Haploinsufficacité

L’haploinsufficacité peut se produire de plusieurs façons. Une mutation dans le gène peut avoir effacé le message de production. L’une des deux copies du gène peut manquer en raison d’une délétion. Le message ou la protéine produite par la cellule peut être instable ou dégradé par la cellule.

Un gène haplo-insuffisant est décrit comme nécessitant que les deux allèles soient fonctionnels pour exprimer le type sauvage. On ne peut pas décrire une mutation comme étant haploinsuffisante ; en revanche, on peut décrire un gène comme étant haploinsuffisant si une mutation dans ce gène entraîne une perte de fonction et si le phénotype de perte de fonction est hérité de manière récessive par rapport à l’allèle de type sauvage.

L’altération du dosage du gène, qui est causée par la perte d’un allèle fonctionnel, est également appelée insuffisance allélique. On en voit un exemple dans le cas du syndrome de Williams, un trouble du développement neurologique causé par l’haplo-insuffisance de gènes en 7q11.23. L’haplo-insuffisance est due à la variation du nombre de copies (CNV) de 28 gènes entraînant la suppression d’environ 1,6 Mb. Ces gènes sensibles au dosage sont vitaux pour le langage humain et la cognition constructive.

Un autre exemple est l’haploinsuffisance de la transcriptase inverse de la télomérase qui conduit à l’anticipation dans la dyskératose congénitale autosomique dominante. Il s’agit d’une maladie héréditaire rare caractérisée par des manifestations cutanées anormales, qui entraîne une insuffisance de la moelle osseuse, une fibrose pulmonaire et une prédisposition accrue au cancer. Une mutation nulle dans le motif D du domaine de la transcriptase inverse de la protéine télomérase, hTERT, conduit à ce phénotype. Ainsi, le dosage de la télomérase est important pour le maintien de la prolifération tissulaire.

Une variation d’haploinsuffisance existe pour les mutations du gène PRPF31, cause connue de la rétinite pigmentaire autosomique dominante. Il existe deux allèles de type sauvage de ce gène : un allèle à forte expression et un allèle à faible expression. Lorsque le gène mutant est hérité avec un allèle de haute expression, il n’y a pas de phénotype de la maladie. Cependant, si un allèle mutant et un allèle de faible expression sont hérités, les niveaux de protéines résiduelles tombent en dessous de ceux requis pour une fonction normale, et un phénotype de maladie est présent.

La variation du nombre de copies (CNV) fait référence aux différences dans le nombre de copies d’une région particulière du génome. Cela conduit à un nombre trop élevé ou trop faible de gènes sensibles au dosage. Les réarrangements génomiques, c’est-à-dire les délétions ou les duplications, sont causés par le mécanisme de recombinaison homologue non allélique (NAHR). Dans le cas du syndrome de Williams, la microdélétion comprend le gène ELN. L’hémizygosité de l’élastinis est responsable du rétrécissement aortique supravalvulaire, c’est-à-dire de l’obstruction de la sortie du sang du ventricule gauche dans le cœur.