Granulocytose

Au diagnostic

Sang périphérique. La première caractéristique diagnostique éveillant généralement la suspicion de LMC est un tableau PB leucémique. La granulocytose avec un déplacement pathologique vers la gauche sans hiatus leukaemicus est la principale caractéristique (Fig. 24.1). La granulocytose comprend des neutrophiles, des éosinophiles et des basophiles. Les myélocytes prédominent généralement parmi les précurseurs immatures mobilisés dans le PB, mais les promyélocytes et les myéloblastes peuvent également être présents, en particulier dans la phase chronique tardive ou accélérée (Fig. 24.1). La classification de l’OMS définit une numération blastique inférieure à 20%, sinon la maladie doit être classée comme une leucémie aiguë.3 Certains essais thérapeutiques utilisent l’ancienne définition de la classification FAB, selon laquelle le nombre de blastes et de promyélocytes doit être inférieur à 30 %.2 La thrombocytose est une découverte courante et, lorsqu’elle est excessive (>106/l), elle peut conduire à un diagnostic erroné de « thrombocytémie essentielle » (TE).20,21 Cependant, la LMC avec thrombocytose diffère de la TE par un décalage pathologique vers la gauche et une basophilie dans la numération différentielle, des changements morphologiques caractéristiques dans la BM (voir ci-dessous), la mise en évidence de la fusion BCR-ABL1 et, dans la plupart des cas, l’absence de la mutation JAK2V617F (voir les chapitres 21 et 23Chapitre 21Chapitre 23 pour plus de détails).

Bien que la fusion BCR-ABL1 affecte une cellule souche hématopoïétique pluripotente impliquant toutes les lignées cellulaires hématopoïétiques, la mobilisation des précurseurs de l’érythro- et de la mégacaryopoïèse est moins fréquente que celle des précurseurs granulopoïétiques. L’érythrocytose n’est pas observée dans la LMC. Une proportion importante de patients développe une anémie, ce qui indique des différences dans les effets de la fusion BCR-ABL1 dans diverses lignées de cellules hématopoïétiques. Néanmoins, la mobilisation de normoblastes ou de mégacaryoblastes vers le PB peut se produire, en particulier en phase chronique tardive, avancée ou blastique de la maladie.

Moelle osseuse. L’inhibition de l’apoptose médiée par BCR-ABL1 conduit à une expansion excessive du clone néoplasique dans la MO remplaçant les cellules hématopoïétiques et mésenchymateuses non néoplasiques (adipocytes).

Changements dans l’hématopoïèse. La première caractéristique morphologique évidente dans l’évaluation microscopique à faible grossissement est une expansion marquée de la granulopoïèse neutrophile (Fig. 24.2). Chez la majorité des patients, la granulopoïèse éosinophile est également accrue. La granulopoïèse basophile est au moins légèrement augmentée chez presque tous les patients (Fig. 24.3). Chez la majorité des patients, la granulopoïèse présente une maturation complète (Fig. 24.2), mais elle est souvent décalée à gauche avec une légère augmentation relative des myélocytes. Chez certains patients, le nombre de promyélocytes et de myéloblastes est également augmenté. Le nombre de myéloblastes est généralement inférieur à 10 %. Les granulocytes néoplasiques présentent un indice de phosphatase alcaline leucocytaire (LAP) réduit, ce qui les distingue des granulocytes non néoplasiques dans les réactions leucémoïdes.22 Cependant, cela n’influence pas de manière significative leur fonction, de sorte que les infections dues à un dysfonctionnement granulocytaire sont rares chez les PC de LMC. Dans le passé, la détermination de l’indice LAP des granulocytes était une méthode standard appliquée au diagnostic de la LMC. La recherche moléculaire de la fusion BCR-ABL1 a remplacé cette procédure.

Un autre élément caractéristique est une augmentation des micromégacaryocytes avec un noyau central hypolobé, qui est due à une réduction des mégacaryocytes hyperploïdes matures23,24 (figures 24.4 et 24.5). Le mécanisme exact conduisant au manque de mégacaryocytes hyperploïdes n’est pas encore clair. Cette caractéristique est pathognomonique de la LMC et son absence doit remettre en question le diagnostic de LMC. Certains auteurs ont divisé la LMC en fonction du nombre de micromégacaryocytes en un sous-type riche en mégacaryocytes et un sous-type granulocytaire.23,25 Le sous-type riche en mégacaryocytes diffère du sous-type granulocytaire par un risque accru de fibrose de la BM.

Bien que l’érythropoïèse dans la LMC soit également positive au test BCR-ABL1, elle n’est généralement pas étendue. Chez la majorité des patients, l’érythropoïèse est plutôt réduite, en particulier en phase chronique tardive, accélérée ou blastique, en corrélation avec un degré variable d’anémie.25

À l’exception des micromégacaryocytes, les caractéristiques dysplasiques de l’hématopoïèse sont rares dans la PC de la LMC. Les plaquettes peuvent présenter un dysfonctionnement avec un risque accru d’hémorragie, mais les événements thromboemboliques sont rares.26

Une numération blastique dépassant 10 % des cellules de la moelle n’est pas fréquente au moment du diagnostic, mais c’est une caractéristique typique de l’évolution de la LMC, surtout en phase accélérée ou blastique (figure 24.7). Les blastes se trouvent principalement dans la zone de prolifération de la granulopoïèse (myéloblastes ; Fig. 24.7), mais ils peuvent également être observés en dehors de celle-ci, notamment les lymphoblastes ou les mégacaryoblastes (Fig. 24.8). En immunohistochimie, les myéloblastes sont souvent mais pas toujours positifs au CD34 ou au CD117 avec co-expression du CD33, de la myéloperoxydase ou du lysozyme. Les mégacaryoblastes sont CD42b ou CD61, et les lymphoblastes ont un phénotype apparenté aux précurseurs B : TdT, CD34, CD10, CD20 et CD79a positifs. La cytométrie en flux peut être utile en démontrant l’expression aberrante de CD56 dans la granulopoïèse, qui est, cependant, également observée dans d’autres troubles myéloprolifératifs et myélodysplasiques.27 Cette méthode peut également aider à la détection précoce de la crise blastique naissante et à la différenciation entre la transformation lymphatique et la transformation blastique myéloïde.28

Changements du tissu non hématopoïétique. La première caractéristique morphologique évidente lors de l’évaluation microscopique à faible grossissement est le remplacement du tissu adipeux de la MO, qui représente généralement moins de 5 % du volume de la moelle (figures 24.2, 24.5-7). Une autre caractéristique typique est la présence d’histiocytes de stockage ressemblant à des cellules de Gaucher, appelées pseudo-cellules de Gaucher29 (figures 24.2, 24.5). Ces histiocytes appartiennent au clone néoplasique,30 et leur aspect de Gaucher est dû à une relative insuffisance enzymatique résultant d’une phagocytose excessive des cellules leucémiques alors que les cellules souches mésenchymateuses, qui se différencient en adipocytes, fibroblastes et ostéoblastes ne sont pas impliquées dans la prolifération néoplasique31.

La fibrose de la MN est une autre caractéristique typique de la LMC (figures 24.5, 24.6).32 Elle ne touche qu’une minorité de patients au moment du diagnostic, mais une proportion importante de patients développent une fibrose au cours de la maladie, surtout lorsque le traitement a perdu son efficacité.33,34 Chez les patients qui ne répondent pas au traitement, la proportion cumulée de cas de fibrose de la moelle osseuse s’élève à plus de 90 %.33 Par conséquent, la LMC est le deuxième néoplasme myéloprolifératif, après la myélofibrose primaire (PMF), caractérisé par un risque élevé de fibrose de la moelle osseuse.

La fibrose de la moelle osseuse commence généralement de manière focale (par plaques), suivie d’une transformation en une fibrose extensive diffuse qui se développe au cours de la maladie.34 Comme dans la CMF, les cellules productrices de fibres (fibroblastes) ne font pas partie du clone néoplasique.31 Cependant, leur production de fibres est régulée par les facteurs de croissance produits par l’hématopoïèse néoplasique, en particulier le facteur de croissance dérivé des plaquettes et le facteur de croissance transformant-β, ce qui entraîne une augmentation des dépôts de fibres de collagène de type I et III (réticuline).35

La fibrose devient visible après imprégnation d’argent (Fig. 24.6). Diverses méthodes ont été présentées en ce qui concerne le classement de la fibrose de la moelle (voir chapitre 3), mais il n’existe pas à ce jour d’approche uniforme mondiale pour le diagnostic et la quantification de la fibrose de la moelle. En général, plus de 5% du volume de la moelle par µm d’épaisseur de la section de tissu avec des dépôts de fibres >104 mm/mm3 sont rares chez les sujets sains normaux, de sorte que cette limite peut être appliquée pour diagnostiquer la fibrose de la MO.36 Dans les régions BM fibrotiques de la LMC, la densité des dépôts de fibres dépasse généralement 104 mm/mm3.36

La fibrose BM est corrélée à une augmentation du nombre de mégacaryocytes, à la splénomégalie et à la mobilisation des normoblastes dans le PB.25 Elle peut également être corrélée à un excès de blastes. Une fibrose diffuse étendue peut s’accompagner d’ostéosclérose.

Une autre caractéristique que la LMC partage avec d’autres troubles néoplasiques est une vascularisation accrue de la BM37 (Fig. 24.7). Elle résulte d’une production accrue de facteurs de croissance pro-angiogéniques par le clone néoplasique, en particulier le facteur de croissance endothélial vasculaire A (VEGF). Il a été constaté que l’oncoprotéine BCR-ABL1 pouvait induire in vitro l’activité du promoteur du VEGF et l’augmentation des niveaux de protéine VEGF dans les cellules Ba/F3, ainsi que favoriser l’expression du facteur 1 inductible par l’hypoxie (HIF-1) fonctionnellement actif, un régulateur transcriptionnel majeur de l’expression du gène du VEGF38. En outre, la cellule souche néoplasique pluripotente semble pouvoir se différencier en cellules endothéliales.39 Ainsi, la LMC semble pouvoir induire une hypervascularisation du BM dans le cadre de la prolifération néoplasique.

Manifestations extra-médullaires. Jusqu’à 70 % des patients atteints de LMC au moment du diagnostic présentent un degré variable d’hépato- et de splénomégalie.16 L’hypertrophie de la rate résulte d’une infiltration des cordons de la pulpe rouge par une hématopoïèse néoplasique, principalement une granulopoïèse. L’hépatomégalie est le résultat d’une infiltration intrasinusoïdale et périportale par l’hématopoïèse.