniquement l’allèle HLA-DRB1∗1501 comme allèle candidat de susceptibilité. Les autres allèles HLA-DRB1 représentent une proportion modeste du risque de SEP dans d’autres populations (odds ratio ∼1,7 à 2,2). Des interactions épistatiques complexes entre les allèles HLA-DRB1 modifient le risque de SEP . Par exemple, hériter de HLA-DRB1∗01 avec HLA-DRB1∗1501 réduit le risque relatif de SEP à ≤1 (épistasie négative dominante), alors qu’hériter de HLA-DRB1∗08 avec HLA-DRB1∗1501 augmente le risque relatif de SEP à ≥6 (épistasie synergique). La forte association entre HLA-DRB1∗1501 et le risque de SEP exige une étude étroite du contrôle de l’expression du gène HLA-DRB1∗1501 et de la fonction de la protéine HLA-DR2b dans le contexte des processus physiopathologiques suspectés dans la maladie de la SEP.

De nouvelles preuves génétiques et biologiques suggèrent que la 1,25(OH)2D3 peut influencer positivement l’expression du gène HLA-DRB1∗1501, annonçant un nouveau paradigme pour les interactions gène-environnement dans la détermination du risque de SEP . Un balayage des séquences d’ADN à l’intérieur et en amont des gènes DRB1, DQA1 et DQB1 a révélé un VDRE potentiel immédiatement 5′ au site de départ de la transcription du DRB1∗1501. Cette séquence, 5′-GGGTGGAGGGGTTCA-3′, était présente sans variation chez 322 individus homozygotes DRB1∗1501, et absente chez 98 % des individus porteurs des allèles non associés à la SM DRB1∗04, DRB1∗07 et DRB1∗09. Les méthodes biochimiques ont détecté une liaison spécifique de la protéine VDR à un oligonucléotide comportant cette séquence. De plus, le 1,25(OH)2D3 a augmenté de façon modeste (1,6 fois) l’expression d’une construction génique rapporteuse de VDRE et de la protéine HLA-DR2b dans les cellules lymphoblastoïdes B homozygotes DRB1∗1501. Ainsi, cette séquence a fonctionné comme un VDRE faible in vitro. À titre de comparaison, les deux VDRE dans le promoteur du gène Cyp24a1 ont multiplié par cinq l’expression du gène rapporteur en réponse au 1,25(OH)2D3 . La confirmation du VDRE potentiel nécessitera des preuves que le statut en vitamine D3, la 1,25(OH)2D3 et le VDR influencent positivement l’expression du HLA-DR2b in vivo dans les tissus qui expriment les molécules du CMH de classe II et qui ont une pertinence pour la SEP.

Une étude de suivi a identifié des VDRE potentiels dans des gènes supplémentaires ayant une signification pour les maladies auto-immunes . L’occupation VDR à l’échelle du génome, définie par immunoprécipitation de la chromatine avec séquençage massivement parallèle (ChIP-seq), a été examinée dans des lignées cellulaires lymphoblastoïdes B avant et après traitement par 1,25(OH)2D3. Par la suite, des microréseaux ont été utilisés pour mesurer l’abondance des transcriptions et les régions présentant une occupation élevée des VDR et des réponses transcriptionnelles au traitement par 1,25(OH)2D3 ont été sélectionnées pour une étude plus approfondie. Enfin, ces régions d’intérêt ont été croisées avec des loci génomiques importants pour les maladies auto-immunes, tels que définis par des études d’association pangénomique. Cette analyse a mis en évidence un certain nombre de loci de gènes auto-immuns qui peuvent être régulés transcriptionnellement par la 1,25(OH)2D3 et le VDR, par exemple IRF8 de pertinence pour la SEP et PTPN2 associé à la maladie de Crohn et au diabète de type 1.

Le(s) mécanisme(s) impliqué(s) dans le risque de SEP associé à DRB1∗1501, et comment la vitamine D pourrait modifier le risque, ne sont pas connus . Le gène HLA-DRB1 code pour la chaîne polypeptidique HLA-DR2b de la molécule hétérodimérique du CMH de classe II. Les molécules du CMH de classe II présentent des peptides dérivés de protéines de l’hôte (soi) aux lymphocytes T pendant l’induction de la tolérance, et présentent des peptides dérivés de protéines étrangères (non-soi) aux lymphocytes T pendant une réponse immunitaire. Les mécanismes d’induction de la tolérance se produisent à l’interface materno-fœtale, dans le thymus embryonnaire et postnatal, et dans les tissus lymphoïdes périphériques adultes. Les mécanismes impliqués dans la défense de l’hôte se produisent dans tous les tissus lymphoïdes secondaires. Puisque la vitamine D3 est un facteur de protection et que la 1,25(OH)2D3 augmente l’expression de HLA-DRB1∗1501, la question est de savoir comment une réduction de l’expression des gènes de la vitamine D3 et de HLA-DRB1∗1501 pourrait contribuer à un processus pathologique pertinent pour la SEP.

Une possibilité concerne la tolérance thymique. Au cours de la thymopoïèse, une étape complexe et critique se produit dans le thymus des mammifères pour éliminer les cellules auxiliaires T spécifiques des protéines du soi potentiellement pathogènes et développer des cellules régulatrices T naturelles (Treg) potentiellement spécifiques des protéines du soi . Une carence en vitamine D3 et une expression thymique réduite de HLA-DRB1∗1501 pourraient empêcher l’élimination du répertoire de cellules T en développement des cellules T CD4+ qui reconnaissent les peptides neuraux présentés par les molécules HLA-DR2. Il pourrait aussi empêcher le développement de cellules T naturelles ayant une spécificité similaire. L’effet du mois de naissance dans la SEP est cohérent avec ce modèle. Un nombre excessif de patients atteints de SEP sont nés au printemps (le nadir de l’approvisionnement en vitamine D3) et moins sont nés à l’automne (l’apogée de l’approvisionnement en vitamine D3), une asymétrie qui est plus prononcée aux latitudes élevées et parmi les individus avec l’allèle HLA-DRB1∗1501 . Les données relatives aux jumeaux sont également cohérentes avec ce modèle. Chez les jumeaux monozygotes, la plus grande concordance de la maladie a été observée chez ceux qui avaient une ascendance scandinave/celtique (fréquence élevée de DRB1∗1501), une latitude de résidence élevée et un début de maladie précoce . La discordance de la maladie chez les jumeaux monozygotes féminins était corrélée aux différences d’exposition au soleil dans l’enfance . Trois études reliant l’exposition au soleil chez les jeunes à une réduction du risque de SEP sont également compatibles avec ce modèle . Certaines données structurelles du TCR soutiennent également ce modèle. L’analyse des TCR Ob.1A12 et Ob.2F3, clonés à partir des cellules T d’un patient atteint de SEP, a montré des caractéristiques que l’on pourrait attendre d’un TCR ayant échappé à la délétion thymique. Ces TCR présentaient une topologie de liaison nettement atypique à un peptide de la myéline présenté par des molécules HLA-DRB1∗1501-encodées HLA-DR2. Ils étaient orientés de manière asymétrique, n’entraient en contact qu’avec l’extrémité N-terminale du peptide de la myéline et se liaient avec une faible affinité. Collectivement, ces études mettent en évidence un facteur de risque lié à la latitude et à la saison qui interagit avec HLA-DRB1∗1501 au cours d’un processus biologique qui est plus prononcé chez les jeunes. L’induction de la tolérance thymique est une possibilité, mais d’autres explications sont également cohérentes avec les données .

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