Gilteritinib

Identification

Nom Gilteritinib Numéro d’accession DB12141 Description

Le Gilteritinib, également connu sous le nom d’ASP2215, est une petite molécule faisant partie des inhibiteurs de la tyrosine kinase FLT3 qui a présenté une plus grande sélectivité et une plus grande puissance par rapport aux autres agents de ce groupe1. Il s’agit d’un dérivé de la pyrazinecarboxamide qui a montré une grande sélectivité pour FLT3, empêchant la myélosuppression induite par c-Kit observée dans d’autres thérapies.5 Le giltéritinib a été développé par Astellas Pharma et approuvé par la FDA le 28 novembre 2018. Ce médicament a été approuvé après avoir été conçu comme un médicament orphelin avec un statut de voie rapide et d’examen prioritaire7.

Type Groupes de petites molécules approuvées, Structure expérimentale

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Structures similaires

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Structure pour Gilteritinib (DB12141)

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Poids moyen : 552.724
Monoisotopique : 552.353637309 Formule chimique C29H44N8O3 Synonymes

• Gilteritinib

IDs externes

• ASP-2215
• ASP2215

Pharmacologie

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Indication

Le Gilteritinib est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de leucémie myéloïde aiguë récidivante ou réfractaire avec une mutation FLT3 détectée par un test approuvé par la FDA.approuvé par la FDA. Cette indication a été élargie pour un diagnostic compagnon afin d’inclure l’utilisation avec le gilteritinib tel que le test LeukoStrat CDx FLT3 Mutation Assay.7

La leucémie myéloïde aiguë est un cancer qui a un impact sur le sang et la moelle osseuse avec une progression rapide. Cette affection produit un faible nombre de cellules sanguines normales et la nécessité d’un besoin continu de transfusions8.

Affections associées

• Leucémie myéloïde aiguë récidivante ou réfractaire avec mutations activatrices de FLT3

Contre-indications & Avertissements de la boîte noire

Pharmacodynamique

Dans les essais précliniques, le gilteritinib démontre une IC50 pour le récepteur de type sauvage de 5 nM, 0.7-1,8 nM pour le DTI-muté et une inhibition comparable aux autres thérapies chez le TKD-muté. De même, les données ont montré une inhibition induite par le gilteritinib de la tyrosine kinase du récepteur AXL qui est connue pour moduler l’activité de FLT3 dans la leucémie myéloïde aiguë.5 Un autre résultat important in vivo a été la localisation à des niveaux élevés dans les tumeurs xénogreffées, ce qui indique une haute sélectivité6.

Dans les essais cliniques de phase 1/2, le gilteritinib a présenté une réponse complète composite de 41%, un taux de réponse globale de 52%, une durée médiane de réponse de 20 semaines avec une survie globale médiane de 31 semaines1.

Dans les essais cliniques de phase III, le gilteritinib a rapporté une rémission complète ou une rémission complète avec récupération hématologique partielle chez 21% des patients.7

Mécanisme d’action

Le gilteritinib est un puissant inhibiteur sélectif des deux mutations, la duplication interne en tandem (DIT) et le domaine tyrosine kinase (TKD), du récepteur FLT3.2 Dans la même note, le gilteritinib inhibe également les tyrosines kinases AXL et ALK.3 FLT3 et AXL sont des molécules impliquées dans la croissance des cellules cancéreuses.4 L’activité du gilteritinib permet une inhibition de la phosphorylation de FLT3 et de ses cibles en aval comme STAT5, ERK et AKT6.

L’intérêt pour les tyrosine kinases transmembranaires FLT3 a été soulevé lorsque des études ont rapporté qu’environ 30 % des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë présentaient une isoforme activée par mutation.1 De plus, la mutation ITD est associée à de mauvais résultats pour les patients, tandis que la mutation TKD produit un mécanisme de résistance aux inhibiteurs de la tyrosine kinase FLT3 et la tyrosine kinase AXL tend à produire un mécanisme de résistance aux chimiothérapies.4

Absorption

Dans les essais précliniques, la concentration plasmatique maximale du gilteritinib a été observée 2 heures après l’administration orale et suivie d’une concentration intratumorale maximale après 4 à 8 heures. La concentration maximale, ainsi que l’ASC, ont été modifiées de manière correspondante à la dose et ont été rapportées à 374 ng/ml et 6943 ng.h/ml, respectivement.6 Le niveau plasmatique d’équilibre est atteint dans les 15 jours suivant l’administration avec une bioaccumulation approximativement 10 fois supérieure.9

À l’état de jeûne chez l’homme, le tmax est rapporté comme étant de 4-6 heures. La Cmax et l’ASC ont été diminuées de 26% et de 10% respectivement par la co-ingestion d’un repas riche en graisses avec un retard de tmax de 2 heures.10

Volume de distribution

Le volume apparent central et périphérique de distribution estimé est de 1092 L et 1100 L respectivement. Cette valeur indique une distribution tissulaire étendue.10

Liaison aux protéines

Le Gilteritinib serait fortement lié aux protéines plasmatiques, représentant 94% de la dose. D’après ce rapport, la principale protéine liée est l’albumine sérique.10

Métabolisme

Le guilteritinib est principalement métabolisé dans le foie par l’activité du CYP3A4. Son métabolisme est conduit par des réactions de N-désalkylation et d’oxydation qui forment le métabolite M17, M16 et M10. A partir de la concentration plasmatique, la forme principale est le médicament inchangé11.

Survol des produits ci-dessous pour visualiser les partenaires réactionnels

• Gilteritinib
  • Gilteritinib M10 + Gilteritinib M16
    • Gilteritinib M17

Voie d’élimination

De la dose administrée, le gilteritinib est principalement excrété dans les fèces qui représentent 64.5% de la dose administrée tandis que 16,4% sont retrouvés dans les urines soit sous forme de médicament inchangé, soit sous forme de ses métabolites11.

Demi-vie

La demi-vie médiane rapportée du gilteritinib était d’environ 45 à 159 heures.9

Clairance

La clairance estimée du gilteritinib est de 14,85 L/h.10

Effets indésirables

Toxicité

Le Gilteritinib n’est pas signalé comme étant mutagène dans les tests de mutagenèse bactérienne ni clastogène dans les tests d’aberration sur les cellules pulmonaires de hamster chinois. Cependant, il a donné des résultats positifs pour l’induction de micronoyaux dans la moelle osseuse de souris et pour la dégénérescence et la nécrose des cellules germinales et la formation de cellules géantes de spermatides dans le testicule ainsi que la nécrose unicellulaire de l’épithélium du canal épididymaire.Label

Organismes affectés

• Humains

Voies non disponibles Effets pharmacogénomiques/ADR non disponibles

Interactions

Interactions médicamenteuses

• Approuvé
• Vet approuvé
• Nutraceutique
• Illicite
• Retrait
• Investigationnel

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• Expérimental
• Toutes les drogues

Interactions alimentaires

• Évitez les produits à base de pamplemousse. Le pamplemousse inhibe le métabolisme du CYP3A, ce qui peut augmenter la concentration sérique du gilteritinib.
• Aviter le millepertuis. Cette plante induit le CYP3A4 et la p-glycoprotéine, ce qui peut réduire la concentration sérique du gilteritinib.
• Prendre à la même heure chaque jour.
• Prendre avec ou sans nourriture.

Produits

Ingrédients du produit

Produits de prescription de marque

Nom	Dosage	Puissance	Route	Labéliste	Marketing Début	Marketing Fin	Région	Image
Xospata	Comprimé	40 mg/1	Oral	Astellas Pharma US, Inc.	2018-11-29	Sans objet	US
Xospata	Comprimé	40 mg	Oral	Astellas Pharma Inc	20-…02-03	Sans objet	Canada
Xospata	Comprimé, pelliculé	40 mg	Oral	Astellas Pharma Europe Bv	2021-01-12	Sans objet	UE

Catégories

Codes ATC L01XE54 – Gilteritinib

• L01XE – Inhibiteurs de la protéine kinase
• L01X – AUTRES AGENTS ANTINEOPLASTIQUES

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• L01 – AGENTS ANTINEOPLASTIQUES
• L – AGENTS ANTINEOPLASTIQUES ET IMMUNOMODULATEURS

Catégories de médicaments Taxonomie chimiqueFourni par Classyfire Description Ce composé appartient à la classe des composés organiques connus sous le nom de phénylpipéridines. Ce sont des composés contenant un squelette de phénylpipéridine, qui consiste en une pipéridine liée à un groupe phényle. Royaume Composés organiques Super-classe Composés organohétérocycliques Classe Pipéridines Sous-classe Phénylpipéridines Parent direct Phénylpipéridines Parents alternatifs Pyrazinecarboxamides / Aminophényléthers / Méthoxyanilines / 2-hétéroarylcarboxamides / Composés phénoxy / Anisoles / Méthoxybenzènes / Dialkylarylamines / Alkylaryléthers / Alkylarylamines secondaires / Aminopipéridines / Aminopyrazines / N-méthylpipérazines / Oxanes / Imidolactames / Amides vinyliques / Composés hétéroaromatiques / Trialkylamines / Amides d’acides carboxyliques primaires / Acides aminés et dérivés / Éthers dialkyliques / Composés azacycliques / Composés oxacycliques / Oxydes organiques / Dérivés d’hydrocarbures afficher 15 autres Substituants 1,4-diazinane / 2-heteroaryl carboxamide / 4-aminopipéridine / Éther alkylarylique / Amine / Acide aminé ou dérivés / Éther aminophénylique / Aminopyrazine / Aniline ou anilines substituées / Anisole / Composé aromatique hétéromonocyclique / Azacycle / Benzénoïde / Groupe carboxamide / Composés carboxyliques / Oxydes organiques / Dérivés d’hydrocarbures. Groupe carboxamide / Dérivé d’acide carboxylique / Éther dialkylique / Dialkylarylamine / Éther / Composé hétéroaromatique / Dérivé d’hydrocarbure / Imidolactame / Méthoxyaniline / Méthoxybenzène / Fraction benzénique monocyclique / N-alkylpipérazine / N-méthylpipérazine / Composé organique azoté / Oxyde organique / Composé organique oxygéné / Composé organique oxygéné / Oxacycle / Oxane / Éther de phénol / Composé phénoxy / Phénylpipéridine / Pipérazine / Amide d’acide carboxylique primaire / Pyrazine / Acide pyrazine carboxylique ou dérivés / Pyrazinecarboxamide / Amine aliphatique/aromatique secondaire / Amine secondaire / Amine aliphatique tertiaire / Amine tertiaire / Amide vinylique afficher 36 plus Cadre moléculaire Composés aromatiques hétéromonocycliques Descripteurs externes non disponibles

Identificateurs chimiques

UNII 66D92MGC8M Numéro CAS 1254053-43-4 InChI Key GYQYAJJFPNQOOW-UHFFFAOYSA-N InChI

Nom IUPAC

SMILES

Références générales

1. Stone RM : Quel inhibiteur de FLT3 est le plus prometteur ? Best Pract Res Clin Haematol. 2018 Dec;31(4):401-404. doi : 10.1016/j.beha.2018.09.008. Epub 2018 Sep 20.
2. Fathi AT, Chen YB : Le rôle des inhibiteurs de FLT3 dans le traitement de la leucémie myéloïde aiguë mutée par FLT3. Eur J Haematol. 2017 Apr;98(4):330-336. doi : 10.1111/ejh.12841. Epub 2017 Jan 19.
3. Antar A, Otrock ZK, El-Cheikh J, Kharfan-Dabaja MA, Battipaglia G, Mahfouz R, Mohty M, Bazarbachi A : Inhibition de FLT3 dans la LAM : un focus sur le sorafenib. Bone Marrow Transplant. 2017 Mar;52(3):344-351. doi : 10.1038/bmt.2016.251. Epub 2016 Oct 24.
4. Thom C : Données préliminaires sur ASP2215 : tolérance et efficacité chez les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë. Future Oncol. 2015 Sep;11(18):2499-501. doi : 10.2217/fon.15.188. Epub 2015 Aug 17.
5. Lee LY, Hernandez D, Rajkhowa T, Smith SC, Raman JR, Nguyen B, Small D, Levis M : Études précliniques du gilteritinib, un inhibiteur de FLT3 de nouvelle génération. Sang. 2017 Jan 12;129(2):257-260. doi : 10.1182/blood-2016-10-745133. Epub 2016 Dec 1.
6. Mori M, Kaneko N, Ueno Y, Yamada M, Tanaka R, Saito R, Shimada I, Mori K, Kuromitsu S : Gilteritinib, un inhibiteur de FLT3/AXL, montre une activité antileucémique dans les modèles murins de leucémie myéloïde aiguë mutée FLT3. Invest New Drugs. 2017 Oct;35(5):556-565. doi : 10.1007/s10637-017-0470-z. Epub 2017 May 17.
7. Nouvelles de la FDA
8. NIH
9. Société américaine d’oncologie clinique
10. Essais cliniques
11. Essais cliniques

Liens externes Composé PubChem 49803313 PubChem. Substance 347828438 ChemSpider 32055842 BindingDB 144315 RxNav 2105806 ChEBI 145372 ChEMBL CHEMBL3301622 ZINC ZINC000113476229 PDBe Ligand C6F Wikipedia AXL_receptor_tyrosine_kinase AHFS Codes

• 10 :00.00 – Agents antinéoplasiques

Entrées PDB 6jqr / 7ab1

Essais cliniques

Essais cliniques

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Pharmacoéconomie

Fabricants

Emballeurs

Formes posologiques

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Prix non disponible Brevets

Numéro de brevet	Pédiatrie Extension	Approuvé	Expirations (estimées)	Région
US9487491	No	2016-11-08	2030-07-28	US
US8969336	No	2015-03-03	2031-01-27	US
US10786500	Non	2016-07-01	2036-07-01	US

Propriétés

État solide Propriétés expérimentales

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. Propriétés prédites

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Caractéristiques ADMET prédites Non disponible

Spectra

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Médicament créé le 20 octobre 2016 21:26 / Mis à jour le 23 mars 2021 14:28

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