Gazyva

EFFETS SECONDAIRES

Les effets indésirables cliniquement significatifs suivants sont décrits ailleurs dans la notice :

• Réactivation du virus de l’hépatite B
• Leucoencéphalopathie multifocale progressive
• Réactions liées à la perfusion.Réactions liées à la perfusion
• Réactions d’hypersensibilité, y compris maladie sérique
• Syndrome de lyse tumorale
• Infections
• Neutropénie
• Thrombocytopénie

Expérience des essais cliniques

Parce que les essais cliniques sont réalisés dans des conditions très variables, les taux d’effets indésirables observés dans les essais cliniques d’un médicament ne peuvent être directement comparés aux taux des essais cliniques d’un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique.

La leucémie lymphoïde chronique

Les données ci-dessous sont basées sur une population de sécurité de 773 patients atteints de LLC, non traités précédemment, dans l’étude CLL11. Les patients ont été traités par le chlorambucil seul, GAZYVA en association avec le chlorambucil ou le produit rituximab en association avec le chlorambucil. L’analyse du stade 1 a comparé GAZYVA en association avec le chlorambucil par rapport au chlorambucil seul et le stade 2 a comparé GAZYVA en association avec le chlorambucil par rapport au produit rituximab en association avec le chlorambucil. Les taux d’effets indésirables et d’anomalies de laboratoire de la phase 2 sont présentés ci-dessous et sont cohérents avec les taux de la phase 1. Outre les effets indésirables observés au stade 2, au stade 1, les douleurs dorsales (5 % contre 2 %), l’anémie (12 % contre 10 %) et la toux (10 % contre 7 %) ont été observées à une fréquence plus élevée chez les patients traités par l’obinutuzumab. L’incidence des douleurs dorsales de grade 3 à 4 (< 1% vs. 0%), de la toux (0% vs. < 1%) et de l’anémie (5% vs. 4%) était similaire dans les deux bras de traitement. En ce qui concerne les anomalies de laboratoire, au stade 1, l’hyperkaliémie (33% vs 18%), l’augmentation de la créatinine (30% vs 20%) et l’augmentation de la phosphatase alcaline (18% vs 11%) ont été observées à une incidence plus élevée chez les patients traités par l’obinutuzumab avec des incidences similaires d’anomalies de grade 3 à 4 entre les deux bras.

Les patients ont reçu trois doses de 1 000 mg de GAZYVA lors du premier cycle et une dose unique de 1 000 mg une fois tous les 28 jours pendant 5 cycles supplémentaires en association avec le chlorambucil (6 cycles de 28 jours chacun au total). Chez les 140 derniers patients recrutés, la première dose de GAZYVA a été répartie entre le jour 1 (100 mg) et le jour 2 (900 mg). Au total, 81 % des patients ont reçu les 6 cycles (de 28 jours chacun) du traitement à base de GAZYVA.

Les effets indésirables observés chez ≥ 10 % des patients du bras contenant GAZYVA étaient des réactions liées à la perfusion, une neutropénie, une thrombocytopénie et une diarrhée. Les effets indésirables de grade 3 à 4 les plus fréquents (incidence ≥ 10 %) dans le bras contenant GAZYVA étaient la neutropénie, les réactions liées à la perfusion et la thrombocytopénie.

Tableau 4 :Effets indésirables (incidence ≥ 5 % et ≥ 2 % supérieure dans le bras GAZYVA) chez les patients atteints de LLC (stade 2)

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Système corporel Effets indésirables	GAZYVA + Chlorambucil n. = 336		Produit à base de rituximab + Chlorambucil n = 321
	Tous grades %	Grades 3 à 4 %	Tous grades %	Grades 3 à 4 %
Lésions, empoisonnement et complications liées à l’intervention
Réaction liée à la perfusion
.Réaction liée à la perfusion	66	20	38	4
Troubles des systèmes sanguin et lymphatiquea
Neutropénie	38	33	32	28
Thrombocytopénie	14	10	7	3
Troubles gastro-intestinaux
Diarrhée	10	2	8	< 1
Constipation	8	0	5	0
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Pyrexie	9	< 1	7	< 1
Infections et infestations
Nasopharyngite	6	< 1	3	0
Infection des voies urinaires	5	1	2	< 1
a Les effets indésirables signalés dans la rubrique « Troubles des systèmes sanguin et lymphatique » reflètent ceux signalés par l’investigateur comme cliniquement significatifs.

Tableau 5 : Post-Anomalies de laboratoire de base (incidence ≥ 10 % et ≥ 2 % supérieure dans le bras GAZYVA) chez les patients atteints de LLC (stade 2)

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Anomalies de laboratoire	GAZYVA. + Chlorambucil n = 336		Produit de rituximab + Chlorambucil n = 321
	Tous grades %	Tous grades %	Tous grades %	Tous grades 3 à 4 %
Hématologie
Leucopénie	84	35	62	16
Lymphopénie	80	39	50	16
Neutropénie	76	46	69	41
Thrombocytopénie	48	13	40	8
Anémie	39	10	37	10
Chimie
Hypocalcémie	37	3	32	< 1
Alévation du taux d’ALT	28	2	21	1
Alévation du taux d’EST	27	2	21	< 1
Hyponatrémie	26	7	18	2
Hypoalbuminémie	23	< 1	16	< 1
Hypokaliémie	14	1	10	< 1

Non-Hodgkin Lymphoma

GADOLIN

L’étude GADOLIN a évalué la sécurité chez 407 patients atteints de LNH en rechute ou réfractaire, y compris FL (81%), lymphome lymphocytaire de petite taille et lymphome de la zone marginale (une maladie pour laquelle GAZYVA n’est pas indiqué), qui n’ont pas répondu ou ont progressé dans les 6 mois suivant un traitement avec le produit rituximab ou un schéma contenant le produit rituximab. Dans la population de patients atteints de FL, le profil des effets indésirables était conforme à celui de la population globale de LNH. Les patients ont reçu soit GAZYVA en association avec la bendamustine (204 patients), suivi de GAZYVA en monothérapie chez les patients qui n’avaient pas progressé, soit la bendamustine seule (203 patients).

Les patients randomisés dans le bras GAZYVA + bendamustine ont reçu trois doses hebdomadaires de 1 000 mg de GAZYVA au cours du premier cycle et une dose unique de 1 000 mg une fois tous les 28 jours pendant 5 cycles supplémentaires, en association avec la bendamustine 90 mg/m² par voie intraveineuse aux jours 1 et 2 pendant les 6 cycles. Les patients qui n’ont pas progressé sous l’association ont reçu une dose unique de 1 000 mg de GAZYVA en monothérapie tous les deux mois jusqu’à progression ou pendant un maximum de deux ans. Le groupe témoin a reçu 120 mg/m² de bendamustine les jours 1 et 2 de chaque cycle pendant 6 cycles, avec une durée de cycle de 28 jours. Dans le groupe GAZYVA, 78 % des patients ont reçu 6 cycles de bendamustine et 82 % ont reçu les 6 cycles complets de GAZYVA ; 72 (46 %) des 158 patients qui ont commencé une monothérapie par GAZYVA ont reçu toutes les doses prévues. Dans le groupe témoin, 72 % des patients ont reçu 6 cycles de bendamustine.

Des réactions indésirables graves sont survenues dans 45 % du groupe GAZYVA et 37 % du groupe bendamustine seule. Des réactions indésirables fatales dans les 90 jours suivant le traitement sont survenues chez 3,4% et 2,5%, respectivement. Pendant le traitement et le suivi combinés, des effets indésirables mortels sont survenus chez 10 % des receveurs de GAZYVA et chez 7,4 % des receveurs de bendamustine seule, l’infection et les tumeurs malignes primaires secondaires étant les principales causes.

Une modification de la dose en raison de réactions indésirables est survenue dans 50 % du groupe GAZYVA et 42 % du groupe témoin, et l’arrêt de tout médicament de l’étude en raison de réactions indésirables est survenu dans 20 % et 17 % des cas, respectivement.

Le tableau 6 présente les réactions indésirables sélectionnées dans GADOLIN. Les effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥ 20 %) chez les bénéficiaires de GAZYVA comprenaient les réactions liées à la perfusion, la fatigue, la neutropénie, la toux, les infections des voies respiratoires supérieures et les douleurs musculo-squelettiques.

Tableau 6 : Effets indésirables (incidence ≥ 10 % et ≥ 2 % supérieure dans le bras GAZYVA) chez les patients atteints de LNH en rechute ou réfractaire (GADOLIN)

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Système corporel Effets indésirablesa,b	GAZYVA + Bendamustine suivi de GAZYVA en monothérapie n = 204		Bendamustine n = 203
	Tous les grades %	Tous les grades 3 à 5 %	Tous les grades %	Tous les grades 3 à 5 %
Complications liées à la procédure
Réaction liée à la perfusionc	.Réaction liée à la perfusionc					67	11	63	5
Troubles généraux
Fatigue	40	3	36	3
Pyrexie	19	1	15	1
Troubles des systèmes sanguin et lymphatique					. Troubles du système sanguin et lymphatique
Neutropénie	37	35 d	29	27
Infections et infestations
Infection des voies respiratoires supérieures	36	3	23	1
Infection des voies respiratoires, Non spécifié	14	1	8	0
Infection des voies urinaires	13	3	7	0
Respiratoire, thoracique et médiastinale
Toux	31	<1	21	0
Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif Connective Tissue Disorders
Musculoskeletal Pain	28	1	20	0
Arthralgia	12	<1	5	0
Troubles de la peau et du tissu sous-cutané
Éruption cutanée	17	<1	14	<1
Prurit	11	0	6	0
a Comprend les effets indésirables signalés tout au long du traitement et du suivi de l’étude.suivi. b Comprend les termes groupés. c Sauf indication contraire, les événements individuels qui répondent à la définition de « réaction liée à la perfusion » sont exclus du tableau 6 ci-dessus, car ils sont inclus dans le terme groupé « Réaction liée à la perfusion ». d Comprend 1 événement fatal.

Les réactions liées à la perfusion sont définies comme tout effet indésirable connexe survenu pendant ou dans les 24 heures suivant la perfusion.

La fatigue inclut la fatigue, la léthargie, l’asthénie.

La pyrexie inclut la pyrexie, l’hyperthermie, l’augmentation de la température corporelle.

La toux inclut la toux, la toux productive, le syndrome de toux des voies aériennes supérieures.

La neutropénie inclut la neutropénie, l’agranulocytose, la granulocytopénie, la diminution du nombre de neutrophiles.

L’infection des voies respiratoires supérieures comprend la congestion des voies respiratoires supérieures, l’inflammation des voies respiratoires supérieures, l’infection fongique des voies respiratoires supérieures, l’infection à rhinovirus et tous les termes contenant : infection des voies respiratoires supérieures, laryngite, nasopharyngite, pharyngite, rhinite, amygdalite et sinusite à l’exception de sinobronchite.

L’infection des voies respiratoires non précisée comprend l’infection des voies respiratoires, l’infection des voies respiratoires virale, la grippe, le syndrome grippal, la sinobronchite, l’infection par le virus respiratoire syncytial.

L’infection des voies urinaires comprend tous les termes contenant : infection des voies urinaires, cystite, pyélonéphrite.

Les douleurs musculo-squelettiques comprennent les douleurs thoraciques non cardiaques, les douleurs osseuses, les douleurs vertébrales, les myalgies, les douleurs dorsales, les douleurs cervicales, les gênes musculo-squelettiques, les douleurs des extrémités, et tous les termes contenant « douleur musculo-squelettique ».

L’éruption cutanée comprend l’éruption médicamenteuse, la réaction cutanée, tous les termes contenant « éruption », l’urticaire, et certains termes contenant « dermatite ».

Le prurit comprend le prurit, le prurit généralisé.

Les autres effets indésirables cliniquement pertinents (incidence < 10% et ≥ 2% de plus dans le bras GAZYVA) comprenaient :

Troubles du sang et du système lymphatique : neutropénie fébrile (6%)

• Infection : septicémie (7%)

Pendant la monothérapie par GAZYVA (158 patients), les effets indésirables observés chez ≥ 10% des patients comprenaient des infections des voies respiratoires supérieures et inférieures, une toux, une neutropénie, des douleurs musculo-squelettiques, une fatigue, une diarrhée, une éruption cutanée et une infection des voies urinaires.

Le tableau 7 présente certaines anomalies de laboratoire nouvelles ou aggravées dans l’essai GADOLIN.

Tableau 7 : Anomalies de laboratoire nouvelles ou aggravées (incidence ≥ 10 % et ≥ 2 % supérieure dans l’arma GAZYVA) chez les patients atteints de LNH en rechute ou réfractaire (GADOLIN)

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Anomalies de laboratoire	GAZYVA + Bendamustine suivi de GAZYVA en monothérapie n = 204		Bendamustine n = 203
	Tous les grades.	Tous grades %	Tous grades %	Tous grades %
Hématologie
Lymphopénie	97	92	96	84
Leucopénie	84	47	87	34
Neutropénie	76	53	75	42
Chimie
Hypophosphatémie	41	8	38	7
Hypocalcémie	39	3	24	1
ALT/SGPT augmenté	36	2	31	3
Phosphatase alcaline augmentée	27	0	23	0
Hyperbilirubinémie	21	2	17	2
Hyperkaliémie	20	3	18	0
a Différence de deux pour cent dans les anomalies de laboratoire de tous grades ou de grades 3 à 4.ou des anomalies de laboratoire de grade 3 ou 4.

Dans la phase de monothérapie de GAZYVA, les anomalies nouvelles ou aggravées de grade 3 ou 4 comprenaient une neutropénie chez 25 % des patients (grade 4, 10 %) et une lymphopénie chez 23 % (grade 4, 5 %).

GALLIUM

Un essai multicentrique randomisé, ouvert (GALLIUM) a évalué la sécurité de GAZYVA par rapport au produit rituximab chez 1385 patients atteints de lymphome folliculaire (86%) ou de lymphome de la zone marginale (14%) non traités précédemment. Les patients ont reçu une chimiothérapie (bendamustine, CHOP ou CVP) associée soit à GAZYVA (691 patients), soit à un produit à base de rituximab (694 patients), suivie chez les patients répondeurs d’une monothérapie par GAZYVA ou par un produit à base de rituximab tous les deux mois jusqu’à la progression de la maladie ou pendant un maximum de deux ans. L’étude excluait les patients ayant une numération absolue des neutrophiles (ANC) < 1500 / μL, des plaquettes < 75 000 / μL, une CLcr < 40 ml/min et, sauf si cela est attribuable à un lymphome, des transaminases hépatiques > 2,5 x la limite supérieure de la normale.

L’âge médian était de 60 ans (fourchette : 23-88), 47 % étaient des hommes, 82 % étaient blancs et 97 % avaient un statut de performance ECOG de 0 ou 1. La chimiothérapie était composée de bendamustine dans 59%, de CHOP dans 31% et de CVP dans 10% des patients. Après le traitement combiné, 624 patients (90 %) du bras GAZYVA et 612 patients (88 %) du bras produit rituximab ont reçu une monothérapie.

Des réactions indésirables graves sont survenues chez 50 % des patients du bras GAZYVA et 43 % des patients du bras produit rituximab. Des effets indésirables mortels ont été rapportés pendant le traitement chez 3 % des patients du bras GAZYVA et 2 % des patients du bras produit à base de rituximab, le plus souvent des infections dans le bras GAZYVA. Pendant le traitement et le suivi combinés, des effets indésirables mortels ont été signalés chez 5 % des patients du groupe GAZYVA et 4 % des patients du groupe rituximab, les principales causes étant des infections et des tumeurs malignes secondaires. Dans le bras GAZYVA, des infections fatales sont survenues chez 2 % des patients contre <1 % dans le bras produit rituximab.

Pendant le traitement d’association, 93 % des patients ont reçu tous les cycles de traitement dans le bras GAZYVA, et 92 % ont reçu tous les cycles de traitement dans le bras produit rituximab. Parmi les patients répondeurs qui ont commencé une monothérapie avec GAZYVA ou le produit de rituximab, 76 % et 73 %, respectivement, ont terminé le traitement complet. Une modification de la dose en raison d’effets indésirables est survenue dans 74 % du groupe GAZYVA et 63 % du groupe produit à base de rituximab tout au long du traitement de l’étude, et l’arrêt de tout médicament de l’étude en raison d’effets indésirables est survenu dans 18 % et 15 %, respectivement.

Tout au long du traitement et du suivi, les effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥ 20%) observés au moins 2% de plus dans le bras GAZYVA comprenaient les réactions liées à la perfusion, la neutropénie, les infections des voies respiratoires supérieures, la constipation et la diarrhée (tableau 8). La neutropénie, les réactions liées à la perfusion, la neutropénie fébrile et la thrombocytopénie ont été les effets indésirables de grade 3 à 5 (incidence ≥ 5 %) observés plus fréquemment dans le bras GAZYVA.

Tableau 8 : Effets indésirables (incidence ≥ 10 % et ≥ 2 % plus élevée dans le bras GAZYVA) chez les patients atteints de LNH précédemment non traité (GALLIUM)

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Système corporel Effets indésirablesa,b	GAZYVA + chimiothérapie suivie de GAZYVA en monothérapie n = 691			Produit de rituximab + chimiothérapie suivie d’un produit de rituximab. monothérapie n = 694
	Tous les grades %	Tous les grades %		Tous les grades %	Tous les grades 3 à 5 %
Blessures, empoisonnement et complications liées à l’intervention
Réaction liée à la perfusion c
.Réaction liée à la perfusion c	72	12		60	8
Troubles du sang et du système lymphatique
Neutropénie d	53	49		47	41
Thrombocytopénie d	14	7		8	3
Infections et infestations
Infection des voies respiratoires supérieures	50	3		43	1
Infection à Herpesvirus	18	3		14	1
Pneumonie	14	7		12	6
Respiratoire, thoracique et médiastinale
Toux	35	< 1		28	< 1
Troubles gastro-intestinaux Troubles
Constipation	32	< 1		29	< 1
Diarrhée	30	3		26	2
Troubles du système nerveux
Mal de tête	18	< 1		15	< 1
Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Arthralgie	16	0		14	< 1
Troubles psychiatriques
Insomnie	15	< 1		12	< 1
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Diminution de l’appétit	14	< 1	12		< 1
Troubles de la peau et du tissu sous-cutané
Prurit	11	< 1	9		0
a Comprend les effets indésirables signalés tout au long du traitement et du suivi de l’étude.suivi. b Comprend les termes groupés. c Sauf indication contraire, les événements individuels qui répondent à la définition de « réaction liée à la perfusion » sont exclus du tableau 8 ci-dessus, car ils sont déjà inclus dans le terme groupé « Réaction liée à la perfusion ». Les termes individuels les plus fréquents au sein du terme groupé « Réaction liée à la perfusion », par ordre décroissant de fréquence, sont les nausées, les frissons, la pyrexie et les vomissements. d Comprend les effets indésirables signalés comme des réactions liées à la perfusion.

Les réactions liées à la perfusion sont définies comme tout effet indésirable connexe survenu pendant ou dans les 24 heures suivant la perfusion.

La neutropénie comprend la neutropénie, l’agranulocytose, la granulocytopénie et la diminution du nombre de neutrophiles.

La neutropénie fébrile comprend la neutropénie fébrile, l’infection neutropénique, la septicémie neutropénique et l’aplasie médullaire fébrile.

La thrombocytopénie comprend la thrombocytopénie et la diminution du nombre de plaquettes.

L’infection des voies respiratoires supérieures comprend la congestion des voies respiratoires supérieures, l’inflammation des voies respiratoires supérieures, l’infection des voies respiratoires supérieures, l’infection à rhinovirus et tous les termes contenant : laryngite, nasopharyngite, pharyngite, rhinite, amygdalite et sinusite à l’exception de sinobronchite.

Infection à herpèsvirus comprend tous les termes contenant : « herpès » ou « varicelle ». »

Pneumonie comprend tous les termes contenant : « pneumonie », bactérienne, pneumonie à haemophilus, pneumonie à pneumocoque, pneumonie fongique, infection à pneumocystis jirovecii, infection pulmonaire et infiltration pulmonaire.

La diarrhée comprend la diarrhée, l’urgence de la défécation, les selles fréquentes et tous les termes contenant « gastro-entérite ».

Le mal de tête comprend tous les termes contenant « mal de tête » et migraine.

L’insomnie comprend tous les termes contenant « insomnie » et trouble du sommeil.

Le prurit comprend le prurit et le prurit généralisé.

Pendant la période de monothérapie, les effets indésirables fréquents (incidence ≥ 10 %) observés au moins 2 % de plus avec GAZYVA étaient l’infection des voies respiratoires supérieures (40 %), la toux (23 %), les douleurs musculo-squelettiques (20 %), la neutropénie (19 %) et l’infection à herpèsvirus (13 %).

Le tableau 9 résume les anomalies de laboratoire apparues au cours du traitement et du suivi. Les anomalies de grade 3 à 4 rapportées au moins 2 % de plus dans le bras GAZYVA étaient la lymphopénie, la leucopénie, la neutropénie, la thrombocytopénie et l’hyperuricémie. Les patients du bras GAZYVA, par rapport au bras produit par le rituximab, présentaient des incidences plus élevées de neutropénie de grade 4 (38 % contre 30 %, respectivement), de lymphopénie de grade 4 (33 % contre 22 %) et de leucopénie de grade 4 (17 % contre 12 %).

Tableau 9 : Anomalies de laboratoire nouvelles ou aggravées (incidence ≥ 10 % et ≥ 2 % supérieure dans le bras GAZYVA) chez les patients atteints de LNH précédemment non traité (GALLIUM)

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Anomalies de laboratoire a	GAZYVA+ chimiothérapie. suivie d’une monothérapie par GAZYVA n =691		Produit de rituximab + chimiothérapie suivie d’une monothérapie par produit de rituximab n =694
	Tous grades %	Tous grades %	Tous grades %	Tous grades 3 à 4 %
Hématologie
Lymphopénie	97	83	95	67
Leucopénie	92	49	89	39
Neutropénie	84	59	76	50
Thrombocytopénie	68	11	50	4
Chimie
ALT augmentée	50	3	43	2
AST augmentée	44	1	41	1
Hypophosphatemia	36	5	33	5
Hypoalbuminémie	33	1	25	1
Hypoprotéinemie	32	0	30	0
Hypocalcémie	32	1	26	1
Hyperuricémie	28	28	22	22
Hyponatrémie	26	4	20	3
Hyperkaliémie	23	1	17	1
Hypernatrémie	16	< 1	13	0
a Comprend les anomalies de laboratoire, signalées tout au long du traitement et du suivi, qui étaient nouvelles ou qui s’aggravaient, ou qui s’aggravaient par rapport au niveau de base inconnu.

Dans la phase de monothérapie, une neutropénie nouvelle de grade 3 ou 4 a été rapportée chez 21% des patients du bras GAZYVA (grade 4, 10%) et 17% des patients du bras produit par le rituximab (grade 4, 9%).

Réactions liées à la perfusion

La leucémie lymphoïde chronique

L’incidence des réactions liées à la perfusion (RRI) dans l’étude CLL11 était de 65% avec la première perfusion de GAZYVA. L’incidence des réactions de grade 3 ou 4 était de 20 % et 7 % des patients ont interrompu le traitement. L’incidence des réactions lors des perfusions suivantes a été de 3 % avec la deuxième perfusion de 1 000 mg et de < 1 % par la suite. Aucun IRR de grade 3 ou 4 n’a été signalé au-delà des 1 000 premiers mg perfusés.

Sur les 53 premiers patients recevant GAZYVA dans la LLC11, 47 (89 %) ont présenté un IRR. Après cette expérience, des modifications du protocole d’étude ont été apportées pour exiger une prémédication avec un corticostéroïde, un antihistaminique et de l’acétaminophène. La première dose a également été divisée en deux perfusions (100 mg le jour 1 et 900 mg le jour 2). Pour les 140 patients pour lesquels ces mesures d’atténuation ont été mises en œuvre, 74 patients (53 %) ont présenté une réaction avec les 1 000 premiers mg (64 patients le jour 1, 3 patients le jour 2 et 7 patients les deux jours) et < 3 % par la suite .

Lymphome non hodgkinien

Dans l’ensemble, 67 % des patients de l’étude GADOLIN ont présenté un IRR (tous grades confondus) pendant le traitement par GAZYVA en association avec la bendamustine. L’incidence des IRR de grade 3 à 4 dans GADOLIN était de 11%. Au cours du cycle 1, l’incidence des IRR (tous grades confondus) était de 53% chez les patients recevant GAZYVA en association avec la bendamustine, dont 34 (9%) étaient de grade 3 à 4. Chez les patients recevant GAZYVA en association avec la bendamustine, l’incidence des IRR était la plus élevée au jour 1 (37%), et a progressivement diminué aux jours 2, 8 et 15 (23%, 6% et 4%, respectivement).

Pendant le cycle 2, l’incidence des IRR était de 24% chez les patients recevant GAZYVA en association avec la bendamustine et a diminué avec les cycles suivants.

Pendant la monothérapie par GAZYVA dans GADOLIN, des IRR (tous grades confondus) ont été observés chez 8% des patients. Un IRR de grade 3 et aucun IRR de grade 4 ont été rapportés pendant la monothérapie par GAZYVA.

Dans l’ensemble, 2 % des patients de GADOLIN ont présenté un IRR conduisant à l’arrêt de GAZYVA.

Dans GALLIUM, 72 % des patients du bras traité par GAZYVA ont présenté un IRR (tous grades confondus). L’incidence des IRR de grade 3 à 4 pour ces patients était de 12%. Au cours du cycle 1, l’incidence des IRR (tous grades confondus) était de 62 % dans le groupe traité par GAZYVA, les IRR de grade 3 à 4 étant rapportés chez 10 % des patients. L’incidence des IRR (tous grades confondus) était la plus élevée au jour 1 (60 %) et diminuait aux jours 8 et 15 (9 % et 6 %, respectivement).

Au cours du cycle 2, l’incidence des IRR (tous grades confondus) dans le bras traité par GAZYVA était de 13 % et diminuait avec les cycles suivants.

Au cours du traitement par GAZYVA en monothérapie dans GALLIUM, des IRR (tous grades confondus) ont été observés chez 9 % des patients.

Dans l’ensemble, 1 % des patients de GALLIUM ont présenté un IRR conduisant à l’arrêt du traitement par GAZYVA.

Neutropénie

Leucémie lymphoïde chronique

L’incidence de la neutropénie rapportée comme effet indésirable dans la CLL11 était de 38% dans le bras traité par GAZYVA et de 32% dans le bras traité par le produit rituximab, l’incidence des effets indésirables graves étant respectivement de 1% et < 1% (tableau 4). Les cas de neutropénie tardive (survenant 28 jours après la fin du traitement ou plus tard) étaient de 16 % dans le bras traité par GAZYVA et de 12 % dans le bras traité par le produit rituximab.

Lymphome non hodgkinien

L’incidence de la neutropénie dans GADOLIN était plus élevée dans le bras traité par GAZYVA plus bendamustine (37 %) que dans le bras traité par bendamustine seule (30 %). Des cas de neutropénie prolongée (3 %) et de neutropénie tardive (8 %) ont également été signalés dans le groupe GAZYVA plus bendamustine. L’incidence de la neutropénie était plus élevée pendant le traitement par GAZYVA en association avec la bendamustine (30 %) par rapport à la phase de traitement par GAZYVA en monothérapie (13 %).

L’incidence de la neutropénie dans GALLIUM était plus élevée dans le bras traité par GAZYVA (53 %) par rapport au bras traité par le produit rituximab (47 %). Des cas de neutropénie prolongée (1 %) et de neutropénie tardive (4 %) ont également été signalés dans le groupe traité par GAZYVA. L’incidence de la neutropénie était plus élevée pendant le traitement par GAZYVA en association avec une chimiothérapie (45 %) que pendant la phase de traitement par GAZYVA en monothérapie (20 %).

Infection

Leucémie lymphoïde chronique

L’incidence des infections était similaire entre les bras traités par GAZYVA et par le produit rituximab. Trente-huit pour cent des patients dans le bras traité par GAZYVA et 37 % dans le bras traité par le produit de rituximab ont connu une infection, les taux de grade 3 à 4 étant respectivement de 11 % et 13 %. Des événements fatals ont été rapportés chez 1% des patients dans les deux bras.

Lymphome non hodgkinien

L’incidence de l’infection dans GADOLIN était de 68% dans le bras GAZYVA plus bendamustine et de 59% dans le bras bendamustine, les événements de grade 3 à 4 étant rapportés chez 20% et 16%, respectivement. Des événements fatals ont été rapportés chez 3 % des patients dans le bras GAZYVA plus bendamustine et 3 % dans le bras bendamustine.

L’incidence des infections dans GALLIUM était de 82 % dans le bras traité par GAZYVA et de 73 % dans le bras traité par le produit rituximab, avec des événements de grade 3 à 4 rapportés chez 21 % et 17 %, respectivement. Dans le groupe GAZYVA, des infections fatales sont survenues chez 2 % des patients, contre <1 % dans le groupe traité par le produit rituximab.

L’incidence des infections de grade 3 à 4 dans les groupes traités par GAZYVA et par le produit rituximab était plus faible chez les patients recevant une prophylaxie par GCSF (14 % ; 16 %) que chez les patients ne recevant pas de prophylaxie par GCSF (24 % ; 18 %). L’incidence des infections fatales chez les patients recevant une prophylaxie par GCSF dans les bras traités par GAZYVA et le produit à base de rituximab était de 2 % et 0 %, respectivement, et de 2 % et < 1 % chez les patients ne recevant pas de prophylaxie par GCSF.

Thrombocytopénie

Leucémie lymphoïde chronique

L’incidence globale de thrombocytopénie rapportée comme effet indésirable était plus élevée dans le bras traité par GAZYVA (14%) que dans le bras traité par le produit à base de rituximab (7%), l’incidence des événements de grade 3 à 4 étant respectivement de 10% et 3% (tableau 4). La différence d’incidence entre les deux groupes de traitement est due aux événements survenus au cours du premier cycle. L’incidence de la thrombocytopénie (tous grades confondus) au cours du premier cycle était de 11 % dans le groupe traité par GAZYVA et de 3 % dans le groupe traité par le rituximab, les taux de grade 3 à 4 étant de 8 % et 2 %, respectivement. Quatre pour cent des patients du bras traité par GAZYVA ont présenté une thrombocytopénie aiguë (survenue dans les 24 heures suivant la perfusion de GAZYVA).

L’incidence globale des événements hémorragiques et le nombre d’événements hémorragiques mortels étaient similaires entre les bras de traitement, avec 3 dans le bras traité par le produit de rituximab et 4 dans le bras traité par GAZYVA. Cependant, tous les événements hémorragiques fatals chez les patients traités par GAZYVA sont survenus au cours du cycle 1.

Lymphome non hodgkinien

L’incidence de la thrombocytopénie dans GADOLIN était plus faible dans le bras GAZYVA plus bendamustine (15%) par rapport au bras traité par la bendamustine seule (25%). L’incidence des événements hémorragiques chez les patients traités par GAZYVA plus bendamustine par rapport à ceux traités par bendamustine seule était de 12 % et 11 %, respectivement. Les événements hémorragiques de grade 3 à 4 étaient similaires dans les deux bras de traitement (4 % dans le bras GAZYVA plus bendamustine et 2 % dans le bras bendamustine).

Dans GALLIUM, une thrombocytopénie a été rapportée comme effet indésirable dans 14 % du bras traité par GAZYVA et 8 % du bras traité par le produit rituximab, l’incidence des événements de grade 3 à 4 étant de 7 % et 3 %, respectivement. La différence d’incidence entre les deux groupes de traitement est due aux événements survenus au cours du premier cycle. L’incidence de la thrombocytopénie (tous grades confondus) au cours du premier cycle était de 9 % dans le groupe traité par GAZYVA et de 3 % dans le groupe traité par le rituximab, les taux de grades 3 à 4 étant respectivement de 5 % et de 1 %. Dans GALLIUM, les deux bras de traitement ont eu une incidence globale d’événements hémorragiques de 12% et une incidence <1% d’événements hémorragiques fatals.

Syndrome de lyse tumorale

L’incidence du syndrome de lyse tumorale de grade 3 ou 4 chez les patients traités par GAZYVA était de 2% dans CLL11, de 0,5% dans GADOLIN et de 0,9% dans GALLIUM.

Troubles musculo-squelettiques

Leucémie lymphoïde chronique

Des effets indésirables liés aux troubles musculo-squelettiques (tous les événements du système corporel), y compris la douleur, ont été rapportés dans le bras traité par GAZYVA avec une incidence plus élevée que dans le bras traité par le produit rituximab (18% vs 15%).

Lymphome non hodgkinien

Dans GADOLIN, des effets indésirables liés aux troubles musculo-squelettiques (tous les événements provenant du système corporel), y compris la douleur, ont été rapportés dans le bras traité par GAZYVA plus bendamustine avec une incidence plus élevée que dans le bras traité par la bendamustine seule (44% vs 30%).

Dans GALLIUM, des troubles musculo-squelettiques ont été rapportés chez 54% des patients du bras traité par GAZYVA et 49% des patients du bras traité par le produit à base de rituximab.

Élévations des enzymes hépatiques

Des élévations des enzymes hépatiques sont survenues chez des patients atteints de LLC ayant reçu GAZYVA lors des essais cliniques et présentant des taux d’enzymes hépatiques de base normaux (AST, ALT et ALP). Ces événements sont survenus le plus souvent dans les 24 à 48 heures suivant la première perfusion. Chez certains patients, des élévations des enzymes hépatiques ont été observées en même temps que des réactions liées à la perfusion ou un syndrome de lyse tumorale. Dans l’étude CLL11, il n’y a pas eu de différence cliniquement significative dans les effets indésirables d’hépatotoxicité globale entre tous les bras (4 % des patients dans le bras traité par GAZYVA). Les médicaments couramment utilisés pour prévenir les réactions liées à la perfusion (par exemple, l’acétaminophène) peuvent également être impliqués dans ces événements. Surveiller les tests de la fonction hépatique pendant le traitement, en particulier pendant le premier cycle. Envisager une interruption ou un arrêt du traitement en cas d’hépatotoxicité.

Perforation gastro-intestinale

Des cas de perforation gastro-intestinale ont été rapportés chez des patients recevant GAZYVA, principalement dans le LNH.

Augmentation des conditions cardiaques préexistantes

Des événements cardiaques mortels ont été rapportés chez des patients traités par GAZYVA.

Immunogénicité

Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un potentiel d’immunogénicité. La détection de la formation d’anticorps dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité du test. De plus, l’incidence observée de la positivité des anticorps (y compris les anticorps neutralisants) dans un test peut être influencée par plusieurs facteurs, notamment la méthodologie du test, la manipulation des échantillons, le moment du prélèvement des échantillons, les médicaments concomitants et la maladie sous-jacente. Pour ces raisons, la comparaison de l’incidence des anticorps dans les études décrites ci-dessous avec l’incidence des anticorps dans d’autres études ou à d’autres produits peut être trompeuse.

Sept pour cent (18/271) des patients atteints de LLC ont été testés positifs aux anticorps anti-GAZYVA à un ou plusieurs moments de la LLC11. Aucun patient n’a développé d’anticorps anti-GAZYVA pendant ou après le traitement par GAZYVA dans GADOLIN, tandis qu’un patient (1/564, 0,2 %) a développé des anticorps anti-GAZYVA dans GALLIUM. L’activité neutralisante des anticorps anti-GAZYVA n’a pas été évaluée.

Expérience de post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l’utilisation de GAZYVA après son autorisation. Comme ces réactions sont rapportées volontairement par une population de taille incertaine, il n’est pas toujours possible d’estimer de manière fiable leur fréquence ou d’établir une relation de cause à effet avec l’exposition au médicament.

• Manifestations immunitaires/auto-immunes : Maladie sérique

Interactions médicamenteuses

Aucune information fournie

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