Gengraf gélules
EFFETS SECONDAIRES
Transplantation rénale, hépatique et cardiaque
Les principaux effets indésirables du traitement par la ciclosporine sont le dysfonctionnement rénal, les tremblements, l’hirsutisme, l’hypertension et l’hyperplasie gingivale.
Hypertension
L’hypertension, qui est généralement légère à modérée, peut survenir chez environ 50 % des patients après une transplantation rénale et chez la plupart des patients ayant subi une transplantation cardiaque.
Trombose capillaire glomérulaire
Une thrombose capillaire glomérulaire a été trouvée chez des patients traités par la ciclosporine et peut évoluer vers une défaillance du greffon. Les changements pathologiques ressemblent à ceux observés dans le syndrome hémolytique et urémique et comprennent une thrombose de la microvasculature rénale, avec des thrombus plaquettes-fibrine occluant les capillaires glomérulaires et les artérioles afférentes, une anémie hémolytique microangiopathique, une thrombocytopénie et une diminution de la fonction rénale. Des résultats similaires ont été observés lorsque d’autres immunosuppresseurs ont été employés après la transplantation.
Hypomagnésémie
Une hypomagnésémie a été rapportée chez certains patients, mais pas tous, présentant des convulsions sous traitement par ciclosporine. Bien que les études de déplétion en magnésium chez les sujets normaux suggèrent que l’hypomagnésémie estassociée à des troubles neurologiques, de multiples facteurs, y compris l’hypertension, la méthylprednisolone à forte dose, l’hypocholestérolémie et la néphrotoxicitéassociée à des concentrations plasmatiques élevées de ciclosporine semblent être liés aux manifestations neurologiques de la toxicité de la ciclosporine.
Etudes cliniques
Dans des études contrôlées, la nature, la sévérité et l’incidence des effets indésirables qui ont été observés chez 493 patients transplantés traités par la ciclosporine (MODIFIED) étaient comparables à ceux observés chez 208 patients transplantés qui ont reçu Sandimmune® dans ces mêmes études lorsque la posologie des deux médicaments a été ajustée pour atteindre les mêmes concentrations sanguines minimales de ciclosporine.
Sur la base de l’expérience historique avec Sandimmune®, les réactions suivantes sont survenues chez 3 % ou plus des 892 patients impliqués dans des essais cliniques de greffes de rein, de cœur et de foie.
| Système corporel | Réactions indésirables | Patients randomisés ayant reçu une greffe de rein | Patients sous cyclosporine (Sandimmune®) | ||||
| Sandimmune® (N = 227) % |
Azathioprine (N = 228) % |
Rein (N = 705) % |
Cœur (N = 112) % |
Foie (N = 75) % |
|||
| Génito-urinaire | |||||||
| Dysfonctionnement rénal | 32 | 6 | 25 | 38 | 37 | ||
| Cardiovasculaire | |||||||
| Hypertension artérielle | 26 | 18 | 13 | 53 | 27 | ||
| Crampes | 4 | < 1 | 2 | < 1 | 0 | ||
| Peau | |||||||
| Hirsutisme | 21 | < 1 | 21 | 28 | 45 | ||
| Acne | 6 | 8 | 2 | 2 | 1 | ||
| Système nerveux central | |||||||
| Tremor | 12 | 0 | 21 | 31 | 55 | ||
| Convulsions | 3 | 1 | 1 | 4 | 5 | ||
| Maux de tête | 2 | < 1 | 2 | 15 | 4 | ||
| Gastro-intestinal | |||||||
| Hyperplasie des gencives | 4 | 0 | 9 | 5 | 16 | ||
| Diarrhée | 3 | 3 | 1 | 3 | 4 | 8 | |
| Nausea/Vomiting | 2 | < 1 | 4 | 10 | 4 | ||
| Hépatotoxicité | < 1 | < 1 | 4 | 7 | 4 | ||
| Désagrément abdominal | < 1 | 0 | < 1 | 7 | 0 | ||
| Autonome Nerveux | |||||||
| Paresthésie | 3 | 0 | 1 | 2 | 1 | ||
| La chasse | < 1 | 0 | 4 | 0 | 4 | ||
| Hématopoïétique | |||||||
| Leucopénie | 2 | 19 | < 1 | 6 | 0 | ||
| Lymphome | < 1 | 0 | 1 | 6 | 1 | ||
| Respiratoire | |||||||
| Sinusite | < 1 | 0 | 4 | 3 | 7 | ||
| Divers | |||||||
| Gynécomastie | < 1 | 0 | < 1 | 4 | 3 | ||
Parmi les 705 patients ayant subi une transplantation rénale et traités par la cyclosporine en solution orale (Sandimmune®) dans le cadre d’essais cliniques, la raison de l’arrêt du traitement était une toxicité rénale dans 5.4 %, une infection dans 0,9 %, un manque d’efficacité dans 1,4 %, une nécrose tubulaire aiguë dans 1,0 %, des troubles lymphoprolifératifs dans 0,3 %, une hypertension dans 0,3 % et d’autres raisons dans 0,7 % des patients.
Les réactions suivantes sont survenues chez 2 % ou moins des patients traités par la cyclosporine : réactions allergiques, anémie, anorexie, confusion, conjonctivite, œdème, fièvre, ongles cassants, gastrite, perte d’audition, hoquet, hyperglycémie, migraine (Gengraf®), douleur musculaire, ulcère peptique,thrombocytopénie, acouphène.
Les réactions suivantes sont survenues rarement : anxiété, douleur thoracique, constipation, dépression, cassure des cheveux, hématurie, douleur articulaire, léthargie,plaies buccales, infarctus du myocarde, sueurs nocturnes, pancréatite, prurit,difficulté de déglutition, picotements, hémorragie digestive haute, troubles visuels,faiblesse, perte de poids.
Les patients recevant des traitements immunosuppresseurs, y compris la ciclosporine et les régimes contenant de la ciclosporine, sont exposés à un risque accru dinfections (virales, bactériennes, fongiques, parasitaires). Des infections généralisées et localisées peuvent survenir. Des infections préexistantes peuvent également être aggravées et des cas d’issue fatale ont été signalés. (Voir MISES EN GARDE)
Complications infectieuses dans des études historiques randomisées chez des patients transplantés rénaux utilisant Sandimmune®
| Complication | Traitement par cyclosporine (N=227) % de complications |
Azathioprine avec stéroïdes* (N=228) % de complications |
| Septicémie | 5.3 | 4,8 |
| Abscès | 4,4 | 5,3 |
| Infection fongique systémique | 2.2 | 3,9 |
| Infection fongique locale | 7,5 | 9,6 |
| Cytomégalovirus | 4.8 | 12,3 |
| Autres infections virales | 15,9 | 18,4 |
| Infections des voies urinaires | 21.1 | 20,2 |
| Infections des plaies et de la peau | 7,0 | 10,1 |
| Pneumonie | 6,2 | 9.2 |
| *Certains patients ont également reçu de l’ALG. | ||
Expérience post-commercialisation, transplantation rénale, hépatique et cardiaque
Hépatotoxicité
Des cas d’hépatotoxicité et de lésions hépatiques incluant cholestase, ictère, hépatite et insuffisance hépatique ; des issues graves et/ou fatales ont été rapportées. (Voir MISES EN GARDE, Hépatotoxicité)
Risque accru d’infections
Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP) associée au virus JC, parfois mortels, et de néphropathie associée au virus du polyome (PVAN), notamment au virus BK entraînant la perte du greffon ont été signalés. (Voir MISES EN GARDE, Infection par le virus du polyome)
Maux de tête, y compris la migraine
Des cas de migraine ont été signalés. Dans certains cas, les patients n’ont pas été en mesure de poursuivre la ciclosporine, cependant, la décision finale concernant l’arrêt du traitement doit être prise par le médecin traitant après une évaluation minutieuse des bénéfices par rapport aux risques.
Douleurs des extrémités inférieures
Des cas isolés de douleurs des extrémités inférieures ont été rapportés en association avec la ciclosporine. Des douleurs des extrémités inférieures ont également été notées dans le cadre du syndrome douloureux induit par les inhibiteurs de la calcineurine (CIPS) tel que décrit dans la littérature.
Polyarthrite rhumatoïde
Les principaux effets indésirables associés à l’utilisation de la ciclosporine dans la polyarthrite rhumatoïde sont un dysfonctionnement rénal (voir Mises en garde), une hypertension (voir PRÉCAUTIONS), des céphalées, des troubles gastro-intestinaux et un hirsutisme/hypertrichose.
Chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités lors d’essais cliniques dans la fourchette de doses recommandée, le traitement par la ciclosporine a été interrompu chez 5,3 % des patients en raison d’une hypertension et chez 7 % des patients en raison d’une augmentation de la créatinine. Ces changements sont généralement réversibles avec une diminution opportune de la dose ou l’arrêt du médicament. La fréquence et la sévérité des élévations de la créatinine sérique augmentent avec la dose et la durée du traitement par la ciclosporine.Ces élévations sont susceptibles de devenir plus prononcées sans réduction de la dose ou arrêt du traitement.
Les effets indésirables suivants sont survenus lors d’essais cliniques contrôlés :
Cyclosporine (MODIFIED)/Sandimmune®Arthrite rhumatoïde Pourcentage de patients présentant des effets indésirables ≥ 3 % dans tout groupe traité par la cyclosporine
| Système corporel | Préféré. Terme | Etudes 651+652 +2008 | Etude 302 | Etude 654 | Etude 654 | Étude 302 | Études 651+652 +2008 | |
| Sandimmune®† (N=269) |
Sand-… ® immune (N=155) |
Méthotrexate &Sandimmune® (N=74) |
Métho- trexate & Placebo (N=73) |
Cyclosporine (MODIFIÉE) (N=143) |
Placebo (N=201) |
|||
| Troubles du système nerveux autonome | ||||||||
| Emoussement | 2% | 2% | 3% | 0% | 5% | 2% | ||
| Corps entier-Troubles généraux | ||||||||
| Accidental Traumatisme | 0% | 1% | 10% | 4% | 4% | 0% | ||
| Edème NOS* | 5% | 14% | 12% | 4% | 10% | < 1% | ||
| Fatigue | 6% | 3% | 8% | 12% | 3% | 7% | ||
| Fièvre | 2% | 3% | 0% | 0% | 2% | 4% | ||
| Influenza- | < 1% | 6% | 1% | 0% | 3% | 2% | ||
| Douleurs | 6% | 9% | 10% | 15% | 13% | 4% | ||
| Rigos | 1% | 1% | 4% | 0% | 3% | 1% | ||
| Désordres cardio-vasculaires | ||||||||
| Arrythmie | 2% | 5% | 5% | 6% | 2% | 1% | ||
| Douleurs thoraciques | 4% | 5% | 1% | 1% | 6% | 1% | ||
| Hypertension | 8% | 26% | 16% | 12% | 25% | 2% | ||
| Troubles du système nerveux central et périphérique | ||||||||
| Etourdissements | 8% | 6% | 7% | 3% | 8% | 3% | ||
| Maladies de tête | 17% | 23% | 22% | 11% | 25% | 9% | ||
| Migraine | 2% | 3% | 0% | 0% | 3% | 1% | ||
| Paresthésie | 8% | 7% | 8% | 4% | 11% | 1% | ||
| Trémors | 8% | 7% | 7% | 3% | 13% | 4% | ||
| Troubles du système gastro-intestinal | ||||||||
| Douleurs abdominales. | 15% | 15% | 15% | 7% | 15% | 10% | ||
| Anorexie | 3% | 3% | 1% | 0% | 3% | 3% | ||
| Diarrhée | 12% | 12% | 18% | 15% | 13% | 8% | ||
| Dyspepsie | 12% | 12% | 10% | 8% | 8% | 4% | ||
| Flatulence | 5% | 5% | 5% | 4% | 4% | 1% | ||
| Troubles gastro-intestinaux NOS* | 0% | 2% | 1% | 4% | 4% | 0% | ||
| Gingivite | 4% | 3% | 0% | 0% | 0% | 1% | ||
| Hyperplasie des gencives | 2% | 4% | 1% | 3% | 4% | 1% | ||
| Nausea | 23% | 14% | 24% | 15% | 18% | 14% | ||
| Hémorragie rectale | 0% | 3% | 0% | 0% | 1% | 1% | ||
| Stomatite | 7% | 5% | 16% | 12% | 6% | 8% | ||
| Vomissements | 9% | 8% | 14% | 7% | 6% | 5% | ||
| Troubles auditifs et vestibulaires | ||||||||
| Troubles auditifs NOS* | 0% | 5% | 0% | 0% | 1% | 0% | ||
| Troubles métaboliques et nutritionnels | ||||||||
| Hypomagnésémie | 0% | 4% | 0% | 0% | 0% | 6% | 0% | |
| Troubles du système musculo-squelettique | ||||||||
| Arthropathie | 0% | 5% | 0% | 1% | 4% | 0% | ||
| Crampes aux jambes / Contractions musculaires involontaires | 2% | 11% | 11% | 3% | 12% | 1% | ||
| Troubles psychiatriques | ||||||||
| Dépression | 3% | 6% | 3% | 1% | 1% | 2% | ||
| Insomnie | 4% | 1% | 1% | 0% | 3% | 2% | ||
| Rénal | ||||||||
| Élévation de la créatinine > 30% | 43% | 39% | 55% | 19% | 48% | 13% | ||
| Créatinine élévations > 50% | 24% | 18% | 26% | 8% | 18% | 3% | ||
| Troubles de la reproduction, Femme | ||||||||
| Leucorrhée | 1% | 0% | 4% | 0% | 1% | 0% | ||
| Troubles menstruels | 3% | 2% | 1% | 0% | 1% | 1% | ||
| Troubles du système respiratoire. Troubles | ||||||||
| Bronchite | 1% | 3% | 1% | 0% | 1% | 3% | ||
| Toux | 5% | 3% | 5% | 7% | 4% | 4% | ||
| Dyspnée | 5% | 1% | 3% | 3% | 1% | 2% | ||
| Infection NOS* | 9% | 5% | 0% | 7% | 3% | 10% | ||
| Pharyngite | 3% | 5% | 5% | 6% | 4% | 4% | ||
| Pneumonie | 1% | 0% | 4% | 0% | 1% | 1% | ||
| Rhinite | 0% | 3% | 11% | 10% | 1% | 0% | ||
| Sinusite | 4% | 4% | 8% | 4% | 3% | 3% | ||
| Tractus respiratoire supérieur | 0% | 14% | 23% | 15% | 13% | 0% | ||
| Troubles de la peau et des phanères | ||||||||
| Alopécie | 3% | 0% | 1% | 1% | 4% | 4% | ||
| Éruption bulleuse | 1% | 0% | 4% | 1% | 1% | 1% | ||
| Hypertrichose | 19% | 17% | 12% | 0% | 15% | 3% | ||
| Rash | 7% | 12% | 10% | 7% | 8% | 10% | ||
| Ulcération de la peau | 1% | 1% | 3% | 4% | 0% | 2% | ||
| Système urinaire Troubles | ||||||||
| Dysurie | 0% | 0% | 11% | 3% | 1% | 2% | ||
| Fréquence de la miction | 2% | 4% | 3% | 1% | 2% | 2% | ||
| NPN, Augmentation | 0% | 19% | 12% | 0% | 18% | 0% | ||
| Infection des voies urinaires | 0% | 3% | 5% | 4% | 3% | 0% | ||
| Troubles vasculaires (extracardiaques) | ||||||||
| Purpura | 3%. | 4% | 1% | 1% | 2% | 0% | ||
| † Comprend les patients du groupe de dose 2.5 mg/kg/jour uniquement. *NOS=Non spécifié autrement. |
||||||||
En outre, les effets indésirables suivants ont été rapportés chez 1 % à < 3 % des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde dans le groupe de traitement par la ciclosporine lors d’essais cliniques contrôlés.
Système nerveux autonome : sécheresse de la bouche, augmentation de la transpiration
Corps entier : allergie, asthénie, bouffées de chaleur, malaise, surdosage, procédure NOS*, tumeur NOS*, diminution du poids, augmentation du poids
Cardiovasculaire : anomalies des bruits du cur, défaillance cardiaque, infarctus du myocarde, ischémie périphérique
Système nerveux central et périphérique :hypoesthésie, neuropathie, vertige
Endocrinien : goitre
Gastro-intestinal : constipation, dysphagie, énanthème, éructation, œsophagite, ulcère gastrique, gastrite, gastro-entérite, saignement gingival, glossite, ulcère peptique, hypertrophie des glandes salivaires, trouble de la langue, trouble dentaire
Infection : abcès, infection bactérienne, cellulite, folliculite, infection fongique, herpès simplex, herpès zoster,abcès rénal, moniliase, amygdalite, infection virale
Hématologique : anémie, épistaxis, leucopénie, lymphadénopathie
Foie et système biliaire : bilirubinémie
Métabolique et nutritionnel : diabète sucré, hyperkaliémie, hyperuricémie, hypoglycémie
Système musculo-squelettique : arthralgie, fracture osseuse, bursite, luxation articulaire, myalgie, raideur, kyste synovial, trouble tendineux
Néoplasmes : fibroadénose mammaire, carcinome
Psychiatrique : anxiété, confusion, baisse de la libido,labilité émotionnelle, troubles de la concentration, augmentation de la libido, nervosité,paronirisme, somnolence
Reproducteur (féminin) : douleur mammaire, hémorragie utérine
Système respiratoire : bruits thoraciques anormaux, bronchospasme
Peau et annexes : pigmentation anormale, angioedème, dermatite, peau sèche, eczéma, trouble des ongles, prurit, trouble de la peau, urticaire
Sens spéciaux : vision anormale, cataracte, conjonctivite, surdité, douleur oculaire, perversion du goût, acouphène, trouble vestibulaire
Système urinaire : urine anormale, hématurie, augmentation de l’azote uréique sanguin, urgence mictionnelle, nycturie, polyurie, pyélonéphrite, incontinence urinaire
*NOS=Non autrement spécifié
Psoriasis
Les principaux effets indésirables associés à l’utilisation de la ciclosporine chez les patients atteints de psoriasis sont le dysfonctionnement rénal, maux de tête,hypertension, hypertriglycéridémie, hirsutisme/hypertrichose, paresthésie ouhyperesthésie, symptômes de type grippal, nausées/vomissements, diarrhée, inconfort abdominal, léthargie et douleurs musculo-squelettiques ou articulaires.
Chez les patients atteints de psoriasis traités dans le cadre d’études cliniques contrôlées aux Etats-Unis dans la fourchette de dose recommandée, le traitement par ciclosporine a été interrompu chez 1,0% des patients en raison d’une hypertension et chez 5,4% des patients en raison d’une augmentation de la créatinine. Dans la majorité des cas, ces modifications étaient réversibles après réduction de la dose ou arrêt de la ciclosporine.
Un décès a été rapporté associé à l’utilisation de la ciclosporine dans le psoriasis. Un homme de 27 ans a développé une détérioration rénale et a été maintenu sous ciclosporine. Il a présenté une insuffisance rénale progressive qui a conduit au décès.
La fréquence et la sévérité de la créatinine sérique augmentent avec la dose et la durée du traitement par ciclosporine. Ces élévations sont susceptibles de s’accentuer et d’entraîner des lésions rénales irréversibles sans réduction de dose ou arrêt du traitement.
Evénements indésirables survenant chez 3 % ou plus des patients atteints de psoriasis dans les essais cliniques contrôlés
| Système corporel* | Préféré. Terme | Cyclosporine (MODIFIÉE) (N=182) |
Sandimmune® (N=185) |
| Infection ou infection potentielle | 24.7% | 24,3% | |
| Symptômes pseudo-grippaux | 9,9% | 8,1% | |
| Infections des voies respiratoires supérieures | 7.7% | 11,3% | |
| Système cardiovasculaire | 28,0% | 25,4% | |
| Hypertension** | 27.5% | 25,4% | |
| Système urinaire | 24,2% | 16,2% | |
| Augmentation de la créatinine | 19.8% | 15,7% | |
| Système nerveux central et périphérique | 26,4% | 20.5% | |
| Maux de tête | 15,9% | 14,0% | |
| Paresthésie | 7,1% | 4.8% | |
| Système musculo-squelettique | 13,2% | 8,7% | |
| Arthralgie | 6.0% | 1,1% | |
| Corps entier général | 29,1% | 22,2% | |
| Douleurs | 4.4% | 3,2% | |
| Métabolique et nutritionnel | 9,3% | 9,7% | |
| Reproduction, femme | 8.5% (4 sur 47 femelles) | 11,5% (6 sur 52 femelles) | |
| Mécanisme de résistance | 18,7% | 21.1% | |
| Peau et appendices | 17,6% | 15,1% | |
| Hypertrichose | 6,6% | 5.4% | |
| Système respiratoire | 5.0% | 6.5% | |
| Bronchospasme, toux, dyspnée, rhinite | 5.0% | 4,9% | |
| Psychiatrique | 5,0% | 3,8% | |
| Système gastro-intestinal | 19.8% | 28,7% | |
| Douleurs abdominales | 2,7% | 6,0% | |
| Diarrhée | 5,0% | 5.9% | |
| Dyspepsie | 2,2% | 3,2% | |
| Hyperplasie gingivale | 3,8% | 6.0% | |
| Nausea | 5,5% | 5,9% | |
| Cellules blanches et RES | 4,4% | 2.7% | |
| *Pourcentage total d’événements au sein du système **Hypertension nouvellement survenue=SBP ≥ 160 mm Hg et/ou DBP ≥ 90 mm Hg |
|||
Les événements suivants sont survenus chez 1 % à moins de 3 % des patients atteints depsoriasis traités par ciclosporine :
Corps entier : fièvre, bouffées de chaleur
Cardiovasculaire : douleur thoracique
Système nerveux central et périphérique : augmentation de l’appétit, insomnie, étourdissements, nervosité, vertiges
Gastro-intestinal : distension abdominale, constipation, saignement gingival
Système hépatique et biliaire : hyperbilirubinémie
Néoplasmes : tumeurs malignes de la peau
Réticuloendothélial : troubles des plaquettes, de la coagulation et du saignement, trouble des globules rouges
Respiratoire : infection, infection virale et autre
Peau et annexes : acné, folliculite, kératose, prurit, éruption cutanée, peau sèche
Système urinaire : fréquence des mictions
Vision : vision anormale
Une hypomagnésémie et une hyperkaliémie légères peuvent survenir mais sont asymptomatiques. Des augmentations de l’acide urique peuvent se produire et des crises de goutte ont été rarement rapportées. Une hyperbilirubinémie mineure et liée à la dose a été observée en l’absence d’atteinte hépatocellulaire. Le traitement par la ciclosporine peut être associé à une augmentation modeste des triglycérides ou du cholestérol sériques. Des élévations des triglycérides ( > 750 mg/dL) surviennent chez environ 15 % des patients atteints de psoriasis ; des élévations du cholestérol ( > 300 mg/dL) sont observées chez moins de 3 % des patients atteints de psoriasis. En général, ces anomalies de laboratoire sont réversiblesaprès réduction de la dose ou arrêt de la ciclosporine.
Expérience après commercialisation, Psoriasis
Des cas de transformation en psoriasis érythrodermique ou en psoriasis pustuleux généralisé lors de l’arrêt ou de la réduction de la ciclosporine chez des patients atteints de psoriasis en plaques chronique ont été rapportés.
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